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1、2023/4/15第第第第9 9 9 9章章章章 抗过敏药及抗过敏药及抗过敏药及抗过敏药及抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药2023/4/15过敏过敏过敏过敏2023/4/15v2005年世界变态反应组织年世界变态反应组织(WAO)公布了对公布了对30个国家进行个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果的过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的在这些国家的12亿总人亿总人口中口中,22%(2亿亿5千万人千万人)患有过敏性疾病。患有过敏性疾病。v美国过敏性疾病的发病率约为美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国，已成为美国第六大慢性疾病。第六大慢性疾病。v欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发
2、病率约为欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为1020v英国英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人的人患有花粉症；患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特殊是湿疹。得过与过敏反应有关的皮肤病，特殊是湿疹。v在在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。v世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为）把该类疾病列为“21世纪重点探世纪重点探讨和预防的疾病讨和预防的疾病”。过敏性疾病过敏性疾病2023/4/15
3、v2005年，年，WHO将将每年的每年的7月月8日定为日定为世界过敏性疾病日，世界过敏性疾病日，旨在通过增加全民对旨在通过增加全民对过敏性疾病的相识，过敏性疾病的相识，共同来预防过敏反应共同来预防过敏反应及过敏性哮喘。及过敏性哮喘。2023/4/15 过敏反应过敏反应是一种变是一种变态反应性态反应性疾病，是疾病，是人体接触人体接触过敏原时过敏原时所发生的所发生的异样反应。异样反应。2023/4/15外源性过敏原与肥大细胞和粒细胞生的抗体免疫外源性过敏原与肥大细胞和粒细胞生的抗体免疫球蛋白球蛋白E(IgE)结合，变更细胞膜功能，释放出结合，变更细胞膜功能，释放出组胺和其他过敏介质如白三烯、缓激肽
4、、组胺和其他过敏介质如白三烯、缓激肽、5-羟色羟色胺（胺（5-HT）等，组胺进而与组胺受体（）等，组胺进而与组胺受体（H1）作）作用，产生一系列过敏反应。用，产生一系列过敏反应。效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克血压下降和过敏性休克。过敏反应的发朝气制过敏反应的发朝气制2023/4/15组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶身活
5、性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。的嗜碱性粒细胞中。2023/4/15组胺受体vH1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌v 组胺激烈H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难vH2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁v 组胺激烈H2受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加vH3受体，主要分布在中枢神经系统v 参与血压、心率和体温的限制vH4受体，存在于小肠、脾和免疫细胞2023/4/15 抗过
6、敏药主要是通过拮抗组胺与抗过敏药主要是通过拮抗组胺与H1受体结合来产受体结合来产生抗过敏作用。生抗过敏作用。H1受体拮抗剂受体拮抗剂肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应H1受体拮抗剂受体拮抗剂9.1 9.1 抗过敏药抗过敏药抗过敏药抗过敏药2023/4/15药理作用药理作用 对抗组胺引起的对抗组胺引起的平滑肌痉挛性收缩平滑肌痉挛性收缩的作用的作用 对对抗抗组组胺胺引引起起的的血血管管扩扩张张，毛毛细细血血管管通通透透性性增增加加，局局限限性水肿性水肿作用。作用。对对H H2 2受体兴奋所致的胃酸分泌受体兴奋所致的胃酸分泌无影响。无影响。H1受体拮抗剂的阻断作用受体拮抗
7、剂的阻断作用1.1.变变变变态态态态反反反反应应应应性性性性疾疾疾疾病病病病 防防防防止止止止荨荨荨荨麻麻麻麻疹疹疹疹、变变变变应应应应性性性性鼻鼻鼻鼻炎炎炎炎、可可可可减减减减轻轻轻轻症症症症状。阻挡状。阻挡状。阻挡状。阻挡LTsLTs、5-HT5-HT等的释放。等的释放。等的释放。等的释放。2.2.晕晕晕晕动动动动病病病病、呕呕呕呕吐吐吐吐 用用用用于于于于晕晕晕晕动动动动病病病病、及及及及妊妊妊妊娠娠娠娠、药药药药物物物物所所所所致致致致的的的的呕呕呕呕吐吐吐吐 3.3.冷静催眠冷静催眠冷静催眠冷静催眠 苯海拉明、异丙嗪可用治疗失眠。苯海拉明、异丙嗪可用治疗失眠。苯海拉明、异丙嗪可用治疗
8、失眠。苯海拉明、异丙嗪可用治疗失眠。临床应用临床应用2023/4/15设计思想设计思想从组胺的化学结构动身，从组胺的化学结构动身，H1H1受体拮抗剂应当具有：受体拮抗剂应当具有：与受体结合但没有内在活性的较大的头部与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链可以与受体结合的带有氨基的侧链H1H1受体拮抗剂的探讨受体拮抗剂的探讨受体拮抗剂的探讨受体拮抗剂的探讨2023/4/1519331933年法国巴斯德探讨所年法国巴斯德探讨所合成的第一个有缓解哮喘合成的第一个有缓解哮喘作用的药物。作用的药物。哌罗克生哌罗克生从从2020世纪世纪3030年头至今，已有几十种年头至今，已有
9、几十种H1H1受体拮抗剂用受体拮抗剂用于临床。于临床。H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂的的发展的的发展的的发展的的发展2023/4/15第一代第一代:冷静性抗组胺药冷静性抗组胺药19371937年年 80 80年头年头苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等特点：受体特异性差，中枢神经活性较强特点：受体特异性差，中枢神经活性较强H1-receptor blockers 2023/4/15其次代其次代:非冷静抗组胺药（非冷静抗组胺药（NSANSA）80 80年头以后年头以后特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特点：特点：
10、H1H1受体选择性高，无冷静作用，中枢神经受体选择性高，无冷静作用，中枢神经系统不良反应较少；可导致各种心律失常，致死系统不良反应较少；可导致各种心律失常，致死性心律失常。性心律失常。H1-receptor blockers 第三代：非索非那定、左旋西替利嗪第三代：非索非那定、左旋西替利嗪特点：无冷静、嗜睡等副作用；心脏毒性小特点：无冷静、嗜睡等副作用；心脏毒性小2023/4/15H1受体拮抗剂的化学结构类型v乙二胺类（X=N）v氨基醚类（X=CHO）v丙胺类（X=CH）v哌嗪类v三环类v哌啶类2023/4/151、乙二胺类、乙二胺类19431943年，第一个用于临床的年，第一个用于临床的乙二
11、胺类乙二胺类H1H1受体拮抗剂是受体拮抗剂是芬芬苯扎胺苯扎胺。两个叔氮原子，两。两个叔氮原子，两个芳环分别为苯环和苄基。个芳环分别为苯环和苄基。2023/4/15乙二胺的两个乙二胺的两个N处于杂环中，照旧有效处于杂环中，照旧有效特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏2023/4/152、氨基醚类（、氨基醚类（X=CHO）苯海拉明能竞争性阻断苯海拉明能竞争性阻断H1受体而产生抗组胺作用，受体而产生抗组胺作用，但其中枢抑制作用显著，因此常与具有中枢兴奋作但其中枢抑制作用显著，因此常与具有中枢兴奋作用的嘌呤衍生物（用的嘌呤衍生物（8-氯茶碱）结合成盐。氯茶碱）结合成
12、盐。2023/4/15结构修饰结构修饰1、苯环对位引入取代基、苯环对位引入取代基可阻挡其在体内的代谢，而使作用加强。可阻挡其在体内的代谢，而使作用加强。2023/4/152、吡啶代替苯环、吡啶代替苯环选择性增加选择性增加2023/4/153、氨基置于环中、氨基置于环中活性大于苯海拉明活性大于苯海拉明2023/4/15盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明性质：性质：溶液呈弱酸性溶液呈弱酸性苯海拉明纯品对光稳定苯海拉明纯品对光稳定在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和（不溶于水）和-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。二甲氨基乙醇，水溶液混浊。
13、被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质与过氧化氢和三氯化铁反应，生成与过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌，再水四氯对苯醌，再水解得到解得到2,5-二氯二氯-3,5-二羟基对苯醌二羟基对苯醌共轭，紫外吸取共轭，紫外吸取叔胺，与生物碱试剂反应叔胺，与生物碱试剂反应用途：苯海拉明为氨基醚类用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗。也用于晕动病的治疗。与与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明氯氨茶碱成盐，得茶苯海明2023/4/153、丙胺类（、丙胺类（X=CH）20
14、23/4/15马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐性质：性质：味苦，与其它酸成盐可改善味觉味苦，与其它酸成盐可改善味觉手性碳原子，手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。急性毒性低。90R(-)=(+),药用药用(+)吸取快速，排泄缓慢，作用长久吸取快速，排泄缓慢，作用长久用途：用途：马来酸氯苯那敏为丙胺类马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药，受体拮抗剂。用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。又名扑尔敏又名扑尔敏化学名
15、：化学名：2023/4/154、三环类、三环类2023/4/15当当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类时，为吩噻嗪类2023/4/15当当N被被CH=CH替代替代2023/4/152023/4/15 1987年，比利年，比利时的时的UCB公司以公司以Zyrtec（仙特敏）（仙特敏）为商品名将西替利为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢表性药物，无中枢作用。缘由，该类作用。缘由，该类药物的质子化倾向，药物的质子化倾向，不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障5、哌嗪类、哌嗪类2023/4/156、哌啶类、哌啶类(
16、为目前非冷静性抗组胺药物的主要类型）为目前非冷静性抗组胺药物的主要类型）2023/4/152023/4/15H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1.Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。2.XN(乙二胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或 C(丙胺类丙胺类)结构通式结构通式2023/4/15H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3.n通常为通常为2，
17、芳环与叔氮原子距离为，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 4.4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。乙二胺类：乙二胺类：哌嗪类：哌嗪类：丙胺、氨基醚类：丙胺、氨基醚类：吩噻嗪类：吩噻嗪类：2023/4/15H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系5.5.大多数大多数H1受体拮受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（几何异构体：
18、反式（E）活性比顺式（活性比顺式（Z）大大氯苯那敏，氯苯那敏，S-构型的右旋体构型的右旋体的活性是消旋体的的活性是消旋体的2倍，倍，R-构型的左旋体是消旋体的构型的左旋体是消旋体的1/90。2023/4/15消化性溃疡是常见和多发的疾病消化性溃疡是常见和多发的疾病消化性溃疡是常见和多发的疾病消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约之一。曾有人估计在一般人口中，约之一。曾有人估计在一般人口中，约之一。曾有人估计在一般人口中，约有有有有5-10%5-10%5-10%5-10%在其一生中某一时期，患过在其一生中某一时期，患过在其一生中某一时期，患过在其一生中某一时期，患过胃或十二
19、指肠溃疡。胃或十二指肠溃疡。胃或十二指肠溃疡。胃或十二指肠溃疡。9.2 9.2 9.2 9.2 抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药2023/4/15胃溃疡的缘由胃溃疡的缘由v消化性溃疡是由消化性溃疡是由胃液的消化作用胃液的消化作用而引起的胃黏膜而引起的胃黏膜损伤。损伤。胃酸分泌过多胃酸分泌过多胃黏膜的反抗力下降胃黏膜的反抗力下降激活激活H2受体受体激活质激活质子泵子泵2023/4/15 抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物加强爱护因子的药物加强爱护因子的药物抑抑制制攻击因子的药物攻击因子的药物 抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药 抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药 粘膜爱
20、护药粘膜爱护药粘膜爱护药粘膜爱护药2023/4/15一一抗酸药抗酸药2023/4/15抗酸药的特点：v抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。v要达到真正中和胃酸的目的，须要的剂量特别大。要达到真正中和胃酸的目的，须要的剂量特别大。v 例如，对于胃溃疡病人要使其胃液例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值值保持在保持在4.0左右，按计算每天约须要左右，按计算每天约须要60g的碳酸的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。值。2023/4/15碳
21、酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳碳碳碳 酸酸酸酸 钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症氧氧氧氧 化化化化 镁：腹泻镁：腹泻镁：腹泻镁：腹泻氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸取氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸取氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸取氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸取2023/4/15 质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂 抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物，如哌仑西平如哌仑西平如哌仑西平如哌
22、仑西平 H H H H2 2 2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂二二抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药2023/4/15 硫硫硫硫酸酸酸酸铝铝铝铝三粘膜爱护药三粘膜爱护药 枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾2023/4/15四四抗抗微生物药物微生物药物 长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。自自自自1982198219821982年发觉幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个干脆年发觉幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个干脆年发觉幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个干脆年发觉幽门寄
23、生的螺杆菌后，找到了一个干脆或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除该菌可治疗消化性溃疡。该菌可治疗消化性溃疡。该菌可治疗消化性溃疡。该菌可治疗消化性溃疡。2023/4/152023/4/15v阿莫西林、庆大霉素、普洛施阿莫西林、庆大霉素、普洛施2023/4/15在在在在40404040年头，人们就知道内源性组胺涉及变态年头，人们就知道内源性组胺涉及变态年头，人们就知道内源性组胺涉及变态年头，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤胃分泌
24、的生理调整。反应，损伤胃分泌的生理调整。反应，损伤胃分泌的生理调整。反应，损伤胃分泌的生理调整。1 1、组组胺（胺（HH2 2）受体拮抗）受体拮抗剂剂2023/4/15组胺的探讨（一）：v早在早在1920年，人们发觉在狗身上注射组胺能刺年，人们发觉在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，进一步探讨表明组胺参与胃酸分激胃酸的分泌，进一步探讨表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。泌的生理过程。v20世纪世纪40年头出现的抗组胺药物，只能用来治年头出现的抗组胺药物，只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。即现疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。即现在的在的H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。2023/4/15
25、1964196419641964年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家年，以药物学家BlackBlackBlackBlack博士为首的探讨小组博士为首的探讨小组博士为首的探讨小组博士为首的探讨小组,起起起起先了先了先了先了H2H2H2H2受体拮抗剂的探讨工作。并信念十足的要从中得受体拮抗剂的探讨工作。并信念十足的要从中得受体拮抗剂的探讨工作。并信念十足的要从中得受体拮抗剂的探讨工作。并信念十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。组胺的探讨（二）2023/4/15保留部分保留部分保留部分保留
26、部分改变部分改变部分改变部分改变部分2023/4/15 在最初四年探讨得到的在最初四年探讨得到的在最初四年探讨得到的在最初四年探讨得到的200200200200多个组胺衍生物中，多个组胺衍生物中，多个组胺衍生物中，多个组胺衍生物中，发觉了有抗发觉了有抗发觉了有抗发觉了有抗H2H2H2H2受体作用的受体作用的受体作用的受体作用的N N N N 脒基组胺，证明白原脒基组胺，证明白原脒基组胺，证明白原脒基组胺，证明白原设想。设想。设想。设想。2023/4/15把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性较把侧链增长为四碳原子，链端换为碱性
27、较弱的甲基硫脲。拮抗作用较弱的甲基硫脲。拮抗作用较弱的甲基硫脲。拮抗作用较弱的甲基硫脲。拮抗作用较N N N N 脒基组胺强脒基组胺强脒基组胺强脒基组胺强100100100100倍，且选择性好。惋惜口服无效。倍，且选择性好。惋惜口服无效。倍，且选择性好。惋惜口服无效。倍，且选择性好。惋惜口服无效。4 4 4 4碳链碳链碳链碳链甲基硫脲甲基硫脲甲基硫脲甲基硫脲布立马胺布立马胺2023/4/15将布立马胺侧链中的一个次甲基换成将布立马胺侧链中的一个次甲基换成将布立马胺侧链中的一个次甲基换成将布立马胺侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，电
28、负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的同时在咪唑环的同时在咪唑环的同时在咪唑环的5 5 5 5 位接上供电子的甲基，位接上供电子的甲基，位接上供电子的甲基，位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（得到甲硫咪脲（得到甲硫咪脲（得到甲硫咪脲（MetiamideMetiamideMetiamideMetiamide）。）。）。）。2023/4/15甲硫咪脲的体外抑制胃酸分泌的作用比甲硫咪脲的体外抑制胃酸分泌的作用比甲硫咪脲的体外抑制胃酸分泌的作用比甲硫咪脲的体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大布立马胺大布立马胺大布立马胺大1010倍，是一个有效的抑制剂，曾倍
29、，是一个有效的抑制剂，曾倍，是一个有效的抑制剂，曾倍，是一个有效的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。试用于治疗胃溃疡。试用于治疗胃溃疡。试用于治疗胃溃疡。然而，在然而，在然而，在然而，在700700个病例中，视察到肾损伤和粒个病例中，视察到肾损伤和粒个病例中，视察到肾损伤和粒个病例中，视察到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数量的削减和病人感染），尽管药后可以复原，量的削减和病人感染），尽管药后可以复原，量的削减和病人感染），尽管药后可以复原，量的削减和病人感染），尽管药后可
30、以复原，试验被迫终止。试验被迫终止。试验被迫终止。试验被迫终止。2023/4/15后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床的要求。临床的要求。临床的
31、要求。临床的要求。2023/4/15西咪替丁成为第一个高活性的西咪替丁成为第一个高活性的西咪替丁成为第一个高活性的西咪替丁成为第一个高活性的H2H2H2H2受体拮抗剂药受体拮抗剂药受体拮抗剂药受体拮抗剂药物。物。物。物。1976197619761976年在英国领先上市。年在英国领先上市。年在英国领先上市。年在英国领先上市。商品名甲氰咪呱商品名甲氰咪呱商品名甲氰咪呱商品名甲氰咪呱，泰胃美，泰胃美，泰胃美，泰胃美2023/4/151964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 19782023/4/15西咪替丁变更了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡西咪替丁变更了传统用抗酸剂和手术的
32、胃溃疡西咪替丁变更了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡西咪替丁变更了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美泰胃美泰胃美”革命。革命。革命。革命。刚上市时，刚上市时，刚上市时，刚上市时，20202020美元美元美元美元100100100100粒粒粒粒。药学史上。药学史上。药学史上。药学史上第一个第一个第一个第一个每年的销售额超过十亿美元的药物每年的销售额超过十亿美元的药物每年的销售额超过十亿美元的药物每年的销售额超过十亿美元的药物。2023/4/152023/4/15杂环杂环杂环杂环
33、咪基基团咪基基团咪基基团咪基基团四原子链四原子链四原子链四原子链 其次代其次代其次代其次代H2H2H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂2023/4/15 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。抑酸实力较西咪替丁强流性食管炎等。抑酸实力较西咪替丁强5-85-8倍，对胃及十二倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用。与其其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用。与其其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用。与其其副作用较西咪替丁
34、小，无抗雄性激素的副作用。与其它药物的相互作用也较小。它药物的相互作用也较小。它药物的相互作用也较小。它药物的相互作用也较小。临床应用中发觉中断用药后复发率高，需维持治疗。临床应用中发觉中断用药后复发率高，需维持治疗。临床应用中发觉中断用药后复发率高，需维持治疗。临床应用中发觉中断用药后复发率高，需维持治疗。2023/4/15v雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西咪替丁成为世界上销售最好的处方药。2023/4/15v通过结构改造可以看出胍基噻唑似乎和通过结构改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受受体有较高的亲和力。日本的体有较高的亲和力。日本的Yamanouchi公公司在此基础上
35、探讨得到硫酰胺乙脒衍生物即法司在此基础上探讨得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（莫替丁（Famotidine）。法莫替丁活性比西）。法莫替丁活性比西咪替丁强咪替丁强30倍，是目前作用最强选择性最高倍，是目前作用最强选择性最高的的H2受体拮抗剂药物。受体拮抗剂药物。法莫替丁第三代H2受体拮抗剂2023/4/15西咪替丁西咪替丁西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁尼扎替丁尼扎替丁2023/4/15vH2-受受体体拮拮抗抗剂剂的的结结构构与与活活性性关关系系探探讨讨表表明明，H2受体拮抗剂的结构有以下三部分组成：受体拮抗剂的结构有以下三部分组成
36、：1、碱性芳杂环：咪唑环为最早发觉的、碱性芳杂环：咪唑环为最早发觉的H2-受体拮抗剂，若以受体拮抗剂，若以呋喃、噻唑置换时作用下降，但当在呋喃、噻唑环引入碱呋喃、噻唑置换时作用下降，但当在呋喃、噻唑环引入碱性基团时具有较高的活性。性基团时具有较高的活性。v2、平平面面极极性性的的基基团团：通通常常具具有有胍胍或或脒脒基基样样的的1，3-脒脒系系统统的的平平面面结结构构，在在生生理理pH值值条条件件下下离离子子化化程程度度低低，但但又又含含有有极性强的的偶极基团。极性强的的偶极基团。v3、易易曲曲挠挠的的链链或或芳芳环环系系统统：链链的的长长度度为为组组胺胺的的2倍倍，此部分结构具有可曲挠性但又
37、防止自由旋转。此部分结构具有可曲挠性但又防止自由旋转。2023/4/152 2、质子泵抑制剂、质子泵抑制剂3 3 3 3、作用专一，选择性高，副作用较小。、作用专一，选择性高，副作用较小。、作用专一，选择性高，副作用较小。、作用专一，选择性高，副作用较小。1 1 1 1、作用面广作用面广作用面广作用面广2 2 2 2、作用最强的抑制剂作用最强的抑制剂作用最强的抑制剂作用最强的抑制剂v代表药物：奥美拉唑代表药物：奥美拉唑代表药物：奥美拉唑代表药物：奥美拉唑2023/4/15奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑v奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂。奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂。v本品在水溶液中不
38、稳定，对强酸也不稳定，应低本品在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。故其制剂为有肠溶衣的胶囊。奥美温避光保存。故其制剂为有肠溶衣的胶囊。奥美拉唑钠盐也可供药用，且稳定性有较大提高。拉唑钠盐也可供药用，且稳定性有较大提高。v对胃和十二指肠溃疡疗效优于西咪替丁和雷尼替对胃和十二指肠溃疡疗效优于西咪替丁和雷尼替丁。丁。2023/4/15本章内容小本章内容小结结v 过过敏及消化性敏及消化性溃疡发溃疡发生的机理生的机理v 组组胺受体及其拮抗胺受体及其拮抗剂剂的作用的作用v 抗抗过过敏敏药药的分的分类类及典型及典型药药物物盐盐酸苯海拉明、酸苯海拉明、马马来酸来酸氯氯苯那敏苯那敏v 抗抗溃疡药溃疡药的分的分类类及典型及典型药药物物西咪替丁、西咪替丁、盐盐酸酸雷尼替丁雷尼替丁