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1、工艺验证与工艺验证与GMP认证认证姚日生姚日生教育部高等学校制教育部高等学校制药药工程教学指工程教学指导导分委分委员员会委会委员员（2001至至2005年）年）教育部高等学校制教育部高等学校制药药工程教学指工程教学指导导分委分委员员会委会委员员（2006至至2012年）年）教育部高等学校教育部高等学校药药学学类专业类专业教学指教学指导导委委员员会委会委员员（2013至至2017年）年）中国化工学会精中国化工学会精细细化工化工专业专业委委员员会委会委员员安徽省安徽省药药学会制学会制药药工程工程专业专业委委员员会主任委会主任委员员安徽省教学名安徽省教学名师奖师奖（2013年）年）药药用高分子材料用
2、高分子材料“十一五十一五”国家国家级级精品教材精品教材奖奖（2011年）年）研究方向研究方向u（抗骨质疏松、抗肿瘤和抗痒症）药物分子设计与合成药物分子设计与合成u（秸秆）生物质炼制生物质炼制u（反应精馏耦合、气固非均相反应、高效冻干、等离子场）过程强化技过程强化技术与设备术与设备u 制药工程专业建设与工程类课程教学制药工程专业建设与工程类课程教学目前在研项目目前在研项目u 国家国家“863”“863”计划计划u 安徽省十二五重大专项安徽省十二五重大专项u 制药工程专业国家级卓越工程师教育培养计划制药工程专业国家级卓越工程师教育培养计划系统设计师系统设计师设备设备/过程设计师过程设计师产品产品/
3、过程支持过程支持或操作工程师或操作工程师企企业业工工程程师师或管理人员或管理人员研究员与研究员与开发人员开发人员制药工程制药工程师师 1.1 1.1 工程的历史和制药工程的发展工程的历史和制药工程的发展工程 人类改造自然的手段、过程与系统集成。工程 在中国古代主要指土木建造。Engineering 在西方最初意为古罗马军团使用的“撞城锤”，后泛指军事设施以及民用建造活动。“工程工程”一词在古代主要是指称运用技艺或技能进行土木建造活动。一词在古代主要是指称运用技艺或技能进行土木建造活动。到到18世纪末，因工程与自然科学的结合，工程活动由原来的技艺传统逐渐世纪末，因工程与自然科学的结合，工程活动由
4、原来的技艺传统逐渐转变为具有科学理论指导的技术应用。转变为具有科学理论指导的技术应用。到到20世纪初，形成了将数学和力学等理论结合起来应用于工程实践的比较世纪初，形成了将数学和力学等理论结合起来应用于工程实践的比较成熟的现代工程。成熟的现代工程。1.1.制药工程制药工程 技术技术-工程的基础和元素工程的基础和元素 它是通过对客观事物运动机理的理解和经过巧妙构思的再加工而获得新的“工具性”（条件）手段，并由此创造财富。科学科学-认识自然的构成、本质和运动规律的知识。认识自然的构成、本质和运动规律的知识。工程科学-工程技术的直接理论基础，活动主体-工程科学家工程科学家。工程技术-在工程原理的指导下
5、运用技术或技能进行具体的工程建造活动，不直接进行工程基本理论创新，活动主体-工程师工程师。1.1 1.1 工程的历史和制药工程的发展工程的历史和制药工程的发展 1.1 1.1 工程的历史和制药工程的发展工程的历史和制药工程的发展 19381938年年19411941年年19621962年年19901990年代年代合肥曹光明中药工程学 制药工程及其历史与化学工程密切相关，也是化学工程的一部分。工程的历史是直接生产力的历史。1.1 1.1 工程的历史和制药工程的发展工程的历史和制药工程的发展 16751675年年17471747年年18881888年年19971997年年合肥工大合肥工大制药工程本
6、科教育开启制药工程本科教育开启 二战，在碳四馏分的分离和丁苯胶的乳液聚合、粗柴油的流态化催化裂化、青霉素规模化生产以及曼哈顿原子弹工程计划的研发过程中。1950年代年代，原上海化工学院设立了化学制药专业，原沈阳药学院设立了抗生素专业。1.1 1.1 工程的历史和制药工程的发展工程的历史和制药工程的发展 19951995年年19981998年年19981998年年1990年代，制药面临新药研发成本、药品生产风险控制等难题，需要将效率和质量有机结合的新型制药工程人才。传统药学、化学工程以及管理专业分别培养的人才是难以胜任的。到2011年我国有63所高校设有制药工程专业硕士学位教育、当年招生数317
7、4人。药品药品pharmaceutical product，药品管理法第一百零二条的定义 用用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法、用量的物质。症或者功能主治、用法、用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。活性药物组分活性药物组分active pharmaceutical ingredient，API 药品中具有药理药品中具有药理活性的一种原料药（组分）活性的一种原料药（组分）。中药中药 以中医学理
8、论体系的思想表述其性能、功效和应用规律的药物以中医学理论体系的思想表述其性能、功效和应用规律的药物 。在中医理论指导下并依据中药的在中医理论指导下并依据中药的“四气五味四气五味”、“升降浮沉升降浮沉”、“功效功效”、“归经归经”以以及及“君臣左使君臣左使”等原则，利用天然药物进行配伍、组方而成的复方药或单味药材等。等原则，利用天然药物进行配伍、组方而成的复方药或单味药材等。10 10种标准纳入美国药典，种标准纳入美国药典，丹参药材及粉末丹参药材及粉末2 2个质量标准已被个质量标准已被美国药典美国药典正式采纳正式采纳；中国；中国药典委向美国提供的药典委向美国提供的9999个中药品种正在接受美国药
9、典委的复核与审定；个中药品种正在接受美国药典委的复核与审定；穿心莲、积雪草、肉穿心莲、积雪草、肉桂、青篙、灵芝收入美国膳食补充剂法典桂、青篙、灵芝收入美国膳食补充剂法典。1.2 1.2 药品、药品制造与制药工程药品、药品制造与制药工程药物制剂药物制剂pharmaceutics 为使用医疗用药需要，将原料药制成各种为使用医疗用药需要，将原料药制成各种便于给药的便于给药的“形态形态”，简称制剂。，简称制剂。1.2 药品、药品制造与制药工程药物药物drug,学术界的定义 一类能改变一类能改变人体局部或全身的某些生理功能而常用于人体局部或全身的某些生理功能而常用于保健、预防、诊断、治疗疾病的生物活性保
10、健、预防、诊断、治疗疾病的生物活性物质，其中也包括一些处理或防止环境、物质，其中也包括一些处理或防止环境、用具污染的物质，如消毒剂、灭菌剂等。用具污染的物质，如消毒剂、灭菌剂等。药物可来源于天然的动物、植物、矿物，也可用人工方法通过生物发酵提取或化学合成制得。DrugDrug药品制造药品制造（Pharmaceutical Manufacturing）将原料经化学或物理加工将原料经化学或物理加工成为新结构、新组成和成为新结构、新组成和/或新形态的产品和过程。这种制造仅允许在取得或新形态的产品和过程。这种制造仅允许在取得相应类别相应类别GMP证书的企业内进行。证书的企业内进行。按照产品类型分为原料
11、药制造、药剂制造、生物和生化制品制造以及医学诊断试剂和医用材料制造；其中，血和血浆等血液制品的生产不属于原料药制造，系生物、生化制品制造；按照制药的方法分为化学制药、生物制药、中药制药。药物制剂药物制剂需要借助传递过程工程技术、材料成型工程技术以及洁净工程需要借助传递过程工程技术、材料成型工程技术以及洁净工程技术等共同构成的制药工程技术来实现。技术等共同构成的制药工程技术来实现。1.2 药品、药品制造与制药工程 1.2 药品、药品制造与制药工程药品的制造过程药品的制造过程 通常包括（化学的和/或生物的）反应或/和分离、加热、冷却、混合、溶解以及颗粒的大小与形状的形成与改变等步骤（工序），就像其
12、他流程工业生产过程一样，药物的生产过程也需要有相应的设备，并通过一定的条件（工艺、物流器件、装备与厂房）将过程与设备连接在一起。其过程以及为其提供保障的（HVAC）和水系统等都必须符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。GMPGMP要求制药企业要求制药企业，采用洁净技术消除污染，采取严格的人流物流和其，采用洁净技术消除污染，采取严格的人流物流和其他技术措施消除混药以及差错，采用精细成型加工技术和在线监控技术他技术措施消除混药以及差错，采用精细成型加工技术和在线监控技术保证药品质量的稳定和均一。保证药品质量的稳定和均一。具有特殊性具有特殊性 1.2 药品、药品制造与制药工程制药工程制药工程 运
13、用药学理论和化学工程与生物工程原理等，研发制药技术运用药学理论和化学工程与生物工程原理等，研发制药技术和设备，指导药品生产所需系统和设施的设计与建设，实施制药技术与和设备，指导药品生产所需系统和设施的设计与建设，实施制药技术与过程管理，进行药品生产。过程管理，进行药品生产。制药工程学科制药工程学科是药学、化学、化学工程与技术和生物工程为主并相互交是药学、化学、化学工程与技术和生物工程为主并相互交叉的新型学科。利用相关自然学科的研究成果和本学科专业领域的工程叉的新型学科。利用相关自然学科的研究成果和本学科专业领域的工程技术基础及原理研究并揭示制药过程的基本规律，为制药工业技术的开技术基础及原理研
14、究并揭示制药过程的基本规律，为制药工业技术的开发实施与药品的生产提供理论和技术支撑。发实施与药品的生产提供理论和技术支撑。（在一定程度上是）（在一定程度上是）特殊的化学工程特殊的化学工程？应用药学应用药学？u 空气净化系统流程（图）空气净化系统流程（图）空气净化系统的流程图空气净化系统的流程图1 1、新回风混合段；2 2、初效过滤段；3 3、一次表冷段；4 4、二次表冷段；5 5、风机段；6 6、加热段；7 7、加湿段；8 8、消音段；9 9、中间消毒段；1010、中效过滤段；1111、送风段；1212、高效过滤段过滤过滤稀释稀释净化净化1 1洁净空气排风净化净化2 2反渗透纯水设备反渗透纯水
15、设备注射用蒸馏水设备注射用蒸馏水设备饮用水饮用水软化水软化水蒸馏水蒸馏水至车间用水点至车间用水点来自城市供水管网来自城市供水管网 制水系统（与设备）制水系统（与设备）Company Logo生产过程装备与设施生产过程装备与设施生产过程工程与技术生产过程工程与技术 工程设计（图纸等）工程设计（图纸等）科学与工程技术研究科学与工程技术研究 学科、专业与知识学科、专业与知识制制制制制制药药药药药药工程工程工程工程工程工程的体的体的体的体的体的体现现现现现现形式形式形式形式形式形式制药工程制药工程是研究批量与规是研究批量与规模化制造药物以及改变药模化制造药物以及改变药物的物理、力学和生物性物的物理、力
16、学和生物性质的工程技术学科，是典质的工程技术学科，是典型的过程工程。型的过程工程。1.2 药品、药品制造与制药工程 制药产业需要制药过程和产品双向定位的专业技术人才。具有多种能力，掌握最新技术和交叉学科的知识，了解密集工业信息，熟悉全球和本国政策法规。能够利用所学专业知识和掌握的技能去分析解决药物生产及技术开发过程的实际问题，能有效地优化药物的开发和制造过程，为社会提供质量可靠的药品。在不违反法律并坚守从业基本道德的前提下为企业创造经济效益。大多数人认为大多数人认为制药工艺验证是美国人“发明的”-此项药品质量技术管控是US 的FDA的Theodore E.Byers 和 Bernard T.L
17、oftus提出的。The truth is that many of our fundamental concepts of pharmaceutical process validation came to us from“Validation of Manufacturing Processes,”Fourth European Seminar on Quality Control,September 25,1980,Geneva,Switzerland,and Validation in Practice,edited by H.Sucker,Wissenschaftliche Verl
18、agsegesellschaft,GmbH,Stuttgard,Germany,1983.2.工工艺验证艺验证v三个关联词三个关联词Qualification 确认确认-针对设施、仪器和设备、原料和产品等，针对设施、仪器和设备、原料和产品等，注重注重“做的结果做的结果”，保证，保证“做的东西正确做的东西正确”。Validation 验证验证-针对方法，注重针对方法，注重“过程过程”，保证，保证“做得正确做得正确”。Certification 认证认证-依法认可制度。依法认可制度。药品药品GMPGMP认证认证-国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际
19、药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的一种科学的先进的管理手段。法定认证机构法定认证机构-中国药品认证委员会（china certification committee for drugs,缩写为cccd）比如你要找一个比如你要找一个（男男/女女）朋友：朋友：首先必须是一个（男（男/女女）的，你进行qualification（合格，限制）然后她必须合乎你的要求：帅气帅气/漂亮漂亮，能干大能干大度度/贤惠贤惠，你要进行Verification（确认）,主要是看看是否帅气帅气/漂亮漂亮，能干大度能干大度/贤惠贤惠。最后还要看是不是适合你：这时要进行validat
20、ion（验证）。原辅料可以利用化学合成、发酵、酶促反应合成、重组原辅料可以利用化学合成、发酵、酶促反应合成、重组DNADNA、从天然产物中提取或这些方法组合的工艺技术进行生产。、从天然产物中提取或这些方法组合的工艺技术进行生产。间歇生产工艺提供的原料是可追溯的间歇生产工艺提供的原料是可追溯的，连续过程连续过程可能在连续可能在连续反应器中进行，反应器中进行，对其唯一性识别或可追溯是不可行的对其唯一性识别或可追溯是不可行的。在经济上，在经济上，对许多对许多新的药物活性成分的生产，连续操作是不新的药物活性成分的生产，连续操作是不合适的而普遍采用间歇生产工艺；大多数药物用相同的辅料合适的而普遍采用间歇
21、生产工艺；大多数药物用相同的辅料加工，且用量比活性成分高得多，因此，辅料生产工艺常常加工，且用量比活性成分高得多，因此，辅料生产工艺常常涉及连续过程。涉及连续过程。1.1 1.1 原辅料生产工艺验证原辅料生产工艺验证原辅料生产工艺验证原辅料生产工艺验证-Process Validation of Pharmaceutical Ingredients原料药原料药-Bulk drug 药剂的药剂的生产，在生产，在所有步骤所有步骤（单元操作）都在工艺验证范（单元操作）都在工艺验证范围内。例如，清洗、称重、量取、混合、混配、包装和围内。例如，清洗、称重、量取、混合、混配、包装和贴签。贴签。原料药原料药
22、的生产，纳入工艺验证的是一些的生产，纳入工艺验证的是一些关键步骤关键步骤（单元（单元操作）。但关键步骤并不是仅限于最后一步，能够包括操作）。但关键步骤并不是仅限于最后一步，能够包括引入主要分子结构元素、导致主要化学转化，以及引入引入主要分子结构元素、导致主要化学转化，以及引入重大杂质或除去重要杂质的步骤。重大杂质或除去重要杂质的步骤。v为了达到验证的目的为了达到验证的目的，制造商应该确定、管控和，制造商应该确定、管控和监控影响活性成分（监控影响活性成分（APIAPI）重要质量指标的关键工）重要质量指标的关键工艺参数。与质量不相关的工艺参数，比如，控制艺参数。与质量不相关的工艺参数，比如，控制使
23、能耗或设备使用最低的变量是不必包括在工艺使能耗或设备使用最低的变量是不必包括在工艺验证中的。验证中的。确定关键工艺参数的途径确定关键工艺参数的途径涉及制订涉及制订“关键步骤关键步骤的分析的分析”。在为了确定那些可以影响整个工艺特性的关键在为了确定那些可以影响整个工艺特性的关键过程变量的工艺确认阶段，制造商面临单元操过程变量的工艺确认阶段，制造商面临单元操作（反应步骤、结晶和沉淀分离）的挑战。作（反应步骤、结晶和沉淀分离）的挑战。Figure 1 Working in parallelAPI生产初始配方研发API药品药物发现分析方法研发化学工艺研发配方研发新药注册申请临床API生产临床药品生产分
24、析方法验证化学工艺持续研发混配工艺研发工艺验证新药申请与许可前审查药品生产化学工艺研究 可单用可单用分析方法分析方法作为作为APIAPI和药品之间的重要和药品之间的重要技技术桥梁术桥梁。从开发、临床研究、工从开发、临床研究、工艺研发和工艺验证到生产艺研发和工艺验证到生产各阶段。各阶段。v工艺验证应证实每个工艺验证应证实每个APIAPI杂质情况杂质情况在限定的范围在限定的范围内，在工艺开发或用于临床和毒理研究的批量内，在工艺开发或用于临床和毒理研究的批量生产期间确定的杂质情况是可比较的或比历史生产期间确定的杂质情况是可比较的或比历史的数据更好。的数据更好。A.A.杂质杂质vFDA指南对药用物质的
25、杂质要求指南对药用物质的杂质要求单杂不超过单杂不超过0.1%并应该并应该是用一个可验证的分析方法充分地表征和定量。是用一个可验证的分析方法充分地表征和定量。vUSP允许允许在药物活性成分中存在不超过在药物活性成分中存在不超过2%的一般无毒性的一般无毒性杂质。杂质。v杂质包括：杂质包括：残留原料、中间体、试剂、副产、降解产物、残留原料、中间体、试剂、副产、降解产物、催化剂、重金属催化剂、重金属 、电解质、助滤剂和残留溶剂等、电解质、助滤剂和残留溶剂等v对对 APIs 成功的验证项目的目标之一成功的验证项目的目标之一是杂质情况控制维护是杂质情况控制维护以及保证污染物和杂质量尽可能的小。以及保证污染
26、物和杂质量尽可能的小。v为了实现可追溯，对生产的每一批为了实现可追溯，对生产的每一批API都应该在都应该在批结束的报批结束的报告中列出以下信息告中列出以下信息：批号和量批号和量 Batch identity and size 生产日期生产日期 Date of manufacture 生产地点生产地点 Site of manufacture 生产工艺说明生产工艺说明 Specifics of the manufacturing process 杂质含量（单和总杂）杂质含量（单和总杂）Impurity content(individual and total)所用分析方法参考所用分析方法参考 Re
27、ference to analytical procedures used 批处理批处理 Disposition of the batchB.API 目前，目前，APIs的绝大多数是有机的、碳基的绝大多数是有机的、碳基 、化学治疗、化学治疗剂，通过化学合成或发酵技术制备，或经由天然产剂，通过化学合成或发酵技术制备，或经由天然产物分离。物分离。90%90%以上的活性药物是固体，其多数是白色和晶体，以上的活性药物是固体，其多数是白色和晶体，并具有精确的熔点或范围。其余室温下是液体，还并具有精确的熔点或范围。其余室温下是液体，还有少量的是医学气体。有少量的是医学气体。APIs的分子量范围的分子量范围
28、1001000，倾向于，倾向于300左右；熔点左右；熔点在在100300C。Active Pharmaceutical IngredientB.API APIs本质上属于下面四类化学品之一本质上属于下面四类化学品之一:1.弱酸及其盐弱酸及其盐（磺胺醋酰钠、（磺胺醋酰钠、愈创木酚磺酸钾愈创木酚磺酸钾、水杨酸镁，水杨酸镁，等）约占等）约占30%2.弱碱及其盐弱碱及其盐（盐酸奥昔布宁、硫酸苯乙肼、磷酸氯喹、氢（盐酸奥昔布宁、硫酸苯乙肼、磷酸氯喹、氢溴酸东莨菪碱、枸橼酸它莫西芬，等）约占溴酸东莨菪碱、枸橼酸它莫西芬，等）约占45%3.有机非电解质有机非电解质（中性分子：水合三氯乙醛、氢化可的松、（中性
29、分子：水合三氯乙醛、氢化可的松、睾酮、甘露醇，等）约占睾酮、甘露醇，等）约占15%4.四元化合物四元化合物（取代铵盐、氯化乙酰甲胆碱、溴美喷酯、及（取代铵盐、氯化乙酰甲胆碱、溴美喷酯、及碘依可酯，等）约占碘依可酯，等）约占10%vFDA 原则原则 “You are what you claim you are”同食品、药品同食品、药品和化妆品一样适用于和化妆品一样适用于 APIs。比如，葡萄糖：比如，葡萄糖：它被用作为烘焙食品的甜味剂时，它是食品原料（成分）并它被用作为烘焙食品的甜味剂时，它是食品原料（成分）并符合食品的要求。符合食品的要求。它用作为片剂、胶囊或液体制剂的甜味剂或稀释剂的时候，
30、它用作为片剂、胶囊或液体制剂的甜味剂或稀释剂的时候，它是一个辅料。它是一个辅料。它用于无菌葡萄糖注射剂的时候，它是活性药物成分，而一它用于无菌葡萄糖注射剂的时候，它是活性药物成分，而一个个API就必须通过内毒素和就必须通过内毒素和5-羟甲基呋喃含量的检测和测试。羟甲基呋喃含量的检测和测试。药用辅料药用辅料（非活性成分）（非活性成分）-不同于药物活性物质的或（经过安不同于药物活性物质的或（经过安全评价的）药品的物质，其在药物剂型中具有以下功能：全评价的）药品的物质，其在药物剂型中具有以下功能：（）（）辅助药品加工辅助药品加工(例如，粘结剂、例如，粘结剂、崩解剂、润滑剂、悬浮剂崩解剂、润滑剂、悬浮
31、剂,助助滤剂滤剂)（）保护、支撑，或提高稳定性、生物利用度或病人的顺应性（）保护、支撑，或提高稳定性、生物利用度或病人的顺应性(如如,螯螯合剂合剂,表面活性剂表面活性剂,甜味剂甜味剂)（）帮助产品的识别（）帮助产品的识别(如，色素如，色素,香料香料,成膜物成膜物)（）（）提高药物在存储或使用提高药物在存储或使用期间的期间的整体安全性和有效性的其他整体安全性和有效性的其他功能功能（如，惰性气体、防腐剂、避光剂）。（如，惰性气体、防腐剂、避光剂）。与与APIs一样一样，药用辅料也是通过化学合成、发酵、从天然，药用辅料也是通过化学合成、发酵、从天然产物中提取等工艺生产的。在粘土、纤维素、淀粉和天然产
32、物中提取等工艺生产的。在粘土、纤维素、淀粉和天然胶类药用辅料的生产中胶类药用辅料的生产中通常的纯化工序可以不用通常的纯化工序可以不用。另外，。另外，在加工期间的在加工期间的某些辅料物理化学变化是不罕见的某些辅料物理化学变化是不罕见的。与与APIs不一样不一样,许多辅料具有复杂的化学和物理结构难以许多辅料具有复杂的化学和物理结构难以用现代分析和色谱方法检测的。用现代分析和色谱方法检测的。估计估计目前有目前有超过超过1000种药用辅料种药用辅料在全球使用。在全球使用。上述指南文件的确没有上述指南文件的确没有cGMPs那样重要和正式，但是它们那样重要和正式，但是它们确反映监管当局的最佳考量。确反映监
33、管当局的最佳考量。ICH的指南文件涵盖下列基本要点：的指南文件涵盖下列基本要点：（1 1）概况）概况(包括指导对象和指导范围包括指导对象和指导范围)、质量管理、质量管理(内部审核和检查内部审核和检查)、人员、人员(资质资质,卫生和咨询卫生和咨询)，建筑和建筑和设施设施(设计设计,构造构造,用水用水,容容器器,照明照明,污水和卫生环境污水和卫生环境)。（2 2）工艺设备工艺设备(设计设计,构造构造,维修维修,清洁清洁,校准和计算机软件系统校准和计算机软件系统)。（3 3）文件和记录文件和记录(体系体系,规范规范,原料原料,中间体中间体,标签标签,包装材料包装材料,产产品和批记录品和批记录,实验室
34、管理记录实验室管理记录,批生产记录审核）批生产记录审核）。（4 4）材料管理材料管理(接收接收,检疫检疫,取样取样,检测检测,存储和再审核存储和再审核)。（5 5）生产和过程控制（操作单元生产和过程控制（操作单元,时间期限时间期限,过程取样过程取样,中间体或原中间体或原料药的调配料药的调配,污染控制）污染控制）。（6 6）包装和原料药以及中间体的鉴定包装和原料药以及中间体的鉴定。vICH的指南文件涵盖下列基本要点（续）的指南文件涵盖下列基本要点（续）(7)(7)储存和配送储存和配送(仓库和运输仓库和运输)(8)(8)实验室管理实验室管理(中间体和原料药的测试中间体和原料药的测试,分析方法验证分
35、析方法验证,分析证书分析证书,原料药使用期限内稳定性检测原料药使用期限内稳定性检测,留样留样)(9)(9)验证验证(政策政策,文件文件,资质资质,验证方法验证方法,定期检查验证系统定期检查验证系统,卫生检卫生检查和分析方法验证查和分析方法验证)(10)(10)变更控制变更控制(11)(11)投诉与反馈投诉与反馈(12)(12)合同制造商和实验室合同制造商和实验室(13)(13)代理商代理商、经销商经销商、再包装和贴签的厂家、再包装和贴签的厂家(14)(14)涉及细胞培养和发酵的原料药制造的专门指南涉及细胞培养和发酵的原料药制造的专门指南(15)(15)用于临床的用于临床的APIAPI(质量质量
36、,仪器仪器,设备设备,原料控制原料控制,生产生产,验证验证,变变更控制更控制,实验室管理和文件管理实验室管理和文件管理)大多数合成化学反应所及工艺过程大多数合成化学反应所及工艺过程简化如图简化如图2 2所示。所示。工艺验证取决于工艺验证取决于最终活性药物部分最终活性药物部分或或API(A)、最终中间体、最终中间体(B和和C)以及以及生产生产B B的关键中间体的关键中间体(D 和和 E)和生产和生产C的关键中间体的关键中间体(F和和G)。最最终产终产品品A和最和最终终中中间间体体(B和和C)的特的特性和性和纯纯度等都度等都应该应该是主要是主要经过过经过过程程试验试验的，而关的，而关键键中中间间体
37、体(D,E,F,和和G)所所经历经历的的过过程程试验试验的密集度要小的密集度要小一些。一些。DEGFBCA关键中间体CatalystCatalystCatalyst最终中间体API图2 API工艺验证路径 如果如果生产链上较前的中间体来源于相同的工厂车间，则不必生产链上较前的中间体来源于相同的工厂车间，则不必严格遵循与关键中间体、最终中间体、最终活性物质同样严格遵循与关键中间体、最终中间体、最终活性物质同样的化学、生物和微生物标准。的化学、生物和微生物标准。但是但是，所在车间的产品原料，所在车间的产品原料（无论它是否为（无论它是否为cGMPcGMP标准认证的产品），都应该符合标准认证的产品），
38、都应该符合GMPGMP标标准的生产方法和检验标准。准的生产方法和检验标准。在任何情况下，工作的重点都在质量控制和质量保证上，以在任何情况下，工作的重点都在质量控制和质量保证上，以确保能持续提供符合外包公司质量要求的产品。确保能持续提供符合外包公司质量要求的产品。更高的中间体标准更高的中间体标准会受到原料药的制造商和供应商的欢迎。会受到原料药的制造商和供应商的欢迎。Figure 3 API process.(Pharm Eng 13(4),1993.)反应沉淀离心/过滤干燥粉碎/过筛混配标贴包装预混混合器组分称重组分称重有机溶剂有机溶剂有机溶剂有机溶剂添加成分添加成分至仓库至仓库有机溶剂有机溶剂
39、有机溶剂有机溶剂图图3 3是为只有单步反应步骤的化学合成工艺框图是为只有单步反应步骤的化学合成工艺框图Figure 4 Typical fermentation API process.(Pharm Eng 13(4),1993.)发酵凝胶分离溶剂萃取bulk preparation组分称重组分称重有机溶剂或水有机溶剂或水有机溶剂有机溶剂至仓库至仓库灭菌灭活产品提取产品纯化有机溶剂有机溶剂终产品纯化保护图图4 4是一个典型的单一生产发酵工艺框图。是一个典型的单一生产发酵工艺框图。两个流程图包括相同数量的操作单元，并且都是从原料两个流程图包括相同数量的操作单元，并且都是从原料称重开始。称重开始。
40、两两图图之间的本质区别在于，之间的本质区别在于，在发酵过程中设在发酵过程中设有灭菌，灭活和保有灭菌，灭活和保护护单元单元设置设置。应当检测和优化重要的操作步骤应当检测和优化重要的操作步骤是涉及到可提高原料药是涉及到可提高原料药产率和降低副产物的反应和发酵步骤。产率和降低副产物的反应和发酵步骤。对于那些（如药物剂型生产的）对于那些（如药物剂型生产的）终端用户尤其重要的终端用户尤其重要的其其他关键步骤他关键步骤包括包括沉淀或结晶、研磨、定形、纯化操作。沉淀或结晶、研磨、定形、纯化操作。这些操作可能会影响药剂的物理性质（颗粒大小和形状，这些操作可能会影响药剂的物理性质（颗粒大小和形状，粉末的流动性，
41、混合均匀度，和可压缩性）。粉末的流动性，混合均匀度，和可压缩性）。理论上理论上，工厂的每一项操作都应在，工厂的每一项操作都应在“cGMP“cGMP罩罩”下进行，这下进行，这样才符合验证文件要求。这不仅包括最终产物，也包括了样才符合验证文件要求。这不仅包括最终产物，也包括了生产中的最终中间体、用于合成最终中间体的关键中间体生产中的最终中间体、用于合成最终中间体的关键中间体以及购买的的起始原料和其下步中间体。以及购买的的起始原料和其下步中间体。在多步反应和生产过程中，控制尺度和验证文件要求越在多步反应和生产过程中，控制尺度和验证文件要求越靠靠近最终产物近最终产物（如最终中间体和最终产物）的（如最终
42、中间体和最终产物）的应当更加严格应当更加严格（如增加测试和更严的规定）。（如增加测试和更严的规定）。如果关键或最终中间体来源于其他公司，必须有有关的分如果关键或最终中间体来源于其他公司，必须有有关的分析证书（析证书（CofACofA），加上质保人员的全面检测。），加上质保人员的全面检测。特别重要的反应步骤，需通过对过程变量的分析和它们各特别重要的反应步骤，需通过对过程变量的分析和它们各自测得的相应分析结果来评价。自测得的相应分析结果来评价。最佳反应条件通常出自实验室（放大最佳反应条件通常出自实验室（放大X1X1）和中试车间（放）和中试车间（放大大X10X10）。）。Table 反应步骤需评价的
43、重要参数反应步骤需评价的重要参数 参数参数 结果结果 温度温度 产率和纯度产率和纯度 时间时间 产率和纯度产率和纯度 氧压氧压 产率和纯度产率和纯度 CO2 压压 产率和纯度产率和纯度 溶剂溶剂 产率和纯度产率和纯度 催化剂（类型、量、纯度）催化剂（类型、量、纯度）产率和纯度产率和纯度 搅拌器（类型、速度）搅拌器（类型、速度）颗粒大小和分布颗粒大小和分布 配料比配料比 颗粒形状和立体定向颗粒形状和立体定向 试剂纯度试剂纯度 催化效果催化效果 投料顺序和速度投料顺序和速度 产率、纯度、形状产率、纯度、形状 若要研制出良好的药物剂型，必须了解原料药的物化性质，若要研制出良好的药物剂型，必须了解原料
44、药的物化性质，以选择做好的药用辅料（赋形剂）。以选择做好的药用辅料（赋形剂）。表表3 3：原料药的药典中的检测和标准：原料药的药典中的检测和标准宏观宏观外观，包括色泽，气味，外观，包括色泽，气味，味道味道红外和紫外光谱，包括比旋光度，折射率，和拉曼光谱分析红外和紫外光谱，包括比旋光度，折射率，和拉曼光谱分析颗粒形态，包括扫描电子显微镜颗粒形态，包括扫描电子显微镜粒径分布，包括光散射方法和光学显微镜粒径分布，包括光散射方法和光学显微镜X射线衍射射线衍射热力学分析方法热力学分析方法,包括差示热分析和差示扫描量热（包括差示热分析和差示扫描量热（DSC）色谱色谱定性定性和纯度，包括薄层层析（和纯度，包
45、括薄层层析（TLC），气相色谱（），气相色谱（GC）和高效液相色谱（）和高效液相色谱（HPLC）干燥和水分含量损失干燥和水分含量损失(Karl Fischer)炽灼残渣炽灼残渣比表面积（比表面积（BET吸附等温线）吸附等温线）表观粉末密度表观粉末密度(疏松或紧实疏松或紧实)粉末流动性和压缩性特粉末流动性和压缩性特重金属和砷含量重金属和砷含量合适溶剂的溶解度合适溶剂的溶解度,包括颜色和澄清度包括颜色和澄清度pH值（如果原料药是水溶性的）值（如果原料药是水溶性的）微生物限度测试。微生物限度测试。C.C.原料药的验证原料药的验证 依据依据FAD工艺验证基本原则指南，在长期的认证过程中，工艺验证基本原
46、则指南，在长期的认证过程中，无论是原料药还是药品的验证，都被无论是原料药还是药品的验证，都被定义定义为：为：“建立文件化的证据，提供高可信度的保证，即一个特定建立文件化的证据，提供高可信度的保证，即一个特定工艺步骤（如一个原料药的生产），会一直制造出符合特工艺步骤（如一个原料药的生产），会一直制造出符合特定标准和质量的产品。定标准和质量的产品。”制备一个原料药包含一系列的步骤，何为工艺认证以及如制备一个原料药包含一系列的步骤，何为工艺认证以及如何使认证文件化往往是人们不太清楚的方面。何使认证文件化往往是人们不太清楚的方面。采用采用系统认证系统认证基本上涵盖了所有基本上涵盖了所有cGMPcGMP
47、所关注的方面，主要所关注的方面，主要包括设备，仪器，组件，方法和过程管理。具体的系统认包括设备，仪器，组件，方法和过程管理。具体的系统认证在最后阶段以及产品的扩大生产中也应当保留。证在最后阶段以及产品的扩大生产中也应当保留。C.C.原料药的验证原料药的验证 开发和规模化的数据应当归纳成正式的，草案式的形式，三开发和规模化的数据应当归纳成正式的，草案式的形式，三个批次的工艺个批次的工艺验证验证应当出自实际操作的步骤应当出自实际操作的步骤验证验证。失败的工艺失败的工艺验证验证通常是由于对生产过程能力不充分或者错误通常是由于对生产过程能力不充分或者错误的估计的估计。换句话说，一个已有的操作平台不能满
48、足预定的操换句话说，一个已有的操作平台不能满足预定的操作需要。作需要。最终形成的三个批次的最终形成的三个批次的验证验证可以提供必要的可以提供必要的验证验证文件（文件（FDA所需的文件，所需的文件，可可向向FDA表明原料药的可重现性和过程把控）表明原料药的可重现性和过程把控）。表表4.4.原料药生产检查的原料药生产检查的FDAFDA指南要点指南要点1.防止污染/交叉污染（需要单独的空气处理系统）。2.水系统/空气质量（可用于的非无菌操作水）。3.无菌/无菌处理。（Eto是可以接受的）4.多用途设备多用途设备/清洁清洁/封闭的系统，封闭的系统，可户外存储可户外存储5.环保节约6.产品接触表面的清洁
49、（清洁程序/抽样计划/分析方法）;要求：可实际执行的，可实现的和可核查的。7.原料原料.(可户外存储可户外存储.)8.容器，密封盖，包装零部件。9.母液(可二次回收)10.原料混合(不可混合不符合规定的物质.)11.再检验（用于故障和失败原因的调查）。12.验证（影响化学/物理/微生物特性的变量，建立相关性和再现性）。13.流程变更控制体系。14.控制产品/工艺杂质。15.过程中测试。16.包装和标签。17.产品使用和稳定性数据。18.实验室控制和分析方的验证。注：修订1998年3月，2000年11月 International Conference on Harmonization采纳C.C
50、.原料药的验证原料药的验证 验证的第一步是验证的第一步是建立一个能考虑生产过程全方位的记录保存建立一个能考虑生产过程全方位的记录保存体系体系，包括控制或测试，为将进行的验证操作提供书面材料。，包括控制或测试，为将进行的验证操作提供书面材料。为了复制一个有利的结果，避免重复的不利结果，我们必须为了复制一个有利的结果，避免重复的不利结果，我们必须用文件证明执行过的操作以便我们有可以回顾（审查）、解用文件证明执行过的操作以便我们有可以回顾（审查）、解释和评判的记录。释和评判的记录。我们不能依靠记忆和口述，同时，撰写记录可以提供一段可我们不能依靠记忆和口述，同时，撰写记录可以提供一段可供阅读和学习的历