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1、急重症患者的抗生素选择凌第1页，此课件共46页哦院内感染常见的致病菌Richards MJ et al.Richards MJ et al.Crit Care MedCrit Care Med 1999;887-892.1999;887-892.1.铜绿假单胞菌 2.金黄色葡萄球菌 3.肠杆菌属 4.肺炎克雷伯菌 5.不动杆菌属第2页，此课件共46页哦l 当前面临的严峻问题是，大肠当前面临的严峻问题是，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等细菌产生埃希菌、肺炎克雷伯菌等细菌产生-内酰胺酶特别是超广谱内酰胺酶特别是超广谱-内酰胺内酰胺酶酶（ESBL）及肠杆菌属细菌产及肠杆菌属细菌产AmpC酶（头孢菌素酶），
2、造成对酶（头孢菌素酶），造成对常用抗菌药产生多重耐药常用抗菌药产生多重耐药（MDR）的结果。的结果。背 景第3页，此课件共46页哦l据国内多方面报道，近年来细菌产ESBL的发生率上升迅速。目前国内大肠埃希菌的ESBL产生率为10.646.8，肺炎克雷伯菌的产ESBL发生率为1437，1999年分离自上海华山医院的肺炎克雷伯菌产ESBL高达51。l上述数据高于多数欧美国家。第4页，此课件共46页哦常常 见见 抗抗 生生 素素l 头孢菌素类抗生素 l内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 l 碳青霉烯类抗生素l 喹诺酮类抗菌药 各类抗菌药物的适应证和注意事项见打印版各类抗菌药物的适应证和注意事项见打印版第5页，
3、此课件共46页哦常常 见见 抗抗 生生 素素l青霉素类抗生素l氨基糖苷类抗生素l大环内酯类抗生素l四环素类抗生素 l氯霉素 l林可霉素和克林霉素l磷霉素 l甲硝唑和替硝唑 l磺胺类药 l万古霉素和去甲万古霉素各类抗菌药物的适应证和注意事项见打印版各类抗菌药物的适应证和注意事项见打印版第6页，此课件共46页哦头孢菌素类抗生素第7页，此课件共46页哦 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 l l第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一代头孢菌素 G+G+G+G+G-G-G-G-肾毒性肾毒性 l l第二代头孢菌素第二代头孢菌素 G+G+G+G+G-G-G-G-肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性 l l第三代
4、头孢菌素第三代头孢菌素第三代头孢菌素第三代头孢菌素 G+G+G+G+G-G-G-G-肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性 l l第四代头孢菌素第四代头孢菌素 G+G+G-G-*肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性 第8页，此课件共46页哦 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 l第一代头孢菌素第一代头孢菌素 (口服剂)头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄 等 （注射剂)头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉定等 G+G-肾毒性肾毒性 第9页，此课件共46页哦l第二代头孢菌素第二代头孢菌素 (口服剂)头孢克洛、头孢呋辛酯和头孢丙 烯等,(注射剂)头孢呋辛、头孢替安等 G+；G-；肾毒性；肾毒性 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 第10页，此
5、课件共46页哦 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 l第三代头孢菌素第三代头孢菌素(口服剂)头孢克肟和头孢泊肟酯等(注射剂)头孢噻肟、头孢曲松、头孢他 啶、头孢哌酮等 G+；G-；肾毒性；肾毒性 第11页，此课件共46页哦 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 l第四代头孢菌素第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗 对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属等的部分菌株作用优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。G+；G-*；肾毒性；肾毒性 第12页，此课件共46页哦 内酰胺类内酰胺类/内酰内酰胺酶抑制剂胺酶抑
6、制剂 第13页，此课件共46页哦 内酰胺类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 l目前临床应用者有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林三唑巴坦。l lG+G+；G-G-；肾毒性；肾毒性 第14页，此课件共46页哦细细 菌菌 耐耐 药药 灭活酶的产生灭活酶的产生一个临床医师无法回避的问题第15页，此课件共46页哦 质粒介导的超广谱内酰胺(ESBLs)染色体介导的I型酶(AmpC酶)质粒介导的AmpC酶(SSBL)高度耐药细菌所产主要高度耐药细菌所产主要-内酰胺酶内酰胺酶第16页，此课件共46页哦在我国产在我国产在我国产在我国产ESBLESBLESB
7、LESBL呈上升趋势呈上升趋势3232个医院个医院个医院个医院/1994-2001/1994-2001年年年年根据全国性革兰阴性菌的耐药性监测（根据全国性革兰阴性菌的耐药性监测（根据全国性革兰阴性菌的耐药性监测（根据全国性革兰阴性菌的耐药性监测（NPRSNPRSNPRSNPRS）大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLsESBLsESBLsESBLs百分率百分率百分率百分率第17页，此课件共46页哦l避免用：l青霉素、头孢菌素和氨曲南l可以用：l碳青酶烯类抗生素l-内酰胺/酶抑制剂l头霉素类抗生素l氨基糖苷类抗生素对于产E
8、SBLsESBLs菌的治疗原则第18页，此课件共46页哦l避免用：避免用：l青霉素、青霉素、1313代头孢菌素和氨曲南、代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、头霉素类、-内酰胺内酰胺/酶抑制剂酶抑制剂l可以用：可以用：l碳青酶烯类抗生素碳青酶烯类抗生素l第第4 4代头孢菌素代头孢菌素对于产对于产AmpCAmpC菌的治疗原则菌的治疗原则第19页，此课件共46页哦ESBLsESBLs与高产与高产AmpCAmpC的菌株耐药的菌株耐药 ESBLs ESBLs 高产高产高产高产AmpCAmpC 耐药谱耐药谱耐药谱耐药谱 多重多重多重多重 多重多重多重多重 三代头孢三代头孢三代头孢三代头孢 耐药耐药耐药耐药 耐药
9、耐药耐药耐药 四代头孢四代头孢四代头孢四代头孢 部分敏感部分敏感部分敏感部分敏感 敏感敏感敏感敏感 棒酸棒酸棒酸棒酸 敏感敏感敏感敏感 不敏感不敏感不敏感不敏感哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦 多敏感多敏感 耐药耐药哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦 多敏感多敏感多敏感多敏感 耐药耐药耐药耐药碳青霉烯类碳青霉烯类 敏感敏感 敏感敏感第20页，此课件共46页哦超级内酰胺酶耐药(SSBL)Super Spectrum Beta Lactamasesl高产AmpC酶lESBLsl位于同一细菌或细菌质粒第21页，此课件共46页哦SSBL-24SSBL-24株阴沟肠杆菌的株阴沟肠杆
10、菌的耐药情况耐药情况l l酶型酶型 株数株数 三嗪三嗪 他啶他啶 吡肟吡肟 亚胺培南亚胺培南l lAmpC+AmpC+14 14 14 14 0 14 14 0 0 0l lESBL+ESBL+4 4 4 4 2 2 4 4 0 0l lAmpC+ESBL+5 5AmpC+ESBL+5 5 5 5 2 2 0 0l lFrom PUMC hospitalFrom PUMC hospitalFrom PUMC hospitalFrom PUMC hospital第22页，此课件共46页哦体外敏感的头孢菌素能否用于体外敏感的头孢菌素能否用于治疗产治疗产ESBLsESBLs细菌感染？细菌感染？l20
11、032003年年NCCLSNCCLS规定明确指出：凡是实验室分规定明确指出：凡是实验室分离到的产离到的产ESBLsESBLs的细菌，即使体外试验对头的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。感，临床上必须报告耐药。第23页，此课件共46页哦第三代和第四代头孢菌素第三代和第四代头孢菌素l即使体外试验“敏感”，头孢菌素对肺炎克雷伯菌仍然可能无效。l许多实验室不能检测产生ESBL的肺炎克雷伯菌。l应用第三代和第四代头孢菌素治疗产生ESBL的致病菌，临床疗效不佳。第24页，此课件共46页哦产生产生ESBLESBL致病菌的治疗
12、预后致病菌的治疗预后8亚胺培南36喹诺酮类44-内酰胺类71无效抗生素病死率病死率(%)(%)治疗治疗第25页，此课件共46页哦 碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 1.1.碳青霉烯简介碳青霉烯简介 2.2.碳青霉烯新进展碳青霉烯新进展 3.3.第二代碳青霉烯对比第二代碳青霉烯对比第26页，此课件共46页哦一.碳青霉烯类简介第27页，此课件共46页哦l l（注射剂）（注射剂）亚胺培南亚胺培南/西司他丁、西司他丁、美罗培南、帕美罗培南、帕尼培南尼培南/倍他米隆和倍他米隆和厄他培南厄他培南。l l对各种对各种G+G+球菌、球菌、G-G-杆菌（包括铜绿假单胞菌）和杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具
13、强大抗菌活性，对多数多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数内酰胺酶内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。窄食单胞菌等抗菌作用差。G+G+*；G-G-；肾毒性；肾毒性 第28页，此课件共46页哦二二.碳青霉烯新进展碳青霉烯新进展第29页，此课件共46页哦碳青霉烯类的研发历程碳青霉烯类的研发历程l噻烯霉素(1970)(洋兰链霉菌)l亚胺培南(N-亚胺甲基)(1977)1988上市l美罗培南(1984)1997上市l厄他培南(1989)2002上市第30页，此课件共46页哦碳青霉烯类药物的分类碳青霉烯类药物的分类第1类广谱碳青霉
14、烯类,对非发酵革兰阴性杆菌 (如假单胞菌、不动杆菌)活性较弱,尤适用于入院时已有感染(如厄他培南)“到位而不越位”第2类广谱碳青霉烯类,对非发酵革兰阴性杆菌有效，尤适用于院内感染(如亚胺培南和美罗培南)“重锤猛击”第3类对甲氧西林耐药葡萄球菌有活性的碳青霉烯类(目前尚未上市)第31页，此课件共46页哦碳青霉烯类的化学结构碳青霉烯类的化学结构NHH3COHH OO O CSNONC H3H3CC H3HH美美罗培南培南1b-甲基延甲基延缓肾脏水解水解NHH3COHH OO O CSNHN H2亚胺培南胺培南反式反式羟乙基乙基-内内酰胺胺酶稳定性定性NHH3COHH OO O CSNHN H2亚胺
15、培南胺培南苯甲酸苯甲酸酯改改变分子的整体分子的整体电荷状荷状态，使，使其具有高蛋白其具有高蛋白结合率，延合率，延长半衰期半衰期NHH3COHH OO O CSNOHNC H3C O OHHN a厄他培南厄他培南第32页，此课件共46页哦三三.第二类碳青霉烯第二类碳青霉烯对比对比亚胺培南亚胺培南 vs vs 美罗培南美罗培南 Similar Similar but but different!different!第33页，此课件共46页哦亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南 vs vs vs vs 美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南(抗菌谱）抗菌谱）抗菌谱）抗菌谱）革兰阳性菌革兰阳性菌 革兰阴性菌革兰
16、阴性菌 厌氧菌厌氧菌亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南相似相似相似相似MICMIC低于美罗培南低于美罗培南 MIC MIC略高于美罗培南略高于美罗培南 粪肠球菌敏感粪肠球菌敏感 不动杆菌例外不动杆菌例外MICMIC高于亚胺培南高于亚胺培南 MIC MIC略低于亚胺培南略低于亚胺培南 粪肠球菌粪肠球菌不不敏感敏感 不动杆菌不动杆菌却相反却相反 美罗培南对美罗培南对不动杆菌不动杆菌的的MIC90MIC90是亚胺培南的是亚胺培南的2-42-4倍倍不动杆菌是不动杆菌是ICUICU病人，尤其是用呼吸机的患者的重要致病菌病人，尤其是用呼吸机的患者的重要致病菌第34页，此课件共46页哦 碳青霉烯耐绿脓的主要机
17、制碳青霉烯耐绿脓的主要机制碳青霉烯耐绿脓的主要机制碳青霉烯耐绿脓的主要机制 Resistance mechanisms to carbapenemsResistance mechanisms to carbapenemsResistance mechanisms to carbapenemsResistance mechanisms to carbapenems亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南 vs vs vs vs 美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南(耐药机制）耐药机制）耐药机制）耐药机制）Loss of porin（蛋白孔道的丢失）D2Efflux pumps （外排泵）MexAB-OprM
18、 亚胺培南美罗培南美罗培南第35页，此课件共46页哦耐药机制:假单胞菌 和外排泵外排泵系统外排泵系统(Mex B)(Mex B)亚胺培南亚胺培南和和美罗培南美罗培南在此进入在此进入美罗培南被美罗培南被外排泵排出，外排泵排出，而亚胺培南而亚胺培南未被排出未被排出外排泵系统排出通道(OprM)外膜连接体脂蛋白(Mex A)细胞质膜膜孔蛋白外周胞质第36页，此课件共46页哦亚胺培南亚胺培南仅选择仅选择OprD缺失菌株缺失菌株仅选择对碳青霉烯类抗生素耐药的菌株仅选择对碳青霉烯类抗生素耐药的菌株美罗培南美罗培南选择选择OprD缺失菌株和表达缺失菌株和表达ABM外排泵的菌株外排泵的菌株ABM:多重耐药表型
19、多重耐药表型增加2-64倍 青霉烯头孢烯美罗培南氟喹诺酮四环素大环内酯氯霉素甲氧苄啶/磺胺甲异恶唑利福平褐霉素酸在患者中也观察到这一现象在患者中也观察到这一现象底物谱底物谱体外研究：细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药选择第37页，此课件共46页哦亚胺培南亚胺培南 vs vs 美罗培南（疗效）美罗培南（疗效）同其他药物相比，泰能退热更为迅速美罗培南P=0.046P=0.0461.831.832.462.46亚胺培南/西司他丁钠盐 0 01 12 23 3退热天数第38页，此课件共46页哦杀菌速度不同杀菌速度不同l一项研究显示:对于绿脓杆菌,美罗培南虽然最终可以达到和亚胺培南相同的杀菌速度,但在最初的但
20、在最初的5 5小时内小时内,亚胺培南杀亚胺培南杀菌速度明显高于前者菌速度明显高于前者.Comparative in vitro killing activity of meropenem versus imipenem Comparative in vitro killing activity of meropenem versus imipenem against multiresistant nosocomial Pseudomonas aeruginosa.J against multiresistant nosocomial Pseudomonas aeruginosa.J Chemo
21、ther 1995 Jun;7(3):179-83 Chemother 1995 Jun;7(3):179-83 第39页，此课件共46页哦20042004热病热病手册推荐手册推荐肾功能正常病人剂量肾功能正常病人剂量 2005 ATS2005 ATS指南建议指南建议0.5g/q6h0.5g/q6h 最大剂量最大剂量4g/d4g/d，或，或 50mg/kg/d50mg/kg/d 美罗培南美罗培南 1g/q8h 1g/q8h 相当于相当于3g/d3g/d亚胺培南亚胺培南 vs vs 美罗培南（剂量）美罗培南（剂量）亚胺培南亚胺培南 0.5g/q6h,0.5g/q6h,相当于相当于2g/d2g/d第
22、40页，此课件共46页哦 喹诺酮类抗菌药 第41页，此课件共46页哦 喹诺酮类抗菌药 l氟喹诺酮类，有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。近年来研制的新品种对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强，对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强，已用于临床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。第42页，此课件共46页哦喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐药机制l l发表的资料证实:氟喹喏酮类(而不是碳青霉烯类)选择的铜绿假单胞菌nfxc(mexT)突变株具备以下特点:(1)MexEF-OprN 外排泵上调 (2)OprD(通透性下降)下调l l氟喹喏酮的使用同时导致对氟
23、喹喏酮和碳青霉烯的耐药第43页，此课件共46页哦2005 ATS 2005 ATS 指南指南MDRMDR引起引起HAPHAP、HCAPHCAP和和VAPVAP的危险因素的危险因素l l先前先前先前先前90d90d90d90d内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物内接受过抗菌药物l l住院住院住院住院5d5d5d5dl l在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药l lHCAPHCAPHCAPHCAP存在危险因素存在危险因素存在危险因素存在危险因素 最近最近最近最近90d90d90d9
24、0d内住院内住院内住院内住院2 2 2 2次次次次 居住在护理之家或扩大护理机构居住在护理之家或扩大护理机构居住在护理之家或扩大护理机构居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）家庭静脉治疗（包括抗菌素药物）30d30d30d30d内慢性透析治疗内慢性透析治疗内慢性透析治疗内慢性透析治疗 家庭伤口护理家庭伤口护理家庭伤口护理家庭伤口护理 家庭成员携带、家庭成员携带、家庭成员携带、家庭成员携带、MDRMDRMDRMDR病原体病原体病原体病原体l l免疫抑制性疾病和免疫抑制性疾病和免疫抑制性疾病和免疫抑制性疾病和/或治疗或治疗或治疗或治疗第44页，此课件共46页哦 小 结 （一）1.在优先选用哪种抗生素进行治疗时,我们还要考虑到：控制感染的同时抗菌药物本身引起细菌选择产生耐药性的能力是不同的。第45页，此课件共46页哦小 结 （二）2.第三代头孢菌素容易选择产生VRE、ESBL和耐药鲍曼不动杆菌等;3.氟喹诺酮类的广泛使用容易选择产生MRSA、耐喹诺酮革兰阴性菌和耐亚胺培南铜绿假单胞菌;第46页，此课件共46页哦