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1、浅论肿瘤的免疫治疗肿瘤外二科 程健 20世纪初，Paul Ehrlish提出“异常胚系”（Aberrant Germs）的概念，认为“异常胚系”（即肿瘤细胞）在机体内是非常常见的，而因为有了免疫系统的“不断检查”（Keep in Check），机体才幸免于难，从这个意义上讲，可将肿瘤与移植物等同视之，免疫系统是可以识别肿瘤并可对其发生应答的。这引发了人们通过激活免疫系统达到抗肿瘤目的的尝试，这是肿瘤免疫治疗的起步。20世纪70年代，Burnet提出“免疫监视”理论，认为机体的免疫系统能够通过细胞免疫机制识别并清除癌变的异常细胞。以后大量相关的研究结果表明机体的免疫系统具有清除肿瘤的作用。免疫治
2、疗肿瘤的最大优点是对肿瘤细胞的针对性，即使是自然杀伤细胞（natural killer，NK）等非特异性杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤性仍比正常细胞强。通过自身的免疫系统对肿瘤细胞进行杀灭已成为极具潜力的抗肿瘤手段。一一.肿瘤免疫的理论研究肿瘤免疫的理论研究二二.肿瘤免疫治疗概况肿瘤免疫治疗概况一一.肿瘤免疫的理论研究肿瘤免疫的理论研究 1.肿瘤抗原的分类 肿瘤抗原是肿瘤免疫研究的核心，肿瘤抗原的识别为特异性主动免疫治疗奠定了理论基础和物质基础。迄今为止，已识别的肿瘤抗原有以下几类：(1)胚胎抗原或组织特异性抗原；(2)突变或融合基因的产物；(3)病毒来源的抗原；(4)主要组织相容性复合体（MHC）
3、非限制性抗原。肿瘤细胞或多或少都表达区别于正常细胞的肿瘤抗原，但迄今为止，尚未确定一个完全特异的肿瘤抗原，即目前发现的肿瘤抗原均为肿瘤相关抗原，这些抗原在其他组织器官或胚胎时期的组织器官中均有表达。机体的免疫系统可从一定程度上识别这些抗原，并引发一定程度的免疫排斥，但这种机制所致的肿瘤细胞杀伤具有一定限度，造成实际应用中的局限性。2.肿瘤细胞的免疫逃逸 尽管机体内具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展，表明肿瘤细胞有逃避免疫系统的监控和清除而继续生长的机制。研究结果表明，荷瘤机体虽然可以对肿瘤抗原进行识别、加工和递呈，并产生有限的免疫反应，但功能状态十分低下，不能产生有效的杀伤
4、瘤细胞作用。随着对免疫效应机制研究的深入，人们意识到肿瘤免疫逃逸的途径和影响因素是多方面的。逃逸机制较多且复杂，但其主要原因可能是由于肿瘤细胞缺乏一种或多种成分，导致其免疫原性低下，不能有效刺激机体免疫应答。肿瘤免疫逃逸机制主要包括以下几点：（1）肿瘤的抗原性弱及抗原调变：大多数肿瘤抗原的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤免疫应答。另外，宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，从而肿瘤细胞不被免疫系统识别，得以逃避宿主的免疫攻击，这种现象称为“抗原调变”(Antigen Modulation)。（2）肿瘤细胞抗原加工途径缺陷或改变：肿瘤细胞之所以逃避机体免疫系统监视的主要原因之
5、一，是体内的抗原提呈细胞不能有效地提呈肿瘤抗原活化初始型T淋巴细胞。而机体内树突状细胞是最强大的抗原呈递细胞，在抗原的捕获、加工、提呈和激活淋巴细胞产生免疫反应中起着相当重要的作用，肿瘤细胞及其产生的某些因子的干扰可能削弱了DC对肿瘤抗原的呈递作用。（3）肿瘤细胞MHC分子的表达异常：在多数肿瘤中，MHC-I类分子表达明显减少或丢失，致使依赖其发挥功能的CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，从而肿瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。（4）肿瘤产生的细胞因子和免疫抑制作用：肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性细胞因子，如TGF-、IL-10、VEGF等，可抑制T细胞的分化，诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。恶性肿瘤的
6、发生发展与免疫系统发育不全和功能减退有密切关系，这主要表现在机体免疫系统功能障碍易发生恶性肿瘤和恶性肿瘤直接侵犯免疫器官而造成机体免疫功能减退或抑制，也可释放免疫抑制因子降低宿主免疫力，或诱导体内抑制性细胞增多。（5）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭：“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些物质所覆盖，如肿瘤细胞可表达高水平的唾液粘多糖或表达肿瘤激活的凝聚系统，这两种成分均可覆盖肿瘤抗原，因而不能被宿主的淋巴细胞所识别，因此不能有效地被杀伤。肿瘤抗原可以经糖基化等方式隐藏，这一过程称为抗原遮蔽（Masking）。如与其他细胞相比，肿瘤细胞大量分泌富含铝酸的粘多糖；另外，肿瘤细胞还可激活凝血系
7、统，导致纤维蛋白的产生，隐身于纤维茧（Fibrin Cocoon）中，“作茧自保”；抗肿瘤抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合，但未能激发免疫应答，反而对肿瘤细胞起到了“保护伞”的作用，即通常所说的“封闭抗体”。（6）粘附分子及协同刺激分子的缺乏：粘附分子在肿瘤逃逸免疫攻击方面亦具有一定的作用，如某些粘附分子表达异常可使肿瘤细胞逃避T细胞的免疫监视。以下情况均有助于肿瘤细胞逃避免疫监视作用：某些淋巴瘤细胞表面不表达或低表达淋巴细胞功能相关抗原(LFA-l);某些Burkitt淋巴瘤细胞并不能够表达细胞间的粘附分子I(ICAM-l)或LFA-3，或表达抗淋巴细胞粘附的分子，如Mucins，结果导致了这些
8、淋巴瘤细胞刺激自体或同种异体T细胞应答的能力降低，从而逃逸免疫监视作用。二二.肿瘤免疫治疗概况肿瘤免疫治疗概况 依据上述免疫机制及免疫学的相关理论，肿瘤的免疫治疗主要分为主动免疫治疗、单克隆抗体免疫治疗、过继性细胞免疫治疗及细胞因子治疗等。1主动免疫治疗：包括非特异性和特异性两种免疫。非特异性免疫治疗用得最多的是卡介苗，短小棒状杆菌、左旋咪唑、扶正固本的中药等；特异性主动免疫是利用肿瘤细胞抗原促进机体的特异性免疫反应。一段时间来，免疫治疗恶性肿瘤的试验主要集中在发现最有效的提呈肿瘤抗原给特异性T细胞的方法（肿瘤疫苗治疗），或体内、外用刺激性细胞因子如IL-2、IL-12或IFN-来增强机体的抗
9、肿瘤免疫应答，或过继性输入体外大量扩增的TIL细胞。传统疫苗以预防疾病为主,如肝炎病毒疫苗和人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗可减少肝癌和宫颈癌的发生，但是,当前研发的肿瘤疫苗都是治疗性疫苗（如DC疫苗）,这些疫苗通过特异性激活机体的体液和细胞免疫而杀伤肿瘤细胞。肿瘤疫苗的优势在于一旦应用成功,可产生长期的免疫记忆细胞,消除肿瘤微小残留病灶并减少肿瘤复发,其缺点是干扰因素多,起效时间长。树突状细胞(DC)是最有效的专职抗原呈递细胞(APC),在肿瘤疫苗的研究 中尤其受到重视。肿瘤的DC免疫治疗包括肿瘤抗原肽致敏的DC疫苗、肿瘤细胞蛋白提取物致敏的DC疫苗、肿瘤相关基因致敏的DC疫苗及肿瘤细胞与DC的
10、融合疫苗。DC疫苗作为一种特异性的细胞免疫治疗方法，其修饰的是自体DC，故对机体而言更为安全，而且疫苗机制主要是通过纠正肿瘤病人的免疫缺陷，启动患者自身特异性杀瘤免疫反应，在消灭肿瘤细胞的同时将对正常细胞伤害降到了最低限，所以在临床应用上有非常大的潜力。2.单克隆抗体免疫治疗：单克隆抗体靶向疗法治疗肿瘤显示出了良好的前景。其研究重点主要集中在将抗体与化学药物、酶、放射性核素、毒素和生物诱导剂等耦联后直接杀伤肿瘤或者利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面。目前，国际上与肿瘤治疗相关的抗体研究主要集中在将抗体与耦联物作用后直接杀伤肿瘤细胞，利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等方面
11、。3.细胞因子治疗：细胞因子是指由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量的可溶性蛋白质，包括淋巴因子、干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、趋势化因子和集落刺激因子等，是免疫系统细胞间以及免疫系统细胞与其他类型细胞间联络的核心。一些细胞因子具有调节免疫细胞的激活、增殖与功能活性的作用，在抗肿瘤免疫反应的诱导、效应与维持中起重要作用。肿瘤的免疫基因治疗大多集中在细胞因子基因治疗领域，有细胞因子基因导入免疫效应细胞、直接体内注射、导入肿瘤细胞及非肿瘤的载体细胞等方法。4.过继性细胞免疫治疗：过继性免疫细胞治疗是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内的肿瘤细胞。又可分为过
12、继性NK细胞治疗和过继性T细胞治疗。该疗法优势在于起效快,体内因素影响相对较小。过继性T细胞治疗是过继性细胞免疫治疗研究的重点,但对MHC-类分子阴性的肿瘤细胞无效。而NK细胞由于表达MHC-类分子的抑制性受体杀伤细胞抑制性受体(KIR),可以杀灭MHC类分子阴性的肿瘤。随着对NK调节分子机制研究的深入,目前NK细胞逐渐受到了关注。过继性免疫细胞治疗对细胞免疫功能低下的患者，如大剂量化疗、放疗后、骨髓移植后、病毒感染损伤免疫细胞数量及功能的患者，尤其是血液/免疫系统肿瘤的患者更为适合。5.CD4+、CD25+调节性T细胞与肿瘤免疫治疗：CD4+CD25+调节性T淋巴细胞(regulatory
13、T cell,Treg)是一类具有独特免疫调节功能的T淋巴细胞亚群。近年来，国内外对这类调节性T细胞的研究已从自身免疫耐受、移植免疫逐渐扩展到肿瘤免疫，认为Treg是形成肿瘤免疫耐受的关键成分。成功的抗肿瘤免疫治疗不仅需要有效的T细胞活化方式，更需要成功地对肿瘤微环境免疫耐受机制的干预。肿瘤患者体内Treg明显增加，使之成为肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫治疗困难的重要原因之一。因此，对这种具有抑制抗肿瘤免疫作用的Treg进行调控是肿瘤免疫治疗的关键。6.趋化因子与肿瘤的免疫治疗：趋化因子是一类小的，细胞因子样的分泌蛋白，它通过介导白细胞与内皮细胞粘附，引发通过内皮迂移的组织浸润，而调节白细胞转运。近
14、期研究发现肿瘤细胞的转移过程也可能采用了与调节白细胞转运的相似的趋化因子介导机制，肿瘤细胞表达独特的、非随机性的具功能活性的趋化因子受体，这代表着干预治疗的一个潜在的靶点。将不同类型的免疫刺激因子导入肿瘤细胞环境内，能强化宿主抗肿瘤免疫反应。于是人们在体内体外将有趋化性或对不同白细胞亚群发挥效应有促进作用的趋化因子导入肿瘤细胞。虽然通过各种机制研究肿瘤免疫治疗的方法很多，但都存在一些尚未解决的问题需要进一步研究。然而尽管肿瘤免疫治疗的现状还不能令人非常乐观,但是已经让我们看到了越来越多的希望，目前已经知道,有效的抗肿瘤免疫治疗需考虑3个因素:诱导有免疫源性的肿瘤细胞死亡、促进肿瘤抗原呈递和阻断免疫逃逸。先前的肿瘤免疫治疗多侧重于前二者,而忽视免疫逃逸。近年来,随着免疫逃逸机制的逐渐明了,已经发现大量能克服免疫逃逸的药物,如CTX、LMB-2(针对CD25的免疫毒素)、IDO抑制剂1甲基色氨酸(1-MT)等。当然,仍有许多问题迫切需要解决。例如,如何将上述潜在有效的手段有机地结合,寻找更加有效的肿瘤免疫治疗?有效的肿瘤免疫治疗如何大规模应用?如何将有效的抗肿瘤免疫治疗与传统的手术、放疗和化疗结合?相信随着相关研究的进一步开展,这些问题都会得到解决。Thank you!