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1、老年冠心病的血脂干预老年冠心病的血脂干预中国医科大学附属第一医院 胡 健中国己进入老龄化国家中国己进入老龄化国家 1999大陆超过60岁的人口数为1.26亿，占总人口102006超过60岁的人数占总人口11 中国老龄事业发展十一五规划 美国美国美国美国 数据来源于数据来源于数据来源于数据来源于1/1/1997 1/1/1997 到到到到12/31/200012/31/2000的的的的3535个医疗计划中个医疗计划中个医疗计划中个医疗计划中679,299679,299例患者资料例患者资料例患者资料例患者资料英国英国英国英国 数据来源于数据来源于数据来源于数据来源于1/1/1998 1/1/199
2、8 到到到到12/31/200112/31/2001的的的的400400个医疗机构中个医疗机构中个医疗机构中个医疗机构中787,039 787,039 例患者资料例患者资料例患者资料例患者资料(%)(%)高危患者高危患者高危患者高危患者45-6445-6465-6965-6970-7470-7475-7975-7980+80+年龄年龄年龄年龄(岁岁岁岁)10010080806060404020200 0*高危高危高危高危=有冠心病、中风、有冠心病、中风、有冠心病、中风、有冠心病、中风、TIATIA（短暂性脑缺血发作）、（短暂性脑缺血发作）、（短暂性脑缺血发作）、（短暂性脑缺血发作）、PADPA
3、D（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史各年龄阶段的高危患者各年龄阶段的高危患者来源来源:Decision Sciences Global Outcomes ResearchFramingham研究研究-开启心血管疾病多重危开启心血管疾病多重危险因素管理的新因素管理的新纪元元19621970197719961948年吸烟增加CVD危险高血压增加中风危险甘油三酯、LDL和HDL对CVD具有不同影响糖尿病是心血管疾病的危险因素60年代年代“戒烟热戒烟热”70年代年代“降压热降压热”80
4、年代年代“降脂热降脂热”开启血糖管理的新时代开启血糖管理的新时代1969年高血压增加冠心病危险8-13年随访期间冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986中国人胆固醇与冠心病的关系中国人胆固醇与冠心病的关系Chen Z et al.BMJ 1991;303:276-82.n=9021;冠心病死亡=43；Chi2 for trend=8.35,P0.01总胆固醇(mmol/L)00.20.40.60.811.21.41.61.84.63(180)危险度来源来源:Decision Sciences Global Outcomes Research0202040406060808
5、0100100 45-6465-6970-7475-7980+年龄年龄高危人群中高危人群中他汀类药物的应用他汀类药物的应用(%)美国美国 数据数据来源于来源于1/1/1997 到到12/31/2000的的35个医疗计个医疗计划中划中679,299例患者资料例患者资料英国英国 数据来源于数据来源于1/1/1998 到到12/31/2001的的400个医疗机个医疗机构中构中787,039 例患者资料例患者资料各年龄阶段各年龄阶段高危人群中他汀类药物的应用高危人群中他汀类药物的应用*高危高危高危高危=有冠心病、中风、有冠心病、中风、有冠心病、中风、有冠心病、中风、TIATIA（短暂性脑缺血发作）、（
6、短暂性脑缺血发作）、（短暂性脑缺血发作）、（短暂性脑缺血发作）、PADPAD（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史（周围血管疾患）、糖尿病或高血压等病史实际临床应用中的结果实际临床应用中的结果 他汀在老年患者急性心肌梗死后的二级预防他汀在老年患者急性心肌梗死后的二级预防 一个分级的疗效评价一个分级的疗效评价方法方法：对对1997年年2002年加拿大三个省区（魁北克、蒙特利尔和英属年加拿大三个省区（魁北克、蒙特利尔和英属哥伦比亚）处方数据库中哥伦比亚）处方数据库中5种他汀使用数据进行回顾性队列分析。种他汀使用数据进行回顾
7、性队列分析。入组对象入组对象：18637例例65岁以上，在首次急性心梗后存活出院，并在出院岁以上，在首次急性心梗后存活出院，并在出院后后90天之内开始他汀治疗者。天之内开始他汀治疗者。一级复合终点一级复合终点：急性心梗再发和全因死亡。二级终点为全因死亡。急性心梗再发和全因死亡。二级终点为全因死亡。统计方法：统计方法：每种他汀的校正相对危险度均以阿托伐他汀为参照，采用每种他汀的校正相对危险度均以阿托伐他汀为参照，采用Cox比例风险回归分析法确定。比例风险回归分析法确定。Zhou et al，JAMC 2005，172（9）：1187-1194他汀在老年他汀在老年AMIAMI后的二级预防效果后的二
8、级预防效果结果：结果：老年患者他汀使用剂量普遍不高老年患者他汀使用剂量普遍不高老年患者他汀使用剂量普遍不高老年患者他汀使用剂量普遍不高各类他汀心血管事件发生率相似各类他汀心血管事件发生率相似各类他汀心血管事件发生率相似各类他汀心血管事件发生率相似Zhou et al，JAMC 2005，172（9）：1187-1194事件事件阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀平均随访时间（年）平均随访时间（年）他汀使用剂量他汀使用剂量(中值）中值）2.0102.4202.3202.4202.520AMI复发或死亡复发或死亡 患者（）患者（）19(14-21)2
9、2(16-24)23(16-25)27(20-31)21(17-23)每每100病人病人 年年11(8-12)11(7-11)11(7-11)12(9-14)10(7-10)死亡死亡 患者（）患者（）13(9-15)16(10-19)16(10-18)22(12-28)13(8-17)每每100病人病人 年年7(5-7)7(4-7)7(4-7)9(7-10)6(4-7)中国第二次血脂治疗现状调研结果中国第二次血脂治疗现状调研结果中国大部分高危中国大部分高危/极高危患者未能达标极高危患者未能达标LDL 70mg/dln=137n=118n=153n=361n=1325n=209486%79%66
10、%39%36%23%LDL 100mg/dlLDL 160mg/dlLDL 130mg/dlLDL 100mg/dl,LDL100mg/dl为达标目标值为达标目标值#基线基线LDL=30%为达标目标值为达标目标值（采用（采用2004年年ATP的危险分层）的危险分层）Yangfeng Wu et al.The second multi-center survey of dyslipidemia management in China:goal attainment rate and related factors.Chin J Cardio 2007;35(5):420-427 所有患者均采用他
11、汀治疗所有患者均采用他汀治疗最需要治疗的患者却最需要治疗的患者却得不到有效的治疗！得不到有效的治疗！治疗目标值治疗目标值 mg/dL mg/dL（mmol/L)mmol/L)LDL-C80(2.07)极高危极高危:1)1)急性冠脉综合征急性冠脉综合征 2)2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病+糖尿病糖尿病LDL-C100(2.59)高危高危:1)1)冠心病或其等危症冠心病或其等危症 2)10 2)10年危险性年危险性10-15%10-15%LDL-C130(3.37)中危中危:（1010年危险性年危险性5%-10%5%-10%）LDL-C160(4.14)低危低危:（1010年危险性年危险性5
12、%5%）危险等级危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页2007年中国成人血脂异常防治指南推荐：年中国成人血脂异常防治指南推荐：冠心病患者的降脂治疗要更积极冠心病患者的降脂治疗要更积极老年人血脂异常防治现状老年人血脂异常防治现状对对5000名在社区居住的名在社区居住的65岁老年人进行的随访岁老年人进行的随访研究研究资料显示：资料显示：19891990年中仅有年中仅有4.5%有调脂治疗有调脂治疗适应证的男性和适应证的男性和5.9%的女性使用了调脂药物，到的女性使用了调脂药物，到19951996年也仅分别上升到年也仅分别上升到8.1%和和10.0%。对老年人的血脂异常存在明显的
13、治疗不足现象，对老年人的血脂异常存在明显的治疗不足现象，而且达标以后即停药的现象非常普遍。而且达标以后即停药的现象非常普遍。解放军保健医学杂志2004年第6卷第3期每种他汀类药物降低每种他汀类药物降低1 mmol/L LDL-C1 mmol/L LDL-C 时，时，使使1 1年心血管事件减少的数量年心血管事件减少的数量主要冠脉事件主要冠脉事件50%50%40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%0.50.5(19)(19)1.01.0(38)(38)1.51.5(58)(58)2.02.0(77)(77)-10%-10%主要血管事件主要血管事件LDL-CLDL-C的降低的降低 m
14、mol/L(mg/dL)mmol/L(mg/dL)LDL-CLDL-C降低降低 mmol/L(mg/dL)mmol/L(mg/dL)50%50%40%40%30%30%20%20%10%10%0%0%0.50.5(19)(19)1.01.0(38)(38)1.51.5(58)(58)2.02.0(77)(77)-10%-10%23%23%21%21%Lancet.2005 Oct 8;366(9493):1267-78他汀类药物的类效应他汀类药物的类效应!CARE：普伐他汀二级预防效益显著：普伐他汀二级预防效益显著胆固醇与复发事件试验（胆固醇与复发事件试验（CARE）是第一项证实普伐他汀有益于
15、是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究冠心病二级预防的大规模随机双盲研究TCLDL-CHDL-C非致死性非致死性MI/CHD 死亡死亡CHD 死亡死亡全因全因死亡死亡*与安慰剂相比与安慰剂相比.P=0.003.%*%*%*%*%*%*%对象对象:4,159名男性或女性名男性或女性年龄年龄:21-75岁岁基线基线 TC:209 mg/dL基线基线 LDL-C:139 mg/dL为期为期:5 年年治疗治疗:普伐他汀普伐他汀40 mg/dSacks FM et al.Am J Cardiol.1995;75:621-623.Pfeffer MA et al.Am J Cardi
16、ol.1995;76:98C-106C.Sacks FM et al.N Engl J Med.1996;335:1001-1009.CARE(老年亚组老年亚组)：有效降低老年患者冠心病事件：有效降低老年患者冠心病事件冠心病事件:65岁以下人群主要CHD事件发生率下降19%，而65岁人群下降32%。Circulation 2002;April 9,105(14):1735-1743Circulation 2002;April 9,105(14):1735-1743CHD死亡:65岁以下人群CHD死亡率下降11%，而65岁人群下降45%。LIPID：普伐他汀二级预防效益显著：普伐他汀二级预防效益
17、显著缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（缺血性心脏病普伐他汀长期干预试验（LIPID）再一次证实普伐他汀再一次证实普伐他汀有益于二级预防有益于二级预防TCLDL-C非致死性非致死性MI/CHD死亡死亡CHD死亡死亡全因全因死亡死亡HDL-C-18%-25%-24%*-24%*-22%*5%*P0.001%对象对象:9,014人人(83%男性男性,17%女性女性)年龄年龄:55-67岁岁基线基线 TC:218 mg/dL基线基线 LDL-C:150 mg/dL为期为期:6 年年治疗治疗:普伐他汀普伐他汀40 mg/dLIPID Study Group.N Engl J Med.1998;339:1
18、349-1357.LIPID：老年冠心病患者的普伐他汀效益：老年冠心病患者的普伐他汀效益任何原因死亡任何原因死亡460.0030.76(0.640.91)7.69.9 3164220.0030.79(0.680.93)16.520.6 6575280.0020.74(0.620.90)10.814.3 6575610.0240.78(0.620.97)5.26.6 3164心血管病死亡心血管病死亡210.0020.78(0.660.91)15.519.7 6575(n=3514)310.0010.75(0.640.88)10.413.4 3164(n=5500)CAD死亡死亡/非致死心梗非致死
19、心梗需治例数需治例数P 值值RR（95%CI）普伐他汀普伐他汀安慰剂组安慰剂组事件事件/年龄年龄Hunt D,et al.Cardiol Review 2002,19(6):34-7LIPID：老年冠心病患者的普伐他汀效益：老年冠心病患者的普伐他汀效益事件事件安慰剂组安慰剂组普伐他汀普伐他汀RR（95%CI）P 值值需治例数需治例数致死致死/非致死心梗非致死心梗 3164(n=5500)9.56.70.69(0.570.83)0.00136 6575(n=3514)11.48.60.74(0.600.91)0.00530中风中风 31643.12.30.74(0.541.03)170 6575
20、6.76.00.88(0.681.15)79不稳定心绞痛不稳定心绞痛 316423.220.90.88(0.790.99)0.02836 657526.724.40.89(0.781.02)31Hunt D,et al.Cardiol Review 2002,19(6):34-7PPP：普伐他汀减少冠心病事件效益显著：普伐他汀减少冠心病事件效益显著19 786例患者随访例患者随访 5年（年（随访总量随访总量102 559人人-年年）累计累计2 194例发生例发生主要终点事件（冠心病死亡主要终点事件（冠心病死亡/非致死心梗）非致死心梗）累计累计3 717例发生例发生重要终点事件（主要终点重要终点
21、事件（主要终点/CABG/PTCA）总死亡率总死亡率冠心病死亡率冠心病死亡率-20%P0.0001-24%P0.0001-20%P=0.01中风中风Prospective Pravastatin Pooling(PPP)Sacks FM,et al.Circulation 2000,102(16):1893-1900PPP：普伐他汀减少冠心病事件亚组分析：普伐他汀减少冠心病事件亚组分析注：事件注：事件=冠心病死亡率冠心病死亡率/非致死心梗非致死心梗/PTCA/CABG/中风中风Age 55 n=6637-22%P0.001-26%P0.001-23%P0.001-27%P=0.001Age 5
22、564 n=8288Age 6575 n=4843Men n=17 679Women n=2092-22%P0.001事事件件发发生生率率相相对对降降低低Sacks FM,et al.Circulation 2000,102(16):1893-1900Prospective Pravastatin Pooling(PPP)他汀类药物他汀类药物-减少老年患者的冠心病事件减少老年患者的冠心病事件他汀有益于胆固醇不高的心肌梗死后老年患者他汀有益于胆固醇不高的心肌梗死后老年患者二级预防（二级预防（CARE）他汀低胆固醇不高的心肌梗死后患者总死亡率他汀低胆固醇不高的心肌梗死后患者总死亡率（LIPID）他
23、汀减少老年不稳定心绞痛患者的心血管病事他汀减少老年不稳定心绞痛患者的心血管病事件发生率（件发生率（LIPID）。.科克（科克（Cork）莱顿（莱顿（Leiden）格拉斯哥（格拉斯哥（Glasgow）Shepherd J,et al.Lancet.2002;360:1623-30普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究（PROspective Study of Pravastatin in the elderly at Risk,PROSPER）Shepherd J,et al.Lancet.2002;360:1623-30.PROSPER：第一个专门评价老年人使
24、用：第一个专门评价老年人使用他汀类药物效益的试验他汀类药物效益的试验研究背景：心血管疾病是研究背景：心血管疾病是70岁以上老年人群病岁以上老年人群病残和死亡的首要原因残和死亡的首要原因研究目的：评价在已患心血管疾病或有心血管研究目的：评价在已患心血管疾病或有心血管疾病危险疾病危险因素的老年人群中，因素的老年人群中，普伐他汀普伐他汀40mg/d是否能够降低心脑血管病事件的发生率是否能够降低心脑血管病事件的发生率主要研究终点主要研究终点冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性中风冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性中风总胆固醇水平为总胆固醇水平为155348 mg/dL（49 mm
25、ol/L）患有心血管疾病（冠状患有心血管疾病（冠状/脑脑/外周动脉）外周动脉）或或是心血管疾病高危患者（吸烟是心血管疾病高危患者（吸烟/高血压高血压/糖尿病）糖尿病）认知功能正常认知功能正常随机、双盲、安慰剂对照的临床试验随机、双盲、安慰剂对照的临床试验 5804 例例 7082 岁的男性（岁的男性（48%）和女性（）和女性（52%）老年患者）老年患者平均随访时间平均随访时间3.2 年年普伐他汀普伐他汀40 mg/d（N=2891）安慰剂安慰剂 （N=2913）Shepherd J,et al.Lancet.2002;360:1623-30PROSPER：研究设计：研究设计PROSPER结果：
26、主要研究终点结果：主要研究终点冠心病死亡、非致死性心梗、致死和非致死性中风冠心病死亡、非致死性心梗、致死和非致死性中风事件发生率事件发生率%年年05101520安慰剂组安慰剂组事件事件=473/2913（16.2%）普伐他汀组普伐他汀组事件事件=408/2891（14.1%）15%RRR（P=0.014）0123NNT=48Shepherd J,et al.Lancet.2002;360:1623-30冠心病死亡或非致死性心梗冠心病死亡或非致死性心梗年年0510150123安慰剂组安慰剂组事件事件=356/2913(12.2%)普伐他汀组普伐他汀组事件事件=292/2891(10.1%)19%
27、RRRP=0.006冠心病死亡冠心病死亡年年普伐他汀组普伐他汀组事件事件=94/2891(3.3%)02460123安慰剂组安慰剂组事件事件=122/2913(4.2%)24%RRRP=0.043事件发生率事件发生率%Shepherd J,et al.Lancet.2002;360:1623-30.PROSPER结果：冠心病研究终点结果：冠心病研究终点Shepherd J,et al.Lancet.2002;360:1623-30PROSPER:亚组分析亚组分析心血管疾病病史（有或无）心血管疾病病史（有或无）性别性别（男或女）（男或女）吸烟（吸与不吸）吸烟（吸与不吸）高血压病史（有或无）高血压
28、病史（有或无）基线基线 LDL-C水平（水平（4.11 mmol/L）在预先在预先确定的亚组中，冠心病相关研究终点确定的亚组中，冠心病相关研究终点-冠心病死亡和非致死性心肌梗死的疗效一致。冠心病死亡和非致死性心肌梗死的疗效一致。Shepherd J,et al.Lancet.2002;360:1623-30PROSPER:总结总结70岁以上老年应用普伐他汀能获益且安全性良好；岁以上老年应用普伐他汀能获益且安全性良好；在在3.2年随访期间，普伐他汀治疗使主要研究终点事件年随访期间，普伐他汀治疗使主要研究终点事件降低降低15%；普伐他汀显著减少冠心病事件普伐他汀显著减少冠心病事件19%，降低冠心病
29、死亡率，降低冠心病死亡率24%；无一例横纹肌溶解病例发生。无一例横纹肌溶解病例发生。Jane Armitage Lancet Published Online June 7,2007 虽然高龄老年患者使用他汀可能增加发生肌病的风险，虽然高龄老年患者使用他汀可能增加发生肌病的风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即使使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。患者相当。1985-2006年发表的老年人与他汀治疗年发表的老年人与他汀治疗相关的众多文献相关的众多文
30、献老年人病理生理特点，突显老年人病理生理特点，突显“安全安全”的重要性的重要性v老年人有不同程度肝肾等多器官功能衰退；老年人有不同程度肝肾等多器官功能衰退；v老年人常患有多种疾病及服用多种药物，易因药物相互老年人常患有多种疾病及服用多种药物，易因药物相互 作用发生不良反应；作用发生不良反应；v老年人对药物的耐受性差，易发生药物不良反应；老年人对药物的耐受性差，易发生药物不良反应；v一旦发生不良反应，易导致多脏器损害，甚至危及生命。一旦发生不良反应，易导致多脏器损害，甚至危及生命。0255075100248药物种数药物种数相相互互作作用用的的可可能能性性%18%50%90%Williams et
31、 al.Ir J Med Sci.1999.Weideman et al.Hosp Pharm.1998;33:835-840.高龄和多种药物同时治疗：高龄和多种药物同时治疗：潜在的药物相互作用潜在的药物相互作用药物相互作用的预示因子药物相互作用的预示因子年龄年龄 75岁的患者中岁的患者中47%同同时服用时服用 5 种药物种药物疾病的严重程度疾病的严重程度慢性疾病慢性疾病选择性进入肝细胞的他汀类药物选择性进入肝细胞的他汀类药物脂溶性脂溶性他汀类他汀类水溶性水溶性他汀类他汀类其他细其他细胞胞肝细胞肝细胞转运蛋白转运蛋白细细胞内胞内脂质层脂质层细细胞内胞内细细胞内胞内细细胞内胞内脂质层脂质层脂质层
32、脂质层渡部渡部 由香等：由香等：Prog.Med.18(5):939,1998Prog.Med.18(5):939,1998脂质层脂质层转运蛋白-OATP（有机阴离子转运多肽）水溶性他汀抑制肝内胆固醇合成选择性更高水溶性他汀抑制肝内胆固醇合成选择性更高10510-210-1100101102103104log ratios:3.3-0.14*3.30.54*肝细胞成纤维细胞瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀西立伐他汀西立伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀IC 50(nM)(log)*P0.001 vs.瑞舒伐他汀McTaggart F.et al.Am J Cardiol 2001;87 Supppl:
33、28B-32B.大鼠肝细胞和成纤维细胞内他汀类药物抑制胆固醇合成效力的比较 积极降低胆固醇在冠心病防治中具有重要地位。积极降低胆固醇在冠心病防治中具有重要地位。老年人群使用调脂药物是有效和安全的老年人群使用调脂药物是有效和安全的。针对中年人群控制心血管病危险性的防治策略应针对中年人群控制心血管病危险性的防治策略应用到老年人也是可以临床获益的。用到老年人也是可以临床获益的。总结总结-1总结总结-2对老年人的血脂异常与老年冠心病存在明显的对老年人的血脂异常与老年冠心病存在明显的他汀类药物治疗不足现象；他汀类药物治疗不足现象；老年患者血脂达标以后即停药的现象较普遍；老年患者血脂达标以后即停药的现象较普遍；对老年冠心病尤其伴有血脂异常者应给与更多对老年冠心病尤其伴有血脂异常者应给与更多的关注；的关注；从老年患者用药的安全性角度，应首选水溶性从老年患者用药的安全性角度，应首选水溶性且不且不通过细胞色素通过细胞色素P450P450代谢的他汀类药物。代谢的他汀类药物。