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1、新型口服抗栓药物新型口服抗栓药物心房颤动合并ACS治疗进展治疗进展周旭周旭 杨新春杨新春首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心 WolfWolfet al.Strokeet al.Stroke1991;22:983-9881991;22:983-988房颤是卒中强烈的独立危险因素 1/61/6的中风归因于房颤的中风归因于房颤FraminghamStudyFraminghamStudy%年龄组年龄组(岁岁)01020305059606970798089房颤患病率 归因于房颤的中风胡大一，等中
2、国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例一对照研究.中华内科杂志，2003，42(3)：157161中国人各年龄段非瓣膜病房颤患者脑卒中的患病率不同年龄段及是否合并危险因素对房颤患者缺血性脑卒中年发生率的影响()年龄年龄合并危险因素合并危险因素不合并危险因素不合并危险因素全体人群全体人群年发病率年发病率95%CI95%CI年发病率年发病率95%CI95%CI年发病率年发病率95%CI95%CI60601.61.60.36-2.740.36-2.741.01.00.42-1.580.42-1.581.21.20.67-1.730.67-1.7360-7060-705.15.14.06-6.144
3、.06-6.143.13.12.37-3.832.37-3.834.04.03.38-4.623.38-4.6271-8071-808.88.87.69-9.917.69-9.914.04.03.12-4.883.12-4.886.76.75.96-7.445.96-7.4480807.77.76.19-9.126.19-9.127.97.96.44-9.366.44-9.367.87.86.75-8.856.75-8.85合计合计6.96.96.25-7.556.25-7.554.04.03.52-4.483.52-4.485.35.34.91-5.694.91-5.69马长生，周玉杰，马煜
4、。北京地区非瓣膜病心房颤动患者缺血性脑卒中发生率及影响因素的随访研究。中华心血管病杂志2002，30（3），165-167血栓血栓左心耳左心耳Chimowitz.Chimowitz.Stroke Stroke 1993;24:10151993;24:1015Zabalgoitia.Zabalgoitia.J Am Coll CardiolJ Am Coll Cardiol1998;31:16221998;31:1622左心耳血栓与中风密切相关左心耳血栓与中风密切相关房颤患者发生中风的房颤患者发生中风的独立危险因素独立危险因素1.自发性声学显影自发性声学显影2.左心耳血栓左心耳血栓3.左心耳峰值
5、流速左心耳峰值流速 20 cm/s 4.主动脉混合性斑块主动脉混合性斑块ESC AF Guidelines EHJ 2010抗栓治疗贯穿房颤治疗的全过程抗栓治疗贯穿房颤治疗的全过程华法林预防房颤缺血性脑卒中不可取代的药物预防房颤缺血性脑卒中不可取代的药物Odds Ratio0 05.05.06.06.08.08.0INR1.01.02.02.03.03.04.04.07.07.05.05.015.015.010.010.0中风中风颅内出血颅内出血颅内出血颅内出血1.01.0Fusteretal.Fusteretal.J Am Coll CardiolJ Am Coll Cardiol.2001
6、;38:1231-1266.2001;38:1231-1266.缺血性中风与颅内出血缺血性中风与颅内出血校正的校正的OR与抗凝强度的关系与抗凝强度的关系房颤抗凝房颤抗凝-预防中风的标准治疗预防中风的标准治疗华法林华法林更好更好对照组对照组更好更好AFASAKAFASAKSPAFSPAFBAATAFBAATAFCAFACAFASPINAFSPINAFEAFTEAFT100%100%50%50%0 0-50%-50%-100%-100%总计总计提前终止双盲;仅男性非盲非盲非盲2级预防;非盲HartR,etal.HartR,etal.Ann Intern MedAnn Intern Med2007;
7、146:857.2007;146:857.房颤房颤-中风危险分层中风危险分层CHADS2(ACC/AHA/ESC,2006)ACC/AHA/ESC,2006)CHA2DS2-VASc(ESC,2010)ESC,2010)危险因素危险因素危险因素危险因素积分积分积分积分C Cardiacfailureardiacfailure心力衰竭心力衰竭1 1H HTNTN高血压高血压1 1A Age 75 y ge 75 y 年龄年龄年龄年龄1 1D Diabetesiabetes糖尿病糖尿病1 1S Stroketroke中风中风2 2危险因素危险因素危险因素危险因素积分积分积分积分C Cardiacf
8、ailureardiacfailure心力衰竭心力衰竭1 1H HTNTN高血压高血压1 1A Age 75 y ge 75 y 年龄年龄年龄年龄2 2D Diabetesiabetes糖尿病糖尿病1 1S Stroketroke中风中风2 2V Vascdzascdz(MI,PAD,aorticath)(MI,PAD,aorticath)血管病变血管病变1 1A Age 65-74 y ge 65-74 y 年龄年龄年龄年龄1 1S Sexexc category(female)ategory(female)女性女性1 1LipGY,HalperinJL.Am J Med.2010;123(
9、6):484-488.012345605101520中风率%01.32.23.24.06.79.8CHA2DS2-VASc积分7899.615.26.7CHA2DS2-VASc 积分与年中分与年中风率率积分分 年中年中风率率(%)01.9 12.8 24.035.948.5512.5618.2ESC 2012ESC 2012房颤指南房颤指南房颤指南房颤指南：除低危者或禁忌者外，除低危者或禁忌者外，所有患者均需抗凝治疗所有患者均需抗凝治疗推荐推荐推荐推荐推荐级别推荐级别推荐级别推荐级别证据水平证据水平证据水平证据水平所有房颤患者均需进行抗凝治疗，除患者为低危所有房颤患者均需进行抗凝治疗，除患者为
10、低危所有房颤患者均需进行抗凝治疗，除患者为低危所有房颤患者均需进行抗凝治疗，除患者为低危(如年龄如年龄如年龄如年龄65656565岁及孤立性房颤岁及孤立性房颤岁及孤立性房颤岁及孤立性房颤)或伴有禁忌症或伴有禁忌症或伴有禁忌症或伴有禁忌症(包括男包括男包括男包括男性和女性患者性和女性患者性和女性患者性和女性患者)I I I IA A A A应基于患者的卒中应基于患者的卒中应基于患者的卒中应基于患者的卒中/血栓栓塞，以及出血的绝对风血栓栓塞，以及出血的绝对风血栓栓塞，以及出血的绝对风血栓栓塞，以及出血的绝对风险制定治疗决策险制定治疗决策险制定治疗决策险制定治疗决策I I I IA A A A非瓣膜
11、性房颤患者推荐采用非瓣膜性房颤患者推荐采用非瓣膜性房颤患者推荐采用非瓣膜性房颤患者推荐采用CHACHACHACHA2 2 2 2DSDSDSDS2 2 2 2-VASc-VASc-VASc-VASc评分评估评分评估评分评估评分评估卒中风险卒中风险卒中风险卒中风险I I I IA A A ACammAJet al.Eur Heart J 2012引自引自引自引自20112011年年年年8 8月欧洲心脏病大会的发言月欧洲心脏病大会的发言月欧洲心脏病大会的发言月欧洲心脏病大会的发言全球不同地区房颤患者全球不同地区房颤患者1 1年卒中发生率年卒中发生率-非校正卒中发生率非校正卒中发生率 校正卒中发生率
12、（以年龄，既往卒中校正卒中发生率（以年龄，既往卒中/TIA/TIA，心衰，高血压和糖尿病校正），心衰，高血压和糖尿病校正）未用抗凝药使用情况校正未用抗凝药使用情况校正非校正非校正全球平均全球平均引自2012年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布ESC2012RELYAFRegistryreport抗栓治疗最危险并发症抗栓治疗最危险并发症 -颅内出血颅内出血颅内出血颅内出血抗凝治疗中抗凝治疗中抗凝治疗中抗凝治疗中脑卒中脑卒中脑卒中脑卒中发生率大约发生率大约发生率大约发生率大约 1%1%AspirinAspirin使使使使ICHICH 危险增加近危险增加近危险增加近危险增加近
13、40%40%（从（从（从（从0.15-0.3%0.15-0.3%增加至增加至增加至增加至0.2-0.4%0.2-0.4%）Warfarin(INR 23)Warfarin(INR 23)使使使使 ICH ICH 危险增加危险增加危险增加危险增加一倍一倍一倍一倍，达达达达0.30.6%/0.30.6%/年年年年抗凝治疗中抗凝治疗中抗凝治疗中抗凝治疗中ICHICH的发生造成严重危害的发生造成严重危害的发生造成严重危害的发生造成严重危害HartRGetal.Stroke 2005;36:158893CHADSCHADS2 2 评分评分N N严重出血严重出血(N)(N)出血率出血率%停止治停止治疗疗(
14、N)(N)停药率停药率%0 042421 13.173.175 515.8415.841 11211214 44.354.35161617.3917.392 21811813 32.082.08191913.1613.163 39494121219.719.7202032.8432.844434346 623.6323.639 935.4435.44合计合计47247226266969CHADSCHADS2 2评分与评分与严重出血事件及华法林停药严重出血事件及华法林停药HylekEMetal,HylekEMetal,CirculationCirculation2007;115(21)2007;
15、115(21):2689-2696.2689-2696.不同年龄组 新开始服用华法林第一年累积严重出血率累积严重出血率HylekEMetal,HylekEMetal,CirculationCirculation2007;115(21)2007;115(21):2689-2696.2689-2696.华法林使用天数华法林使用天数0 0100200300400100200300400年龄年龄 80=80=80严重出血累积发生率严重出血累积发生率0.000.020.040.060.080.100.000.020.040.060.080.10不同年龄组 新开始服用华法林第一年 停药风险停药风险Hyle
16、kEMetal,HylekEMetal,CirculationCirculation2007;115(21)2007;115(21):2689-2696.2689-2696.华法林停药风险华法林停药风险0 01002003004001002003004000.0005.001.0015.0020.0005.001.0015.002华法林使用天数华法林使用天数年龄年龄 80=80=80ACTIVE-A 未应用抗凝剂的原因出血出血出血出血风险风险风险风险*23%23%医生判断患者不能使用医生判断患者不能使用医生判断患者不能使用医生判断患者不能使用50%50%单纯单纯单纯单纯患者意愿患者意愿患者意愿
17、患者意愿26%26%*不愿遵守不愿遵守INRINR监测监测*易于跌倒易于跌倒 或或 头头外外伤伤*顽顽固性高血固性高血压压 160/100mmHg160/100mmHg*既往既往应应用用VKAVKA严严重出血重出血*近近2 2年过度酗酒年过度酗酒*消化性溃疡消化性溃疡*血小板减少症血小板减少症*长期应用长期应用 NSAIDNSAIDConnollySJ,etal.ConnollySJ,etal.N Engl J MedN Engl J Med2009;360:2066.2009;360:2066.HAS-BLED出血危险积分ESC AF Guidelines EHJ 2010字母字母临床特征临
18、床特征分值分值H HHypertensionHypertension高血压高血压1 1A AAbnormalrenalandliverfunctionAbnormalrenalandliverfunction肝肾功能异常肝肾功能异常1 1或或2 2S SStrokeStroke中风中风1 1B BBleedingBleeding出血出血1 1L LLabileINRINRLabileINRINR易变易变1 1E EElderlyElderly老年老年1 1D DDrugsoralcoholDrugsoralcohol药物或酗酒药物或酗酒1 1或或2 29 9房颤患者血栓与出血风险计算新型的抗凝
19、药物新型的抗凝药物TFPI(TFPI(tifacogintifacogin)IdraparinuxIdraparinuxRivaroxabanApixabanApixabanEndoxabanEndoxabanBetrixabanBetrixabanLY517717LY517717YM150YM150TAK42TAK42Dabigatran希美加群希美加群口服口服口服口服胃胃胃胃肠肠外外外外DX-9065aDX-9065aOtamixabanOtamixabanXaXaIIaIIaTF/VIIaTF/VIIaX XIXIXIXaIXaVIIIaVIIIaVaVaII(thrombin)II(t
20、hrombin)FibrinFibrinFibrinogenFibrinogenATATAPC(APC(drotrecoginalfadrotrecoginalfa)sTM(ART-123)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitzJI.AdaptedfromWeitzJI.Thromb Haemost Thromb Haemost 2007;5Suppl1:65-7.2007;5Suppl1:65-7.TTP889TTP889APCAPC活化蛋白活化蛋白 C CATAT 抗凝血酶抗凝血酶sTMsTM可溶性血栓调节素可溶性血栓调节素TFTF组织因子组织因子TFPITFPI组织因子
21、途径抑制物组织因子途径抑制物BivalirudinArgatroban房颤抗栓治疗随机试验减少中风风险的比较Circulation.2012;125:159-164RE-LY,ARISTOTLE,ROCKET-AF RE-LY,ARISTOTLE,ROCKET-AF 出血风险出血风险出血风险出血风险TrialTrialRE-LYRE-LYARISTOTLEARISTOTLEROCKET-AFROCKET-AFMajor Major bleeding bleeding eventsevents3.57%warfarin3.57%warfarin2.87%dabigatran 110 mg(2.8
22、7%dabigatran 110 mg(p=0.003p=0.003)3.32%dabigatran 150 mg(3.32%dabigatran 150 mg(p=0.31p=0.31)3.093.09%warfarin%warfarin2 2.1313%apixaban(%apixaban(p0.001p0.001)3.45%warfarin3.45%warfarin3.6%rivaroxaban(3.6%rivaroxaban(p=0.576p=0.576)ICH(in%per ICH(in%per year)year)0.74%warfarin0.74%warfarin0.23%dab
23、igatran 110 mg(0.23%dabigatran 110 mg(p0.001p0.001)0.3%dabigatran 150 mg(0.3%dabigatran 150 mg(p0.001p0.001)0.0.4747%awarfarin%awarfarin0.24%apixaban(0.24%apixaban(p p 0.0010.001)0.74%warfarin0.74%warfarin0.49%rivaroxaban(0.49%rivaroxaban(p=0.019p=0.019)ThrombHaemost2011;105:574-578NEnglJMed2011;365
24、:981-992新型口服抗凝药(NewOralAnticoagulants,NOAC)(NewOralAnticoagulants,NOAC)Ruff CR and Giugliano RP.Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14Ericksson BI et al.Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22Ruff CR et al.Am Heart J 2010;160:635-41DabigatranDabigatranApixabanApixabanRivaroxabanRivaroxabanEdoxabanEdoxaban(DU-
25、176b)(DU-176b)BetrixabanBetrixaban(PRT054021)(PRT054021)TargetTargetIIa IIa(thrombin)(thrombin)XaXaXaXaXaXaXaXaHrs to CmaxHrs to Cmax2 21-31-32-42-41-21-2NRNRCYP CYP MetabolismMetabolismNoneNone15%15%32%32%NRNRNoneNoneHalf-LifeHalf-Life12-14h12-14h8-15h8-15h9-13h9-13h8-10h8-10h19-20h19-20hRenal Rena
26、l EliminationElimination80%80%40%40%33%33%35%35%5%5%CYP=cytochrome P450;NR=not reported Modified from Camm AJ.EHJ 2009;30:2554-5Favourswarfarin00.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0Favours otherRxStroke and systemic embolismHR(95%CI)W vs PlaceboW vs Wlow doseW vs AspirinW vs Aspirin+ClopW vs XimelagatranW vs
27、Dabigatran 110W vs RivaroxabanW vs Dabigatran 150W vs Apixaban00.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0Intracranial bleedingW vs Dabigatran 110W vs RivaroxabanW vs Dabigatran 150W vs Apixaban00.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.0Favours Favours otherwarfarinRxW vs Dabigatran 110W vs RivaroxabanW vs Dabigatran 150W vs Apix
28、abanMajor bleeding新型口服抗凝剂新型口服抗凝剂 vs vs 华法林华法林疗效与安全性疗效与安全性推荐意见推荐意见推荐意见推荐意见推荐类别推荐类别推荐类别推荐类别证据级别证据级别证据级别证据级别在华法林剂量调整用药在华法林剂量调整用药在华法林剂量调整用药在华法林剂量调整用药INRINRINRINR不稳定或相关不良反应不稳定或相关不良反应不稳定或相关不良反应不稳定或相关不良反应，或，或，或，或不能接受不能接受不能接受不能接受INRINRINRINR监测时监测时监测时监测时推荐应用推荐应用推荐应用推荐应用NOACsNOACsNOACsNOACsI I I IB B B B根据净临床
29、获益，大多数的非瓣膜性房颤患者根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选优先选优先选优先选择择择择NOACNOACNOACNOAC而非华法林而非华法林而非华法林而非华法林IIaIIaIIaIIaA A A ACammAJet al.Eur Heart J 2012ESC 2012ESC 2012房颤指南房颤指南:所有新型抗凝药均优先于华法林所有新型抗凝药均优先于华法林冠心病合并房颤患者抗栓治疗共识冠心病合并房颤患者抗栓治疗共识ESCESC指南推荐指南推荐指南推荐指南推荐ACSACS和和和和/或或或或PCIPCI
30、患者双联抗血小板治疗患者双联抗血小板治疗患者双联抗血小板治疗患者双联抗血小板治疗（ASA+ASA+氯吡格雷），氯吡格雷），氯吡格雷），氯吡格雷），BMSBMS者者者者4 4周，周，周，周，DESDES者者者者6-126-12月。月。月。月。VKA+ASA+VKA+ASA+氯吡格雷三联治疗严重出血的风险：氯吡格雷三联治疗严重出血的风险：氯吡格雷三联治疗严重出血的风险：氯吡格雷三联治疗严重出血的风险：3030天为天为天为天为2.6-4.6%2.6-4.6%，1212个月为个月为个月为个月为7.4-10.3%7.4-10.3%，三联用药，三联用药，三联用药，三联用药的的的的短期治疗（短期治疗（短期治
31、疗（短期治疗（4 4周）周）周）周）出血风险较低。出血风险较低。出血风险较低。出血风险较低。ESC AF Guidelines EHJ 2010ACS患者患者AF抗栓策略抗栓策略（中低出血风险（中低出血风险HAS-BLEDHAS-BLED0-20-2）6 6 月月:三联治疗三联治疗 VKA(INR 2.02.5)+VKA(INR 2.02.5)+阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 100 mg/d+100 mg/d+氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷75 mg/d75 mg/d持续持续1212个月个月:联合联合联合联合VKA(INR 2.02.5)+VKA(INR 2.02.5)+氯吡格雷氯吡格雷
32、氯吡格雷氯吡格雷 75 mg/d 75 mg/d (或或或或 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 100 mg/d)100 mg/d)长期长期:单用单用单用单用VKA(INR 2.03.0)VKA(INR 2.03.0)置入BMS或DESACS患者患者AF抗栓策略抗栓策略（高出血风险（高出血风险HAS-BLEDHAS-BLED33）置入BMS4周:三联治疗VKA(INR2.02.5)+VKA(INR2.02.5)+阿司匹林阿司匹林100mg/d+100mg/d+氯吡格雷氯吡格雷7575mg/dmg/d持续12个月:联合联合VKA(INR2.02.5)+VKA(INR2.02.5)+氯吡格雷氯吡格
33、雷 75mg/d75mg/d(或或 阿司匹林阿司匹林 100100mg/d)mg/d)长期:单用VKA(INR2.03.0)NOACsafteranACS:荟萃分析EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMarch6,2013NOACafteranACS:MACEEuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMarch6,2013NOACafteranACS:MajorBleedingEuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMarch6,2013主要终点：心血管死亡、心
34、肌梗死、中风NEnglJMed2012;366:9-19.不同剂量利伐沙班不同剂量利伐沙班一级终点的差异NEnglJMed2012;366:9-19.Mega JL,et al.N Engl J Med.2012 Jan 5;366(1):9-19主要终点：CV死亡，MI或卒中次要终点：非CV死亡，MI或卒中研究结论：利伐沙班可降低ACS患者CV、非CV死亡率及心肌梗死或卒中发生率P=0.008P=0.006标准治疗基础上，标准治疗基础上，利伐沙班显著降低心血管事件发生风险利伐沙班显著降低心血管事件发生风险16%16%相对危险下降16%相对危险下降31%P=0.02在标准治疗基础上加用利伐沙班
35、，可显著降低ACS患者支架内血栓发生率标准治疗基础上，标准治疗基础上，利伐沙班有效降低支架内血栓形成风险利伐沙班有效降低支架内血栓形成风险利伐沙班两个剂量组Mega JL,et al.N Engl J Med.2012 Jan 5;366(1):9-19荟萃分析荟萃分析：利伐沙班与降低冠脉事件利伐沙班与降低冠脉事件风险相关相关MakKH.BMJOpen2012;2:e001592.OR0.78(0.69-0.89)P=0.021AlexanderJH,etal.NEnglJMed.2011Aug25;365(8):699-708.APPRAISE-2研究主要终点：CV死亡/MI/缺血性卒中荟萃
36、分析：荟萃分析：阿哌沙班不增加冠脉事件风险阿哌沙班不增加冠脉事件风险MakKH.BMJOpen2012;2:e001592.OR0.94(0.82-1.07)P=0.333达比加群达比加群7项研究的荟萃分析项研究的荟萃分析 达比加群与冠脉事件达比加群与冠脉事件达比加群与冠脉事件达比加群与冠脉事件风险风险增加相关增加相关增加相关增加相关KenUchino,etal.ArchInternMed.2012;172(5):397-402.达比加群达比加群9项研究的荟萃分析项研究的荟萃分析 达比加群与冠脉事件达比加群与冠脉事件达比加群与冠脉事件达比加群与冠脉事件风险风险增加相关增加相关增加相关增加相关
37、MakKH.BMJOpen2012;2:e001592.OR1.3(1.04-1.63)P=0.0212012ESC指南指出：指南指出：达比加群达比加群对冠脉的保冠脉的保护作用弱于作用弱于华法林法林指南对达比加群心血管风险的描述：指南对达比加群心血管风险的描述：7 7项研究的荟萃分析，纳入超过项研究的荟萃分析，纳入超过3000030000人，结果显示，人，结果显示，与对照组相比，达比加群增加与对照组相比，达比加群增加MIMI风险风险33%33%，降低全，降低全因死亡率因死亡率11%11%；然而，这表明；然而，这表明达比加群冠脉事件护达比加群冠脉事件护作用劣于华法林作用劣于华法林European
38、HeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253.作为作为ACSACS二级预防，二级预防，NOACs+NOACs+抗血小板治疗抗血小板治疗减少缺血复发减少缺血复发15%15%，但，但增增加临床严重出血风险加临床严重出血风险3 3倍倍同时，同时，低剂量的利伐沙班低剂量的利伐沙班可减少死亡率可减少死亡率。该发现提示应努力寻找。该发现提示应努力寻找NOACsNOACs的最优剂量，或者说的最优剂量，或者说 sweet spot.sweet spot.随着新型抗血小板药随着新型抗血小板药普拉格雷普拉格雷、替格瑞洛替格瑞洛临床应用的逐渐增加，临床应用的逐渐增加，N
39、OACsNOACs目前尚无与这些药物合用的经验。目前尚无与这些药物合用的经验。NOAC中仅利伐沙班被证实在ACS中获益达比加群达比加群达比加群达比加群利伐沙班利伐沙班利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班阿哌沙班阿哌沙班作用靶点作用靶点IIaIIaXaXaXaXaACSACS试验中试验中的使用剂量的使用剂量50-150mg,bid50-150mg,bidATLASATLAS每日剂量每日剂量5-5-20mg,od20mg,od或或bidbidATLAS22.5-5mg,bidATLAS22.5-5mg,bidAPPRAISEAPPRAISEAPPRAISE2APPRAISE22.5mg,bid2.5m
40、g,bid肾清除率肾清除率80%80%66%66%25%25%ACSIIACSII期试验期试验RE-DEEMRE-DEEMATLASACSTIMI46ATLASACSTIMI46APPRAISEAPPRAISEACSIIIACSIII期试期试验验无无ATLASACS2-TIMI51ATLASACS2-TIMI51APPRAISE2APPRAISE2适应症适应症/已证已证实的获益实的获益AF,DVTAF,DVT预防预防AF,DVTAF,DVT预防预防,DVT,DVT治疗，治疗，PE,PE,ACSACS（部分欧洲国家）（部分欧洲国家）（部分欧洲国家）（部分欧洲国家）AF,DVTAF,DVT预防预防Drug Design,Development and Therapy 2012:6 349357谢谢！谢谢！