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1、慢阻肺高风险患者的管理第一页，讲稿共五十四页哦第二页，讲稿共五十四页哦慢阻肺的全球影响慢阻肺位列慢性非传染性疾病的第二位:全球有600 x106患者每年3百万人死于慢阻肺(WHO健康报告 1997)慢阻肺的负担正在逐年上升(DALY):慢阻肺的负担1990年位列12，2050将跃至第5(Murray&Lopez Science 1996;174:740-3)第三页，讲稿共五十四页哦慢阻肺是近年来唯一一个死亡率明显上升的主要病因1965 到1998美国经年龄校正后死亡率百分比变化1.02.03.00.01965死亡率构成比2.51.50.5心脏病中风其他心血管病慢阻肺所有其他死因 59%64%3
2、5%+163%7%www.gold慢阻肺.comCVD=cerebrovascular disease第四页，讲稿共五十四页哦第五页，讲稿共五十四页哦Barnes PJ.N Engl J Med 2000;343:269-280.Sethi S.Clin Pulm Med 1999;6:327-332.NHLBI 2000.American Thoracic Society.Am J Respir Crit Care Med 1995;152:S77-S121.Ball P.Q J Med 1995;88:61-68.British Thoracic Society.Thorax 1997;5
3、2:S1-S28.McCrory et al.Chest.2001 Apr;119(4):1190-209.慢阻肺 气流受限/阻塞 慢性支气管炎急性加重呼吸困难加重痰量增加痰脓性增加支气管扩张肺气肿 慢性支气管炎慢性咳嗽咳痰每年3个月，持续两年85%为慢阻肺慢阻肺=慢性阻塞性肺疾病;AECB=慢性支气管炎急性加重第六页，讲稿共五十四页哦15慢阻肺急性加重 恢复缓慢伴有呼吸困难加重的急性加重率天数基线急性加重-14-9-4161116212631010203040506070Seemungal TAR,et al.Am J Resp Crit Care Med 2000;161:1608-13.
4、第七页，讲稿共五十四页哦慢性阻塞性肺疾病的自然病程：严重急性加重和死亡SuissaS,etal.Thorax.2012Nov;67(11):957-63.第八页，讲稿共五十四页哦急性加重的频率和严重度增加每10000患者天发生下次严重急性加重的机率每10000患者天发生下次严重急性加重或死亡的机率SuissaS,etal.Thorax.2012Nov;67(11):957-63.第九页，讲稿共五十四页哦ww.ECLIPSE-慢阻肺.com频繁急性发作表型:ECLIPSE急性加重的频率/严重度的GOLD 分级(1)随慢阻肺严重度增加急性加重更加频繁且严重。何为频繁急性加重的预测因子?两者p1次的
5、急性加重：50.7vs59.3%急性加重率：1.2vs.1.5RR0.82p=0.0004口服激素口服激素/抗生素抗生素0.93 vs.1.12 p=0.004急性治疗急性治疗 0.19 vs 0.25 p=0.014住院住院 0.11 vs.0.13 p=0.16 NS比较布地奈德福莫特罗与塞托溴铵在慢阻肺治疗中的有效性ATS 2014第十九页，讲稿共五十四页哦尚没有尚没有RCT比较了不同联合制剂在比较了不同联合制剂在COPD中的疗效中的疗效一项布地奈德一项布地奈德/福莫特罗和福莫特罗和FLU/SAL为期为期7天的交叉研究显示两种天的交叉研究显示两种ICS/LABA在起效速度方在起效速度方面
6、有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同1与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS/LABA都减少急性加重相似都减少急性加重相似2，但，但是联合使用是联合使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战时这样的观点可能会受到挑战3,4一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS/LABAs治疗治疗COPD的疗效具有差异的疗效具有差异5一些对一些对RCTs研究的独立研究的独立meta分析显示不同分析显示不同ICS治疗治疗COPD的肺炎风险可能存在类别内的差异的肺炎风险可
7、能存在类别内的差异6,71.Partridgeetal.TherAdvRespirDis2009;3:147157.2.Calverleyetal.ProcAmThoracSoc2004;1:121124.3.Aaronetal.AnnInternMed2007;146:545555.4.Welteetal.AmJRepirCritCareMed2009;180:741750.治疗治疗COPD所有的所有的ICS/LABA都相同吗都相同吗?5.Blaisetal.ClinTher2010;32:13208.6.SinghSetalCurrOpinPulmMed.2010;16:1187.Nann
8、inietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829555.第二十页，讲稿共五十四页哦选择何种ICS/LABA 治疗COPD?第二十一页，讲稿共五十四页哦在真实世界中选择不同ICS/LABA治疗对急性加重有何不同影响?在加拿大，应用BUD/FORM较FLU/SALM相比，前者减少2539%的急性加重，并且减少29%额外的LAMA治疗。Healthcare utilisation in the first year after initiating ICS/LABA therapyBlais L,et al.Clin Ther.2010;32(7):132
9、0-1328.急性加重类型急性加重类型BUD/FORMn=1131Adherence 52%days/yearFLU/SALMn=1131Adherence 52%days/yearAdjusted rate ratio BUD/FORM vs.FLU/SAL (95%CI)COPD 急性加重急性加重/年年0.630.710.88(0.76,1.00)口服激素疗程口服激素疗程/年年0.660.790.85(0.72,1.00)ED visits/year0.160.230.75(0.58,0.97)住院治疗住院治疗/年年0.110.210.61(0.47,0.81)加用噻托溴铵加用噻托溴铵/年
10、年1.632.010.71(0.57,0.89)该研究是在加拿大COPD患者中开展的一项回顾性、观察性、配对队列研究，对比了不同ICS/LABA治疗的有效性。A retrospective observational matched cohort study in Canadian COPD patients examining the comparative effectiveness of the ICS/LABAs 第二十二页，讲稿共五十四页哦加拿大观察研究*比较不同ICS/LABA联合治疗Blais L,et al.Clin Ther.2010;32(7):1320-1328.急性加重
11、类型急性加重类型/年年口服激素疗程口服激素疗程ED visits住院治疗住院治疗额外应用噻托溴铵额外应用噻托溴铵 HR(95%CI)0.85(0.72-1.00)0.75(0.58-0.97)0.61(0.47-0.81)0.71(0.57-0.89)BUD/FORMFLU/SALM0.20.115100.52校正风险比长期使用BUD/FORM，与FLU/SALM相比，与较少的需入院治疗的急性加重率相关。*Retrospective observational matched-cohort study 第二十三页，讲稿共五十四页哦一一项比比较联合制合制剂布地奈德布地奈德/福莫特福莫特罗和氟替卡
12、松和氟替卡松/沙美特沙美特罗治治疗COPD的回的回顾性配性配对队列研究列研究Providing Answers To Healthcare by Observational Studies真真实世界世界验证Larssonet al.JInternMed2013;DOI:10.1111/joim.12067Clinicaltrialidentifier:NCT01146392第二十四页，讲稿共五十四页哦目的PATHOS研究的目的是在通过研究的目的是在通过“倾向分数倾向分数”配对的患者中，分析瑞典健康数配对的患者中，分析瑞典健康数据库的数据，回顾性观察比较据库的数据，回顾性观察比较BUD/FOR和
13、和FLU/SAL的以下的以下方面的有效性方面的有效性:COPD急性加重急性加重除除ICS/LABA外的外的COPD处方处方包括涉及死亡在内的肺炎事件包括涉及死亡在内的肺炎事件1.JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed2013;273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗第二十五页，讲稿共五十四页哦所有人群登记独立于阿斯利康与Swedish National Board of Health and Welfare联网联网出院登记出院登记医院门诊护理医院门诊护理医疗记录数
14、据医疗记录数据死因登记死因登记社会经济登记社会经济登记处方登记处方登记乌普萨拉大乌普萨拉大学学Department of Public Health and Caring Sciences初级保健中心的初级保健中心的21361名患者名患者随访直至死亡或者迁出随访直至死亡或者迁出1.JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed2013;273(6):584-94.第二十六页，讲稿共五十四页哦方法 主要的数据集为基线人群，包含主要的数据集为基线人群，包含确诊为确诊为COPD的任何年龄、性别的患者，的任何年龄、性别的患者，没有预设
15、的排没有预设的排除标准除标准进行倾向指数配对的患者为进行倾向指数配对的患者为接受接受ICS/LABA联合制剂干粉剂联合制剂干粉剂(布地奈德布地奈德/福莫特罗或福莫特罗或者氟替卡松者氟替卡松/沙美特罗治疗的患者沙美特罗治疗的患者索引日索引日定义为定义为COPD诊断后首次给予诊断后首次给予ICS/LABA联合制剂处方的日期联合制剂处方的日期患者随访自患者随访自1999年年1月月1日至日至2009年年12月月31日日研究结束研究结束：任何：任何ICS/LABA治疗结束日期治疗结束日期,迁出或死亡迁出或死亡主要观察终点主要观察终点：急性加重及肺炎发生率：急性加重及肺炎发生率1.JansonC,etal
16、.BMJ2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed2013;273(6):584-94.27第二十七页，讲稿共五十四页哦结果COPD急性加重急性加重定义为定义为:COPD相关的相关的住院、急诊治疗、或者口服激素或抗生素使用住院、急诊治疗、或者口服激素或抗生素使用14天以内的事件记为一次事件天以内的事件记为一次事件COPD处方处方定义为定义为ICS,LABA,LAMA,SABA,ICS/LABA联合制剂联合制剂评估期评估期事件归于患者发生时接受的治疗。如果治疗改为其它事件归于患者发生时接受的治疗。如果治疗改为其它ICS/LABA联合制剂，联合制剂，新的药物
17、处方日期被记为新的开始日期（针对有效性和安全性，但不针对死新的药物处方日期被记为新的开始日期（针对有效性和安全性，但不针对死亡率）亡率）比较年事件率采用泊松回归分析比较年事件率采用泊松回归分析采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂，统计分析在配采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂，统计分析在配对的人群中进行对的人群中进行28第二十八页，讲稿共五十四页哦倾向指数配对倾向指数配对用于评估每一个倾向指数配对用于评估每一个COPD患者的疾病严重程度，配对患者的疾病严重程度，配对前基于个体基础，使用前基于个体基础，使用高达高达31个变量个变量*索引日前的索引日前的2年基线期
18、用于所有变量年基线期用于所有变量纳入倾向指数的变量包括纳入倾向指数的变量包括:性别、年龄、性别、年龄、COPD诊断时间诊断时间治疗药物治疗药物(基于率基于率):抗生素、抗生素、SABA、口服、口服/吸入激素、抗胆碱能药物、吸入激素、抗胆碱能药物、心血管用药心血管用药因急性加重、任何心血管原因、肺炎和哮喘的住院因急性加重、任何心血管原因、肺炎和哮喘的住院(基于率基于率)合并症：哮喘诊断、糖尿病、癌症、心衰、高血压、卒中诊断合并症：哮喘诊断、糖尿病、癌症、心衰、高血压、卒中诊断FEV1%预计值预计值(如果有如果有)*Itwasnotpossibletomatchforweight,height,B
19、MI(measurementsavailableforonlyaminority).29第二十九页，讲稿共五十四页哦患者在规定的时间段符合在规定的时间段符合COPD 诊断标准患者诊断标准患者 n=21,361 FLU/SAL(2738 28%*)配对人群配对人群 n=2734瑞典连网的来自瑞典连网的来自 76个初级卫生保健中心个初级卫生保健中心 8%瑞典人群有记录使用有记录使用 ICS/LABA 治疗的患者治疗的患者(索引日索引日)n=9,893BUD/FOR(7155 72%)配对人群配对人群 n=27341:1倾向指数配对*除4例FLU/SAL组的患者无法与更大的BUD/FOR组患者进行配
20、对1.JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed2013;273(6):584-94.30第三十页，讲稿共五十四页哦索引日前的患者特征数据以患者%表达，除非另有说明1.JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed2013;273(6):584-94.31第三十一页，讲稿共五十四页哦结果:药物暴露布地奈德布地奈德氟替卡松氟替卡松总体平均随访时间总体平均随访时间3.5 2.4 年年1.JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.2.Lars
21、sonK,etal.JInternMed2013;273(6):584-94.信必可都保在中国被批准用于COPD治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。32第三十二页，讲稿共五十四页哦COPD急性加重使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件（急性加重或处方）的年发生率。使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件（急性加重或处方）的年发生率。NNT：每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数：每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数*P1 年治疗期住院率年治疗期住院率急性加重急性加重/100患者患者/年年29%事件降低p0.001Blaisetal.C
22、lin Ther 2010;32:13208.CanadiancohortdidnotreportinfectiousCOPDexacerbationsrequiringantibioticsorpneumoniarelatedevents(n=2734)(n=2734)(n=1131)(n=1131)自首次处方ICS/LABA随访1年自首次处方ICS/LABA随访11年39第三十九页，讲稿共五十四页哦非急性加重相关结果40第四十页，讲稿共五十四页哦额外支扩剂的使用RR=0.84(CI:0.79,0.89);p.0001(n=2734)(n=2734)LAMA 处方处方/患者患者-年年SABA
23、 处方处方/患者患者-年年RR=0.78(CI:0.72,0.84);p.0001(n=2734)(n=2734)Larsson et al.JInternMed2013;DOI:10.1111/joim.12067第四十一页，讲稿共五十四页哦ICS/LABA 转换转换治治疗方案的患者的年急性加重率高于未方案的患者的年急性加重率高于未转换的患者。的患者。使用使用FLU/SAL治治疗的患者出的患者出现转换治治疗方案的几率是方案的几率是使用使用BUD/FORM患者的患者的45倍。倍。(n=2734)(n=2734)nnumbersindicatethetotalnumberofpatientsin
24、theoriginaltreatmentgroupLarsson et al.JInternMed2013;DOI:10.1111/joim.12067第四十二页，讲稿共五十四页哦一一项比比较联合制合制剂布地奈德布地奈德/福莫特福莫特罗和氟替卡松和氟替卡松/沙美特沙美特罗治治疗COPD的回的回顾性配性配对队列研究列研究一一项基于日常基于日常临床医床医疗数据的配数据的配对研究研究Providing Answers To Healthcare by Observational Studies1.JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInte
25、rnMed2013;273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗第四十三页，讲稿共五十四页哦尚没有尚没有RCT比较了不同联合制剂在比较了不同联合制剂在COPD中的疗效中的疗效一项布地奈德一项布地奈德/福莫特罗和氟替卡松福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗为期沙美特罗为期7天的交叉研究显示两种天的交叉研究显示两种ICS/LABA在起在起效效速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同1与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS/LABA都减少
26、急性加重相似都减少急性加重相似2，但是伴随，但是伴随使用使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战时这样的观点可能会受到挑战3,4一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS/LABAs治疗治疗COPD具有疗效差异存在具有疗效差异存在差异差异5一些对一些对RCTs研究的独立研究的独立meta分析显示不同分析显示不同ICS治疗治疗COPD的肺炎风险可能存在类别内的差异的肺炎风险可能存在类别内的差异6,71.Partridgeetal.Ther Adv Respir Dis 2009;3:147157.2.Calverleyetal.Proc Am Thorac So
27、c 2004;1:121124.3.Aaronetal.Ann Intern Med2007;146:545555.4.Welteetal.Am J Repir Crit Care Med 2009;180:741750.治疗治疗COPD所有的所有的ICS/LABA都相同吗都相同吗?5.Blaisetal.Clin Ther 2010;32:13208.6.SinghSet al CurrOpinPulmMed.2010;16:1187.Nanninietal.Cochrane Database Syst Rev2012;9:CD006829555.第四十四页，讲稿共五十四页哦COPD 患者中
28、的肺炎风险患者中的肺炎风险(按照按照ICS 类型分层类型分层)ICS使用的使用的Meta分析分析(为期为期1-3年的研究年的研究)SinghSet al CurrOpinPulmMed.2010;16:118*氟替卡松的增加又显著差异，p0.0001ns=没有统计学的显著差异第四十五页，讲稿共五十四页哦Nanninietal.Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD006829ICS/LABA vs.LABA 结果:肺炎根据ICS/LABA种类分解0.010.1110100Favours combinationFavours LABA第四十六页，讲稿共五十四页哦
29、随治疗时间的累计肺炎率FLU/SAL任何肺炎住院的肺炎BUD/FOR任何肺炎住院的肺炎累积肺炎事件累积肺炎事件所有肺炎RR1.73(1,57;1.90)P0.001NNH2211001009080706050403020100123456789年住院的肺炎RR1.74(1,56;1.94)P0.001NNH32JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.第四十七页，讲稿共五十四页哦氟替卡松/沙美特罗组患者的肺炎发生率显著增加TORCHCrimetalEurRespirJ2009,34:641FPS HR 1.64(95%CL 1.33 to 2.02)FPS HR 1.94
30、(95%CL 1.19 to 3.17)INSPIRECalverleyetal.Chest2011;139:505 PATHOSJansonCetalBMJ2013 FPS HR 1.73 (95%CL 1.57 to 1.90)PATHOS:肺炎发生率肺炎发生率D D 64%D D 94%D D 73%肺炎发生率/100病人-年48第四十八页，讲稿共五十四页哦NNT配对的COPD患者中肺炎事件，事件率/100患者年BUD/FOR(n=2734)或FLU/SAL(n=2734)肺炎和肺炎相关事件JansonC,etal.BMJ2013;346:f3306.第四十九页，讲稿共五十四页哦肺炎事件
31、发生率肺炎事件发生率/100患者患者-年年肺炎敏感性分析敏感性分析4quartilesofpropensityscorediseaseburden 20121684Eachquartilecontainseither683or684matchpatientpairsusingFLU/SALorBUD/FORNNT=155NNT=35NNT=18NNT=130Propensity score quartilesJansonet al.BMJ2013;346:f3306DOI:10.1136/bmj.f3306RR=1.13;P0.08RR=1.57;P0.001RR=1.87;P0.001RR=
32、2.09;P0.00150第五十页，讲稿共五十四页哦至所有原因&肺炎相关的死亡时间患者(%)整个研究期肺炎死亡整个研究期肺炎死亡FLU/SAL=97(3.5%)BUD/FOR=52(1.9%)D 1.6%整个整个 11 年中年中肺炎相关死亡HR1.7695%CI:1.22,2.53;P=0.00250123456798治疗后时间，年012345102051525所有原因死亡肺炎相关死亡P=0.291所有原因死亡没有差异0123450治疗后时间，年FLU/SALBUD/FORJanson C et al BMJ(2013)51第五十一页，讲稿共五十四页哦Summary在在这项与与FLU/SAL准
33、准纳器器对比的慢阻肺患者比的慢阻肺患者队列研究中列研究中:长期服用期服用BUD/FORM与更少的与更少的所有所有类型急性加重相关型急性加重相关长期服用期服用BUD/FORM与更少的与更少的慢阻肺伴随干慢阻肺伴随干预(塞托溴塞托溴铵和和SABA)有关有关长期服用期服用BUD/FORM与更少的与更少的转换治治疗方案患者相关方案患者相关长期服用期服用BUD/FORM与更少的与更少的肺炎肺炎发生率相关生率相关敏感性分析并未敏感性分析并未发现基于索引日前慢阻肺基于索引日前慢阻肺严重程度、哮喘病史、急性加重史、肺炎重程度、哮喘病史、急性加重史、肺炎病史、年病史、年龄、疗程、程、FEV1等的偏差。等的偏差。
34、加拿大真实世界研究结果和加拿大真实世界研究结果和PATHOS研究结果一致。研究结果一致。Larsson et al.JInternMed2013;DOI:10.1111/joim.12067Jansonet al.BMJ2013;346:f3306DOI:10.1136/bmj.f330652第五十二页，讲稿共五十四页哦细菌氟替卡松氟替卡松/GCS-受体氟替卡松/沙美特罗布地奈德/福莫特罗粘膜/肺组织Wedzicha JA,et al.AJRCCM.2008;Calverley PM,et al.Chest.2011;139:505;Patterson C,et al.Respir Res.2
35、012;13:40;Ek A,et al.Allergy.1999;54:691;Miller-Larsson,et al.AJRCCM.2000;162:145;Johnsson M,et al.Allergy.1995;50:s11-14;Dalby C,et al.Respir Res.2009;10:104.ASL=气道表面黏液布地奈德布地奈德/GCS-受体ASL感染时发生局部细菌增殖约50%COPD病人随疾病严重程度细菌菌落增加一种免疫抑制剂/感染假说容易吸收(数分钟)推测对局部免疫反应和细菌生长有较小影响停留在粘液(数小时)推测抑制局部免疫反应导致细菌生长53第五十三页，讲稿共五十四页哦感感谢谢大大家家观观看看2023/4/5第五十四页，讲稿共五十四页哦