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1、优化的mCRC整体治疗策略陈火国教授主要内容l不可切除mCRC治疗目标及其整体治疗原则l从循证医学证据看mCRC治疗中贝伐珠单抗的地位l“一线、维持+跨线”的PAP整体治疗模式不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存/QoL化疗靶向化疗靶向复发不可切除潜在可切Wong R et al.Ann Oncol 2010;22:2042.Zakaria S et al.Ann Surg 2007;246:183转移性结直肠癌的整体治疗原则：5-FU卡培他滨奥沙利铂FOLFOXXELOXFLOXFOLFIRIIFLXELIRI伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗全
2、程管理，最大化每个药物疗效汇总研究显示，治疗线数越多，生存时间越长Hanna,etal.ASCOGI2014.Abstract599123450OS estimate1.00.750.500.250时间（年）没有治疗仅1线治疗仅2线治疗3线及更多治疗中位时间6.8 m11.9 m23.2 m26.4 m6.811.923.226.42014 ASCO GI主要内容l不可切除mCRC治疗目标及其整体治疗原则l从循证医学证据看mCRC治疗中贝伐珠单抗的地位l“一线、维持+跨线”的PAP整体治疗模式对比传统治疗，贝伐珠单抗的三大作用能提高疗效1201.Baluk,etal.CurrOpinGenet
3、Dev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,e
4、tal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;6.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11
5、,14207肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常现有血管退化13抑制新生血管13,8现有肿瘤血管的通透性降低1113贝伐珠单抗拥有最多III期研究结果证实其生存获益1.Giantonio,et al.JCO 2007;2.Bennouna,et al.Lancet Oncol 2013;3.Masi,et al.ESMO 2012;4.Koopman,et al.ASCO 20135.Hurwitz,et al.NEJM 2004;6.Saltz,et al.JCO 2008;7.Guan,et al.Chin J Cancer 20118.Tebutt,et al.JCO 2010;9.
6、Cunningham,et al.Lancet Oncol 2013;10.Karapetis,et al.NEJM 200811.Van Cutsem,et al.JCO 2011;12.Heinemann,et al.ASCO 2013;13.Amado,et al.JCO 200814.Peeters,et al.JCO 2010;15.Douillard,et al.NEJM 2013;16.Van Cutsem,et al.JCO 2012;17.Grothey,et al.Lancet 2012贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普瑞戈非尼3111086420VELOUR16CORR
7、ECT171L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3L1L2L3LFIRE-312CRYSTAL11CO.1710PRIME15Study 18114Study 40813*进展后展后;或后或后线治治疗9AVEX9AGITG MAX8ARTIST7NO169666AVF2107g5CAIRO34*BEBYP3*ML18147(TML)2*E3200136项贝伐珠单抗联合化疗研究的汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗相比显著延长OS/PFSOncologist.2013;18(9):1004-129项III期临床研究3730例患者数据证实：一线贝伐珠单抗联合各种化疗方案，均显示一致
8、的生存获益+=与化与化疗比比显示示显著著统计学差异学差异=与化与化疗比未比未显示示统计学差异学差异*Preliminary data1.Saltz,et al.JCO 2008;2.Tol,et al.NEJM 2009;3.Hecht,et al.JCO 2009 4.Daz-Rubio,et al.Oncologist 2012;5.Schmoll,et al.JCO 2012 6.Hurwitz,et al.NEJM 2004;7.Sobrero,et al.Oncology 2009 8.Fuchs,et al.JCO 2008;9.Fuchs,et al.JCO 200710.Fal
9、cone,et al.ASCO 2013 XELOXXELOX Oxaliplatin-based CTFOLFIRIIrinotecan-based CTXELOX/FOLFOX4IFLFOLFIRImFOLFOX6PACCE(n=410)3CAIRO-2(n=378)2PACCE(n=115)3AVIRI(phaseIV)(n=209)7NO16966(n=699)1MACRO(n=239)4伊立替康为基础的方案HORIZONIII(n=713)5AVF2107g(n=402)6TRIBE(n=256)10OSPFS20.324.520.522.221.3 vs 19.923.221.32
10、0.3 vs 15.628.010.711.411.711.19.4 vs 8.010.410.310.6 vs 6.211.2+25.8*9.731.0*12.1BICC-C(n=57)8,9三药方案FOLFIRI FOLFOXIRITRIBE(n=252)10Bevacizumab+302520151050Median OS/PFS(months)奥沙利铂为基础的方案CapAVEX(n=28020.7+4项观察性研究5465例患者数据再次证实，一线贝伐珠单抗联合化疗在mCRC治疗中显示一致的生存获益1.Arnold,et al.WCGC 2010;2.Kozloff,et al.Oncol
11、ogist 20093.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2009;4.Bendell,et al.Oncologist 2012First-BEAT(n=552)3BRiTE(n=1,093)2Germanregistry(n=1,075)1BRiTE(n=279)2Germanregistry(n=312)1ARIES(n=968)4BRiTE(n=94)2First-BEAT(n=346)3First-BEAT(n=503)327.024.423.625.923.025.823.722.923.725.510.511.011.310.810.410.811.610.2
12、9.810.3ARIES(n=243)4OSPFSMedian OS/PFS(months)302520151050Bevacizumab+FOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFIRIIrinotecan-based CTOxaliplatin-based CTXELOXFOLFIRIXELOXFOLFIRI伊立替康为基础的方案奥沙利铂为基础的方案III期研究证实：贝伐珠单抗联合化疗治疗，KRAS野生型患者中位生存达19.8-27.7个月+=与化与化疗比比显示示显著著统计学差异学差异=与化与化疗比未比未显示示统计学差异学差异C=capecitabine;B=bevacizumab;M=M
13、MC1.Hurwitz,et al.Oncologist 20092.Tol,et al.NEJM 2009;3.Hecht,et al.JCO 20094.Price,et al.JCO 2011;5.Heinemann,et al.ASCO 2013 24.522.419.8 vs 20.027.7 vs 17.619.811.510.68.8 vs 5.913.5 vs 7.412.5XELOX Irinotecan-CTIFL CB or CBM Oxaliplatin-CTCAIRO-22(n=156)AVF2107g1(n=85)PACCE3(n=203)PACCE3(n=58)A
14、GITG MAX4(n=224)+OSPFS25.010.3FIRE-35(n=295)FOLFIRIBevacizumab+302520151050Median OS/PFS(months)一线治疗二线治疗跨线治疗后线/挽救治疗OSPFSOSPFSOSPFSOSPFS贝伐珠单抗15，15 西妥昔单抗69*帕尼单抗1013*阿柏西普14 瑞戈非尼15 靶向治疗药物临床研究生存获益比较1.Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Saltz,et al.JCO 2008 3.Kabbinavar,et al.JCO 2005;4.Tebbutt,et al.JCO 2010;5.Gia
15、ntonio,et al.JCO 20076.Van Cutsem,et al.JCO 2011;7.Bokemeyer,et al.Ann Oncol 2011;8.Langer,et al.ESMO 2008 9.Karapetis,et al.NEJM 2008;10.Douillard,et al.ASCO 2011 11.Peeters,et al.ASCO GI 2012;12.Seymour,et al.ASCO 2011;13.Amado,et al.JCO 200814.Van Cutsem,et al.WCGC 2011;15.Grothey,et al.ASCO GI 2
16、01215.Arnold D,et al.ASCO 2012(Abstract CRA3503)与与对照照组比比较显示示显著著统计学差异学差异与与对照照组比比较显示示显著著统计学学差异差异KRAS野生型数据野生型数据 *无论KRAS状态，贝伐珠单抗在一线、二线及跨线治疗中均显示总生存获益抗EGFR单抗仅在KRAS野生型一线及后线/挽救治疗中显示总生存的获益主要内容l不可切除mCRC治疗目标及其整体治疗原则l从循证医学证据看mCRC治疗中贝伐珠单抗的地位l“一线、维持+跨线”的PAP整体治疗模式贝伐珠单抗维持治疗的机制：肿瘤组织中VEGF持续并稳定表达VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFb
17、FGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达31.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;2.Kim,et al.Nature 1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;4.Ferrara,et
18、al.Nat Med 2003;5.Inoue,et al.Cancer Cell 2002;6.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;7.Melnyk,et al.J Urol 1999 8.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles and Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams&Wilkins;2005;9.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol 2004贝伐珠
19、单抗mCRC维持治疗相关研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者贝伐珠单抗+XELOX(6周期)STOPandGO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+XELOX(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐 5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1*正在进行的研究XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24周)贝伐珠单抗+XELOX维持治疗研究：CAIRO3（2013ASCO）Koopman M,et al.2013 ASCO
20、Abstract 3502.l维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid,连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,q3wl研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid,op.d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv,d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/CR/PR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PDCAI
21、RO3主要终点：PFS2Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA3888.511.7PFS21.00.80.60.40.20时间(月)观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS28.5 个月 95%CI:7.4-10.411.7 个月 95%CI:10.1-13.30.67(0.560.81)0.0001061218243036PFS2：从随机分组到再次引入CAPOX-B治疗进展时的时间 由于任何原因不能再次接受CAPOX-B方案的患者，PFS2被认为与PFS1相同CAIRO3：PFS1PFS11.00.80.60.40.20时间(月)观察组
22、维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS14.1 个月 95%CI:3.9-4.28.5 个月 95%CI:6.5-10.30.43 0.360.52 0.00014.18.5Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388061218243036CAIRO3：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗vs.观察组生活质量相当Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388组间差异:3.9(95%CI 1.26.5)p=0.004(无临床相关性差异,9个月)自末次贝伐珠单抗给药时间(42天,42天)自基线的ECOGPS(0/
23、1,2)贝伐珠单抗跨线治疗III期临床研究：TML（ML18147）ArnoldD,etal.ASCO2012OS时间(月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者CT4102931625124732 0BEV+CT409328188642913410化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)9.8个月11.2个月HR:0.81(95%CI:0.690.94)p=0.0062(log-rank检验)中位随访:化疗,9.6个月(范围045.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围0.344.0)ArnoldD,etal.ASCO2012(Abstract
24、CRA3503)TML：ITT人群OS1.4个月TML：KRAS野生型亚组PFS/OS获益更为显著N at riskCT 1651227727113100BEV+CT 1511268831188300061218243036424811.115.4HR:0.6995%CI:0.530.90p=0.0052(log-rank test)OS estimate1.00.80.60.40.20时间(月)N at riskCT 16550721000BEV+CT 151802063220PFS estimate1.00.80.60.40.2006121824303642时间(月)4.56.4HR:0.
25、6195%CI:0.490.77p0.0001(log-rank test)Annals of Oncology 24:23422349,20134.3个月贝伐珠单抗+FOLFIRI(5.7个月)贝伐珠单抗的优化治疗策略：ITT人群贝伐珠单抗+低剂量卡培他滨(8.5个月PFS1)CAIRO3一线治疗总PFS:13个月贝伐珠单抗+XELOX(4.5个月诱导)PD10月7131 2 3 4 5 68 9 10 11 12PD207123456TML跨线治疗PFS5.7个月跨线治疗OS11.2个月一线维持跨线CAIRO3ML18147(TML)CO.17;Study408CORRECT贝伐珠单抗+F
26、OLFIRI5瑞戈非尼8循证医学证据支持贝伐珠单抗一线维持及跨线使用PD1PD2PD34线有效治疗1.Koopman,et al.ASCO 20132.Saltz,et al.JCO 20083.Tol,et al.NEJM 20094.Daz-Rubio,et al.Oncologist 20125.Bennouna,et al.Lancet Oncol 20136.Amado,et al.JCO 20087.Karapetis,et al.NEJM 20088.Grothey,et al.Lancet 2012 CAIRO3;N016966;MACRO贝伐珠单抗+卡培他滨1贝伐珠单抗+奥沙利铂基础化疗14抗EGFR单克隆抗体6,7二线三线四线一线维持总结l对于初始不可切除的mCRC患者，治疗的最终目标是延长总生存，治疗全程管理至关重要l贝伐珠单抗在mCRC一线治疗中显示一致的生存获益,无论KRAS状态,配伍化疗方案如何l基于贝伐珠单抗独特的作用机制，一线使用贝伐珠单抗，并维持+跨线，是贝伐珠单抗最优化的治疗模式l新PAP政策的出台,将为mCRC患者带来更长的生存时间谢谢！