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1、代丁代丁TM治疗慢性乙型肝炎患者的治疗慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性研究疗效和安全性研究王宇明王宇明 教授教授第三军医大学第三军医大学 西南医院西南医院SFDA临床研究批号：临床研究批号：2003 L 02707 研究时间：研究时间：2003年年8月月 2004年年10月月1 1研究参加单位研究参加单位 组长单位组长单位l王宇明王宇明 教授教授 第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院 参加单位参加单位l张大志张大志 主任主任 重庆医科大学附属第二医院重庆医科大学附属第二医院l雷秉钧雷秉钧 教授教授 四川大学华西医院四川大学华西医院l陆志檬陆志檬 教授教授 上海第二医科大学附属瑞金医院上海第二
2、医科大学附属瑞金医院l尹有宽尹有宽 教授教授 复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院l俞云松俞云松 教授教授 浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院 统计分析统计分析l 苏炳华苏炳华 教授教授 上海第二医科大学上海第二医科大学 生物统计教研室生物统计教研室2 2研究设计研究设计n目的目的评价代丁治疗服用拉米夫定后抗药或出现评价代丁治疗服用拉米夫定后抗药或出现YMDD变异变异的的HBeAg阳性阳性CHB的疗效和安全性的疗效和安全性n设计设计多中心，多中心，1:1 随机，拉米夫定对照，双盲双模拟随机，拉米夫定对照，双盲双模拟n研究时间：研究时间：48周周n中心实验室检测（第三军医大
3、学中心实验室检测（第三军医大学 西南医院）：西南医院）：检测项目：定量检测项目：定量HBV DNA检测时间点：基线、检测时间点：基线、24周、周、48周周检测方法：检测方法：PCR3 3研究程序研究程序n签署知情同意书后进行筛选检查签署知情同意书后进行筛选检查n符合入组条件的受试者在两周内进行随机符合入组条件的受试者在两周内进行随机n停用原来服用的拉米夫定，随机分配到代丁组（停用原来服用的拉米夫定，随机分配到代丁组（10mg）或拉米夫定组）或拉米夫定组n用药后第用药后第4、8、16、24、36、48周随访周随访n每次随访检查：生命体征、血常规、每次随访检查：生命体征、血常规、ALT、血生化、血
4、生化、HBeAg、HBeAbn治疗前、治疗后治疗前、治疗后24周和治疗后周和治疗后48周时保留血清周时保留血清n全部患者结束全部患者结束48周时，送血清至中心实验室检测周时，送血清至中心实验室检测HBV DNA定量定量4 4入选标准入选标准n年龄年龄18岁岁,65岁岁n筛选前连续应用拉米夫定筛选前连续应用拉米夫定6个月个月nHBsAg阳性，阳性，HBeAg阳性，同时阳性，同时HBsAb阴性阴性nHBV DNA105拷贝拷贝/mln血清血清ALTULN但但10ULNn明确的明确的YMDD变异变异,或在拉米夫定治疗期间曾出现过或在拉米夫定治疗期间曾出现过log10（HBV DNA）下降后又升高）下
5、降后又升高2log10拷贝拷贝/ml以上以上n育龄妇女尿或血妊娠实验阴性育龄妇女尿或血妊娠实验阴性5 5排除标准排除标准n孕妇或哺乳期女性孕妇或哺乳期女性n在在6个月内接受过干扰素治疗、免疫调节治疗、细胞毒治疗、或在研究期个月内接受过干扰素治疗、免疫调节治疗、细胞毒治疗、或在研究期间预期可能需要进行这些治疗间预期可能需要进行这些治疗n筛选时抗筛选时抗-HAV-IgM、HCV RNA或抗或抗-HCV、抗、抗-HDV、抗、抗-HEV或抗或抗-HIV阳性阳性n筛选时肌酐值筛选时肌酐值正常上限的正常上限的1.5倍倍n疑有肝癌或甲胎蛋白值疑有肝癌或甲胎蛋白值100ng/mln有食管静脉曲张出血史、腹水或
6、其它肝失代偿证据有食管静脉曲张出血史、腹水或其它肝失代偿证据(Childs B-C)n进入试验前的一年内酗酒或吸毒进入试验前的一年内酗酒或吸毒n有肝炎以外其他任何严重疾病，研究者认为可能影响受试者的治疗、随有肝炎以外其他任何严重疾病，研究者认为可能影响受试者的治疗、随访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的心脏、肺、肾脏、消化、神经、精神疾病、免疫调节性疾病或恶性肿瘤神经、精神疾病、免疫调节性疾病或恶性肿瘤n筛选前筛选前3个月接受过其他研究药物个月接受过其他研究药物n对核苷或核苷类似物过敏对核苷或核苷类似物过敏n不能或不愿提供知情同
7、意或不能遵守试验要求者不能或不愿提供知情同意或不能遵守试验要求者6 6各中心完成病例数各中心完成病例数代丁代丁组组 10mg拉米夫定拉米夫定组组 100mg合合计计 中心中心 总总例数例数 PPITT 安全性PPITT 安全性PP ITT 安全性安全性 西南医院西南医院 40 1720 202020 2037 40 40 重重庆庆二院二院 29 1515 151414 1429 29 29 华华西一院西一院 30 1415 151515 1529 30 30 瑞金医院瑞金医院 52*2426 262225 2546 51 51 华华山医院山医院 27 1313 131414 1427 27 2
8、7 浙大一院浙大一院 32 1516 161616 1631 32 32 合合计计 210 98105 105101104104199 209 209 7 7两组基线肝病情况（两组基线肝病情况（ITT 人群）人群）代丁代丁 拉米夫定拉米夫定 P 值值 (N=105)(N=104)肝硬化肝硬化6 (5.7%)3 (2.9%)P 0.05#ALT(GPT)112.090.60 116.392.3 P 0.05 Log10(HBV DNA)中心中心实验实验室室7.301.207.281.21P 0.05:ANOVA(F-test)#:Chi Square Test 8 8疗效评价参数疗效评价参数n病
9、毒学应答：病毒学应答：log10（HBV DNA)下降下降log10（HBV DNA）下降）下降 2，或或HBV DNA 104 拷贝拷贝/ml的患者比例的患者比例 n生化学应答：生化学应答：ALT复常复常n血清学应答：血清学应答：HBeAg阴转和血清学转换阴转和血清学转换9 9治疗后治疗后log10（HBV DNA）较基线变化值较基线变化值代丁代丁 10mg,n=105拉米夫定拉米夫定 100mg,n=104P 0.001P 0.001Log10(HBV DNA)1010治疗治疗24周和周和48周时病毒应答率周时病毒应答率N=105N=105N=104N=104治疗治疗24 周周治疗治疗48
10、 周周代丁代丁代丁代丁拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定病毒应答率：病毒应答率：log10（HBV DNA）下降）下降 2，或，或HBV DNA 104 拷贝拷贝/ml的患者比例的患者比例 P 0.001P 0.0011111治疗治疗24周和周和48周时血清周时血清ALT复常率复常率治疗治疗24 周周代丁代丁代丁代丁拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定P 0.01P 0.05 48 周周 29(27.6%)33(31.7%)P0.05 HBeAg血清转换血清转换 24 周周 5 (4.8%)11(10.6%)P0.05 48 周周15(14.3%)20(19.2%)P0.05 两治疗组在两治疗组在2
11、4周和周和48周时周时HBeAg阴转率和血清转换率无显著性差异阴转率和血清转换率无显著性差异1313治疗前治疗前YMDD变异检测情况变异检测情况 代丁代丁 拉米夫定拉米夫定 (N=30)(N=28)阴性阴性 1 (3.3%)0 (0.0%)阳性阳性 29(96.7%)28(100%)P值值 0.05(卡方检验）卡方检验）1414YMDD阳性患者中治疗阳性患者中治疗48周时的疗效周时的疗效Log10（HBV DNA）下降）下降病毒应答率病毒应答率N=28N=29P 0.001P0.001N=29N=29N=28N=28P 5%乏力（乏力（6）4%肝区不适（肝区不适（5）3%2%ALT升高（升高（
12、3）1%肝区不适，肝区不适，下肢酸痛，感冒，下肢酸痛，感冒，腹泻（各腹泻（各2例）例）恶心，纳差（各恶心，纳差（各2例）例）1717对肾功能的影响对肾功能的影响 治疗治疗48周时与基线时的变化周时与基线时的变化 代丁代丁拉米夫定拉米夫定(N=105)(N=104)BUN -0.511.45 -0.464.21(mmol/L)肌酐肌酐 0.3716.79 2.1228.07(mg/dl)组间比较组间比较 P 值值 0.05 (ANOVA 检验）检验）1818总结总结n该研究表明该研究表明:代丁使代丁使log10（HBV DNA）降低的幅度显著高降低的幅度显著高于拉米夫定组于拉米夫定组代丁组的病毒应答率显著优于拉米夫定代丁组的病毒应答率显著优于拉米夫定 代丁组的代丁组的ALT复常率显著高于拉米夫定组复常率显著高于拉米夫定组代丁组和拉米夫定组的代丁组和拉米夫定组的HBeAg阴转率和血清阴转率和血清转换率无统计学差异转换率无统计学差异不良事件发生率两组相当不良事件发生率两组相当代丁对肾功能无损害代丁对肾功能无损害1919结论结论n代丁代丁10mg/天对拉米夫定抗药性慢性天对拉米夫定抗药性慢性乙型肝炎有显著疗效乙型肝炎有显著疗效n代丁的耐受性好，用药安全代丁的耐受性好，用药安全2020谢谢 谢！谢！2121