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1、胰岛素制剂的历史演化及发展状况胰岛素制剂的历史演化及发展状况 重庆医药高等专科学校朱照静教授糖尿病n糖尿病作为一种严峻的疾病已广为人知，它是目前世界各国的主要疾病之一。n伴随者寿命的延长和生活水平进一步的提高，糖尿病将成为21世纪对人类健康的主要危害。n应用胰岛素治疗糖尿病始于1922年，至今仍为治疗I型糖尿病的首选药物，具有不行替代的作用。n当2型糖尿病患者经饮食，口服药物不能维持适宜的血糖水平常，胰岛素亦作为最终的治疗选择。胰岛素n胰岛素由胰岛细胞分泌，刺激胰岛素分泌的主要因素是葡萄糖，胰岛素与敏感组织（肝脏、肌肉和脂肪）细胞表面的特异受体相结合发挥活性，对糖类等代谢起调整作用。n胰岛素能
2、抑制肝中葡萄糖的生成，增加四周组织对葡萄糖的利用，使血糖降低。它还抑制脂肪分解，阻挡酮体生成。n胰岛素是多肽类药物，对酸、碱、热和酶等敏感，口服或其它非注射途径给药后生物利用度明显降低以致失效。n目前临床上运用的胰岛素常用制剂主要为注射剂。胰岛素n近年来，口服或其他便于运用的胰岛素制剂开发已引起国内外探讨者的广泛爱好，由于新技术、新材料和新方法的出现及DNA重组技术的发展使得胰岛素非注射给药成为可能，现已有口腔给药、鼻腔给药、肺部给药、眼部给药和口服给药等制剂相继问世。胰岛素的重大历史事务n胰岛素是由加拿大科学家Banting和Best在1921年发觉的，胰岛素的发觉是医学史上的里程碑，由此他
3、们获得了1923年诺贝尔生理学和医学奖，同时也开创了蛋白质治疗的新理念。n1955年Sanger发觉了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。n1965年我国科学家人工合成结晶牛胰岛素成功也几乎获得诺贝尔奖。胰岛素的重大历史事务n1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。n早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品，直到1936年才由Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体，同时也为以后长效胰岛素制剂的发展奠定了基础。胰岛素的重大历史事务n人胰岛素：由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链组成，两条多肽链通过二硫
4、键连接在一起。n猪胰岛素：B链第30位上的氨基酸是丙氨酸，而人胰岛素是苏氨酸，其疗效比牛胰岛素好，副作用也比牛胰岛素少。n牛胰岛素：分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同，疗效稍差，简洁发生过敏或胰岛素反抗。不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30B30A8A8A10A10人胰岛素人胰岛素苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸猪胰岛素猪胰岛素丙氨酸丙氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸牛胰岛素牛胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸缬氨酸缬氨酸GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGln
5、LeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAsn1 15 5101015152121PhePheValValAsnAsnGlnGlnHisHisLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S胰岛素的重大历史事务n真正在胰岛
6、素纯化方面的历史性突破是1960年色谱技术出现以后，从而使高纯度的单一胰岛素分子的制备成为可能。n20世纪70年头末，丹麦的Novo公司生产的半合成胰岛素曾大量投放市场。n很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取代并广泛应用于临床。n主要的制剂有美国Eli公司的优泌林系列（Humulin）和丹麦的Novo公司的诺和灵系列。胰岛素的基因或组织工程产品n美国Eli Lilly公司于1982年首先利用重组DNA技术合成人胰岛素，标记着生物工程药物时代的起先。n1996年美国Eli Lilly公司又开发出了第1个胰岛素类似物赖脯胰岛素(lispro)。n我国的通化东宝公司和甘李公司也研制并生产出短效人胰
7、岛素和长效胰岛素类似物。胰岛素的基因或组织工程产品n现代生物工程的发展可以依据人们的设计来改造胰岛素肽链的个别氨基酸或序列使其产生我们须要的某种功能如增加作用时间、提高稳定性等，目前有300多个胰岛素相像物已在试验室制备出来，并且有些已进入市场。如速效的赖脯胰岛素(lispro)和门冬胰岛素(aspart)，长效的甘精胰岛素(glargine)和地特胰岛素(determir)。胰岛素的基因或组织工程产品n随着人类基因组支配的完成，由重组DNA技术制备胰岛素而开创的生物工程技术的成功必将为人类的医学发展带来深远的影响。胰岛素发展史NPH胰岛素（中性鱼精蛋白胰岛素)胰岛素的分类n胰岛素来源：人、猪
8、、牛、半合成、基因工程胰岛素n生产工艺：非基因工程胰岛素和基因工程胰岛素n作用时间：速效(或超短效)、短效、中效和长效胰岛素n氨基酸序列：动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。n临床工作中常结合后二者进行分类胰岛素来源分类 动物胰岛素动物胰岛素猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素 人胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰人胰岛岛素素 胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素作用时间按作用时间长短可分为：超短效、短效、中效、长效以及预混胰岛素氨基酸序列分类 n动物胰岛素动物胰岛素:猪胰岛素与人胰岛素结构类似，仅有一个氨基酸不同，猪胰岛素与人胰岛素结构类似，仅有一个氨基酸不同，即在即在B链第链第3
9、0位氨基酸不同，是将人胰岛素位氨基酸不同，是将人胰岛素B30位上的苏氨酸换成位上的苏氨酸换成了丙氨酸。了丙氨酸。n 牛胰岛素与人胰岛素有牛胰岛素与人胰岛素有3个氨基酸不同，人胰岛素个氨基酸不同，人胰岛素B30位上的苏位上的苏氨酸换成了丙氨酸、氨酸换成了丙氨酸、A8和和A10位上的苏氨酸和异亮氨酸换成了丙氨位上的苏氨酸和异亮氨酸换成了丙氨酸和缬氨酸。酸和缬氨酸。n人胰岛素：分子量为人胰岛素：分子量为5734，是一种小分子的蛋白质，人胰岛素来源，是一种小分子的蛋白质，人胰岛素来源于胰岛素原的裂解，由于胰岛素原的裂解，由A、B两条链组成，其中两条链组成，其中A链含链含21个氨基酸，个氨基酸，B链含链
10、含30个氨基酸，两条链间有两个二硫键连接，在个氨基酸，两条链间有两个二硫键连接，在A链内部还有链内部还有一个二硫键，将一个二硫键，将6位和位和11位氨基酸连接起来。位氨基酸连接起来。n重组人胰岛素：包括丹麦诺和诺德公司的诺和灵、美国礼来公司的重组人胰岛素：包括丹麦诺和诺德公司的诺和灵、美国礼来公司的优泌林以及国内通化东宝公司生产的甘舒霖等系列，有短效、中效、优泌林以及国内通化东宝公司生产的甘舒霖等系列，有短效、中效、短中效预混制剂短中效预混制剂(短效胰岛素占短效胰岛素占30%的预混制剂有诺和灵的预混制剂有诺和灵30R和优泌和优泌林林70/30，短效和中效各占，短效和中效各占50%的制剂有诺和灵
11、的制剂有诺和灵50R等等)。n胰岛素类似物：人胰岛素为六聚体，皮下注射不能干脆被吸取入血，胰岛素类似物：人胰岛素为六聚体，皮下注射不能干脆被吸取入血，必需解聚成单体或二聚体才能透过毛细血管进入血液循环发挥作用，必需解聚成单体或二聚体才能透过毛细血管进入血液循环发挥作用，而不同个体之间分解和吸取过程差异很大，且最终进入循环的胰岛而不同个体之间分解和吸取过程差异很大，且最终进入循环的胰岛素浓度会下降。素浓度会下降。胰岛素的给药系统1.注射给药 通过变更胰岛素的分子结构或不同分子结构的胰岛素组成，变更药物的作用速度和程度。变更注射给药方式2.非注射给药口服给药肺部给药 鼻腔、口腔、眼部和直肠等粘膜给
12、药 透皮吸取给药 可调式胰岛素给药系统注射给药胰岛素类似物n20世纪90年头末，在对胰岛素结构和成分的深化探讨中发觉，对肽链进行修饰可能变更其理化和生物学特征，研制出更适合人体生理须要的胰岛素类似物。或吸取更快、或吸取更加缓慢平缓，但均未变更人胰岛素的主要生物学功能，并较重组人胰岛素能更好地模拟内源性胰岛素的分泌。n其中，速效胰岛素类似物通过修饰胰岛素分子间及内部作用的重要区域，使其起效、达峰及维持时间较人胰岛素缩短，更符合生理餐后胰岛素谱，临床运用后可使餐后血糖更加平稳，一般不会引起夜间低血糖；而长效胰岛素类似物通过变更胰岛素等电点或增加胰岛素分子质量的方法，使其分解、吸取作用延长，吸取变异
13、度小且无峰值，更好地模拟人体生理基础胰岛素的分泌，临床实践证明其应用后低血糖的危急性较中效人胰岛素小。注射给药胰岛素类似物n（1）赖脯胰岛素）赖脯胰岛素(lispro)商品名为优泌乐商品名为优泌乐(Humalog)，以大肠埃希菌，以大肠埃希菌(E coli)菌菌系为宿主利用基因重组技术合成的速效胰岛素类似物，与人胰岛素结构不同之处系为宿主利用基因重组技术合成的速效胰岛素类似物，与人胰岛素结构不同之处在于将在于将B链链C端端28位脯氨酸和位脯氨酸和29位的赖氨酸进行依次交换。其主要特点为位的赖氨酸进行依次交换。其主要特点为:可溶性，可溶性，自我结合力低，皮下注射局部吸取快，起效、达峰及持续时间短
14、。自我结合力低，皮下注射局部吸取快，起效、达峰及持续时间短。n（2）门冬胰岛素）门冬胰岛素(aspart)商品名为诺和锐商品名为诺和锐(Novolog)，baker酵母菌为宿主利酵母菌为宿主利用重组用重组DNA技术合成的速效人胰岛素类似物。与人胰岛素的不同之处在于，将带技术合成的速效人胰岛素类似物。与人胰岛素的不同之处在于，将带负电荷的门冬氨酸取代负电荷的门冬氨酸取代B链链28位的脯氨酸，由于电荷排斥而阻碍了胰岛素单体间位的脯氨酸，由于电荷排斥而阻碍了胰岛素单体间的自我聚合。皮下注射时较一般胰岛素吸取更快。的自我聚合。皮下注射时较一般胰岛素吸取更快。n（3）甘精胰岛素）甘精胰岛素(glargi
15、ne)商品名为来得时商品名为来得时(lantus)，以非致病性，以非致病性Ecoli菌系菌系为宿主合成的重组人胰岛素类似物，其与人胰岛素不同之处在于为宿主合成的重组人胰岛素类似物，其与人胰岛素不同之处在于A链链21位的门冬位的门冬氨基酸被甘氨酸取代氨基酸被甘氨酸取代,并且在并且在B链链C末端增加了末端增加了2个精氨酸，从而使等电点从个精氨酸，从而使等电点从pH5升升至至67，使六聚体结构更稳定。甘精胰岛素在酸性溶液中，使六聚体结构更稳定。甘精胰岛素在酸性溶液中(pH=40)呈溶解状态，呈溶解状态，皮下注射后皮下注射后pH 为为74(中性环境中性环境)可形成微沉淀物，这些微沉淀物在较长时间里持可
16、形成微沉淀物，这些微沉淀物在较长时间里持续稳定地释放胰岛素单体续稳定地释放胰岛素单体,这使胰岛素的分解吸取及作用时间延长，持续释放发挥这使胰岛素的分解吸取及作用时间延长，持续释放发挥长效作用，其降糖作用可持续长效作用，其降糖作用可持续24h，并且无明显峰值出现，可以较好地模拟正常，并且无明显峰值出现，可以较好地模拟正常基础人胰岛素的分泌。基础人胰岛素的分泌。n（4）地特胰岛素）地特胰岛素(determir)商品名为诺和平商品名为诺和平(levemir)，一种可溶性中长效胰，一种可溶性中长效胰岛素类似物制剂，与一般人胰岛素相比，其去除了岛素类似物制剂，与一般人胰岛素相比，其去除了B链链30位的氨
17、基酸，并在位的氨基酸，并在B链链29位的赖氨酸上增加了一个位的赖氨酸上增加了一个14-C脂肪酸侧链。皮下注射后其吸取扩散速度缓慢，在脂肪酸侧链。皮下注射后其吸取扩散速度缓慢，在血浆中血浆中98%99%与白蛋白结合，以极其缓慢的速度释放入血，血浆浓度平稳，与白蛋白结合，以极其缓慢的速度释放入血，血浆浓度平稳，峰谷曲线小，作用持续时间长。峰谷曲线小，作用持续时间长。n（5）Apidra(glulisine)商品名商品名Apidra(暂无中文名暂无中文名)，rDNA来源的来源的Glulisine胰胰岛素，是一种速效的重组岛素，是一种速效的重组DNA人胰岛素类似物。一般于餐前人胰岛素类似物。一般于餐前
18、15min或进餐后或进餐后20min内注射，内注射，1020min起效，起效，1h后达高峰，作用可维持后达高峰，作用可维持4h，降低餐后血糖高，降低餐后血糖高峰。它可以与长效胰岛素制剂联用。峰。它可以与长效胰岛素制剂联用。注射给药胰岛素类似物(6)速效胰岛素速效胰岛素 均为胰岛素类似物，包括门冬胰岛素和赖脯胰岛素。速效胰均为胰岛素类似物，包括门冬胰岛素和赖脯胰岛素。速效胰岛素类似物避开了短效人胰岛素的缺点。它起效快，达峰快，半衰期短，岛素类似物避开了短效人胰岛素的缺点。它起效快，达峰快，半衰期短，清除快，与餐后高血糖状态同步，复原基础状态快，更加符合生理要求。清除快，与餐后高血糖状态同步，复原
19、基础状态快，更加符合生理要求。（7）短效胰岛素）短效胰岛素 由未被修饰的胰岛素组成，起效相对快速，皮下给药后，由未被修饰的胰岛素组成，起效相对快速，皮下给药后，起始作用时间为起始作用时间为30min，最大作用时间为，最大作用时间为3h，维持作用时间为，维持作用时间为8h。短效。短效胰岛素被用于覆盖膳食的胰岛素需求，主要限制餐后血糖，为了能有时胰岛素被用于覆盖膳食的胰岛素需求，主要限制餐后血糖，为了能有时间吸取，应当在进餐前间吸取，应当在进餐前2030min注射，假如餐前血糖较低，则可在餐注射，假如餐前血糖较低，则可在餐前马上注射。前马上注射。(8)中效胰岛素中效胰岛素 最常见的制剂是低精蛋白锌
20、胰岛素，是胰岛素与鱼精蛋白和最常见的制剂是低精蛋白锌胰岛素，是胰岛素与鱼精蛋白和锌离子形成的复合物，鱼精蛋白和胰岛素的分子比例为锌离子形成的复合物，鱼精蛋白和胰岛素的分子比例为1：1，为白色混，为白色混悬液，只用于皮下注射，起始作用时间为悬液，只用于皮下注射，起始作用时间为12h，最大作用时间为，最大作用时间为12h，维持作用时间为维持作用时间为24h，一般与短效胰岛素协作运用，供应胰岛素的日基，一般与短效胰岛素协作运用，供应胰岛素的日基础用量，与长效胰岛素相比释放曲线的变异较小。础用量，与长效胰岛素相比释放曲线的变异较小。(9)长效胰岛素长效胰岛素 动物来源的为精蛋白锌胰岛素（动物来源的为精
21、蛋白锌胰岛素（PZI），以及甘精胰岛素和），以及甘精胰岛素和地特胰岛素。在低精蛋白锌的基础上加大鱼精蛋白的比例，是更接近人地特胰岛素。在低精蛋白锌的基础上加大鱼精蛋白的比例，是更接近人体液的体液的PH，溶解度更低，作用持续时间更长，作用维持，溶解度更低，作用持续时间更长，作用维持24-36小时。由小时。由于长效制剂多为混悬液剂型，可能造成吸取和药效的不稳定。于长效制剂多为混悬液剂型，可能造成吸取和药效的不稳定。(10)预混胰岛素预混胰岛素 又称双时相胰岛素，是指含有两种胰岛素的混合物，可同又称双时相胰岛素，是指含有两种胰岛素的混合物，可同时具有短效和中效胰岛素的作用。目前市售的有诺和灵时具有短
22、效和中效胰岛素的作用。目前市售的有诺和灵30R是含是含30%的的短效短效R和和70%的中效的中效N胰岛素；诺和灵胰岛素；诺和灵50R是含是含50%的短效的短效R和和50%的中的中效效N胰岛素；优泌林胰岛素；优泌林70/30是含是含30%的短效的短效R和和70%的中效的中效N胰岛素；优泌胰岛素；优泌乐乐75/25(相当于相当于25%的优泌乐，余作用相当于中效的优泌乐，余作用相当于中效)及诺和锐及诺和锐30。注射给药新技术胰岛素泵人工胰胰岛素笔电子胰岛素注射器腹膜内胰岛素注入装置喷射注射系统微针给药技术胰岛素泵n胰岛素注射的开环系统。n胰岛素泵可以自动将胰岛素注射到皮下，针头安置在腹部皮下。n剂量
23、由医生或病人自己确定。n电池作为能源，无血糖感受器。n小巧灵活，可以随身携带。n全天持续注入基础量胰岛素，餐前可以适当加量，能较好地限制血糖水平。人工胰n胰岛素注射的闭环系统。n包括血糖浓度感受器以及计算机微处理机。n完全自动进行连续血糖监测，依据血糖水平微处理机确定胰岛素所需剂量，即时输注胰岛素；而血糖偏低时，则自动输注葡萄糖，可以将血糖限制在满足的、正常的水平。胰岛素笔n笔形注射器，形似钢笔，笔芯为装有胰岛素的圆柱形容器。n注射剂量精确，随身携带，随时可运用，在旅途中，上班时或社交场合均可注射胰岛素，操作便利，无需电池。电子胰岛素注射器腹膜内胰岛素注入装置n主要是一个可植入腹部皮下的微型胰
24、岛素泵，脉冲式输入胰岛素。能源是可运用35年的电池。喷射注射系统n喷射注射系统是一种无注射针而能使病人接受皮下注射胰岛素的系统，该装置昂贵而且麻烦目前应用不多。微针给药技术非注射给药口服给药n肠溶包衣及结肠给药 n借助微粒载体系统 n脂质体 n乳剂 n添加消化道酶抑制剂和吸取促进剂肠溶包衣及结肠给药n由于胃蛋白酶、胰酶的消化活性大多出现在低pH的胃肠道前段，因此，设计一种在低pH稳定、而在高pH的肠道中膨胀并释放药物的pH敏感材料包封使胰岛素不被降解，可实现胰岛素的“位点特异性口服给药”。npH敏感材料主要包括不同比例的丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物等。n与小肠相比，结肠更易吸取蛋白质、多肽类
25、药物。n结肠面积大，药物停留时间长，可弥补结肠吸取差的缺点。肠溶包衣及结肠给药n吸取促进剂在结肠停留时间长，可有效促进蛋白质在大肠的吸取。n人体回盲肠或以下部位的蛋白质水解酶含量低，可有效降低蛋白质的酶降解。n结肠给药的靶向材料主要以果胶钙和偶氮交联多聚物为代表。n因此，结肠给药越来越引起人们的关注。借助微粒载体系统n微粒载体系统如纳米囊、微囊等是20世纪80年头兴起的一种新型的口服药物传递系统，可爱护所包入的药物免受胃肠道酶的破坏并促进吸取。n探讨表明，10m以下的微粒可在小肠吸取。吸取途径有2条:即细胞间隙途径和Peyer小结途径。n细胞间隙途径是通过空肠绒毛尖端的细胞脱落后形成的间隙吸取
26、。借助微粒载体系统nPeyer小结是小肠中与免疫相关的特定组织区域，存在大量的微皱褶细胞（简称M细胞），M细胞的基底细胞膜常常不连续，并向顶部呈穹隆状突起，形成袋形囊腔，其内含有多个巨噬细胞及T、B淋巴细胞。nM细胞具有粘附和转运大分子、颗粒及微生物的实力。该组织的特点是以非受体转运方式使淋巴因子和一些颗粒进入循环系统，是微粒的主要 吸取途径。借助微粒载体系统n微粒载体系统改进蛋白质口服的作用机制主要有3种:（1）爱护蛋白质免受蛋白水解酶的降解;（2）微粒能以完整形式跨越小肠粘膜;（3）微粒能变更器官中蛋白质药物的分布，这一点对胰岛素尤为重要，因为胰岛素载体微粒能在肝中积累并被有效利用，以限制
27、糖尿病患者肝脏葡萄糖的生成。n微粒载药系统的优点有:药物有效作用时间大大延长，药物以零级模式或双指数模式平稳释放，能免除注射给药引起的血糖突然上升或降低等。借助微粒载体系统 目前主要的微粒载体系统有:（1）聚氰基丙烯酸酯胰岛素纳米粒;（2）聚脲等含氮聚合物包袱的胰岛素纳米粒结肠靶向系统;（3）聚酯、聚酸酐型胰岛素纳米粒;（4）硬脂酸胰岛素纳米粒;（5）与环糊精结合的胰岛素微粒;（6）以胃肠道中广泛存在的转铁蛋白受体（TFR）为载体，对胰岛素进行转运。脂质体n脂质体能爱护药物的生物活性，提高其稳定性，增加靶向性，延缓释药等作用，但是脂质体作为载体还存在不够稳定，易于聚集、融合等缺点。n在提高载药
28、脂质体稳定性方面，一个简洁易行的方法是制备聚合膜脂质体，也就是将脂质体的每个类脂分子的外端通过共价键的形式连接起来形成表面的聚合膜，显著提高其稳定性。脂质体n1999年Twanaga 等报道了由聚乙二醇形成表面膜的聚合膜胰岛素脂质体的探讨，结果表明，由于稳定性的提高，这种聚合膜胰岛素脂质体比一般的胰岛素脂质体具有更强的长效性，维持低血糖水平的时间相长1h以上。n目前，美国Endorex公司研制的口服胰岛素脂质体（Orasome），已进入临床试验阶段。乳剂n目前胰岛素药物乳剂的探讨主要是W/O/W型复乳和可以在消化道内自乳化的微乳。n大量的探讨表明，复乳可以有效地限制药物扩散速度，对药物进行缓释
29、和控释，另一方面对于蛋白多肽药物来说复乳可以将其很好地爱护在内水相中，从而避开了胃肠道内消化酶地破坏。n近年来，微乳作为蛋白类药物口服给药的载体也成为探讨的热点。乳剂n与传统乳剂相比，它不仅制备工艺简洁，稳定性好，而且粒径小，有利于蛋白类药物的转运。微乳形成的关键是选择合适的水、油相、乳化剂和助乳化剂及其配比，而不须要很强的外力做功，这有利于在制备过程中保持药物的活性。添加消化道酶抑制剂和吸取促进剂n探讨表明通过加入促吸取剂和酶抑制剂提高胰岛素口服生物利用度可达50%以上，但它们副作用较大，不易单独运用且用量易少。n常用的促吸取剂有胆盐和脂肪酸，常用的酶抑制剂为糖基甘胆酸钠、抑肽酶、杆菌肽、大
30、豆胰酶抑制剂、Camostat mesilate及Bowman-Birk酶抑制剂等。添加消化道酶抑制剂和吸取促进剂n肺部给药 由于肺部及呼吸道有很大的表面积，丰富的血液供应和较低的蛋白酶活性，使得胰岛素肺部给药前景特别乐观。n目前运用的肺内控释系统给药装置主要是粉末吸入器，胰岛素与载体均呈固态可以克服气雾剂及雾化剂所致稳定性较差的问题，并且工艺简洁，造价较低。n假如能解决长期用药所带来的对呼吸道及肺部的刺激及平安性问题，肺部给药将是多肽、蛋白质类药物非注射性给药的最有效途径。n很多药物公司和探讨机构近年来都致力于胰岛素肺部吸入的探讨并取得了确定成果，有些已进入了临床试验的后期或已经批准上市 。
31、鼻腔、口腔、眼部和直肠等粘膜给药n胰岛素粘膜给药可干脆由粘膜部位的毛细血管吸取进入血循环，避开了胃肠道蛋白酶的破坏及肝脏的首过效应，但各种途径的胰岛素粘膜给药的吸取较慢，并且也受到各种酶的破坏。通常也需加吸取促进剂。nHLB值在811范围内的非离子型表面活性剂对粘膜吸取有较好的促进作用，特殊是甘胆酸及其盐类常被作为粘膜吸取促进剂和酶抑制剂，应用于胰岛素的鼻腔、眼部、口腔等用药。n尽管胰岛素粘膜给药具有确定的优点，并且探讨人员在前几年也做了大量的探讨工作，但由于药物接触到的粘膜部位面积较小，吸取量少，用药次数多等因素，大大限制了胰岛素粘膜给药的应用，近年来，亦很少见到此类报道。透皮吸取给药n胰岛
32、素对皮肤的低渗透性，是限制透皮给药的最主要的因素，针对胰岛素这样的大分子药物近年来发展了一些物理的变更角质层结构的方法包括电致孔、超声波、离子电渗透疗法及激光照相波等。n电致孔被认为是最有可能实现生物大分子透皮传输的方法之一。由于电致孔形成的临时的局部传输区域的直径可达几十微米，胰岛素完全可以通过局部传输区域。协作应用表面活性剂如磷脂或施加低压电场，通过离子导入提高传输速率，可使胰岛素的透皮渗透率显著增大 。透皮吸取给药n超声波导入是目前探讨比较多的一种降低角质层阻力的方法，利用低频超声波的空化作用可以干扰角质层结构。探讨表明，低频率（20kHz）超声介导的透皮药物传递系统能够实现胰岛素的持续
33、稳定的透皮吸取。削减角质层阻力的一种更干脆的方法是微针法，这种用微制造技术得到的微针，直径小于1m，长约为150m，排列成阵列微针簇，可以刺穿角质层而不损害真皮组织，这种方式对多肽药物的破坏的可能性特别小。nAlza公司利用这种技术已经开发出一种Macrofux透皮给药系统。利用这一系统成功地将一些多肽导入了皮肤。透皮吸取给药n克服角质层屏障作用地另一种方法是开发生物相容性和变形性都很好地透皮载体以克服体积排阻效应，提高药物地透皮渗透量。目前传递体的制备大都以柔性纳米脂质体为主，其在小鼠皮肤上的效果与皮下注射相像，生物利用度大于50%，但胰岛素脂质体的包封率一般较低且稳定性差，从而限制了它的应
34、用。胰岛素贴片n一种贴在皮肤上如火柴盒大小的含有胰岛素和传感器的装置，当传感器受电流刺激后，激发传感器上的超声放射装置打开皮肤上的微小通道使胰岛素进入血液循环。胰岛素丸剂n这种新技术的最大障碍就是吸取问题，因为胰岛素在口腔、食道、胃部受酸破坏就会失去其功效。如何让其能通过这些器官而顺当到达小肠就成了科学家须要攻克的问题。胰岛素喷剂n将胰岛素水剂喷于舌下或鼻腔，通过舌或鼻腔粘膜来吸取胰岛素。该剂型目前还只是处在一种设想和研制阶段。可调式胰岛素给药系统n近年来随着对某些与人体生理节律有很强依靠性疾病的时辰动力学方面的探讨深化，如何适应胰岛素的体内分泌的昼夜节律更成为胰岛素制剂发展的引人瞩目的一个方
35、向。国外有不少关于胰岛素可调式释药系统的探讨在确定程度上解决了以上问题，这些系统包括如下。可调式胰岛素给药系统n葡萄糖敏感给药系统 n 植入人透皮吸取给药工胰岛细胞 n磁性及超声波限制 n温度敏感给药系统 葡萄糖敏感给药系统n关于植入葡萄糖传感器的设想早在20世纪60年头就已提出，植入传感器可使植入剂内胰岛素随血糖变更而释放不同量的胰岛素。n大多数葡萄糖传感器是将固定的葡萄糖化酶连接在敏感电极上，如过氧化氢酶电极传感器等。上述全部的传感器都须与释药装置相接，经手术植入皮下或静脉内。植入人工胰岛细胞n胰岛素治疗虽然延长了糖尿病病人的生命，但它无法防止可导致死亡的糖尿病并发症，接受全器官移植的方法
36、来治疗糖尿病又存在器官来源和免疫排斥的问题。因此，移植人工内分泌胰脏的包囊胰岛有广 阔的前景。n随着分子生物学的发展为糖尿病患者利用人工胰岛细胞取代胰岛素治疗成为可能，生物工程胰岛细胞包袱在不同的聚合物中已在试验室中取得了成功。n将糖尿病人的胰岛细胞进行基因整合后大量培育，再植入体内，和正常胰岛细胞一样不仅分泌胰岛素，也可依据生理上的须要分泌高血糖素、生长抑素、胰多肽等多种激素。这种方法完全可以防止与糖尿病有关的并发症而使糖尿病痊愈。磁性及超声波限制n通过磁性或超声波这类外界因素的变更而使胰岛素给药系统脉冲式释药，从而调整胰岛素释药速率以满足体内的要求。n运用高分子材料制成的控释系统在磁力作用
37、下可使聚合物骨架交联密度和致密度下降，药物释放速度加快。n释药速率除受外加磁场振幅、频率的影响外，还与包埋入基质中的磁性物质的位置、方向及磁性强度有关。温度敏感给药系统n温度敏感给药系统既有利用葡萄糖氧化酶的胰岛素热敏型传感器，亦有外界可控型热敏水凝胶。n热敏水凝胶能随外界温度变更而发生可逆性膨胀和收缩，使药物随水释放时同时释出，常用的材料为丙酰胺的N-取代物，如运用聚N-丙烯酰吡咯啶与苯乙烯等交联而成的热敏胶作胰岛素载体，发觉共聚物对胰岛素的渗透性可通过变更介质和温度加以调整。问题与展望n从现在胰岛素的应用和发展趋势看，胰岛素用药个体化以及剂量与食物及运动相平衡是将来剂型设计应考虑的因素。n
38、志向的胰岛素制剂应当是对血糖能进行有效的限制，从长远上降低糖尿病的发病率、相关的并发症和病死率。n目前稳定性较好的并具有特定肝脏释放的特制口服胰岛素，计算机协助设计出来的小分子口服胰岛素，都已在试验室中取得了成功。n另外，外调式或生理自调式胰岛素芯片也正在探讨当中。问题与展望n随着科学的发展，特殊是生物工程，微电子及材料科学的进步，新一代更精细限制的胰岛素传递系统也不再是很遥远的幻想。此外，胰岛素抗体的作用也引起一些学者的重视，糖尿病患者接受胰岛素治疗过程中形成胰岛素抗体而产生胰岛素反抗，从而使患者对胰岛素敏感性下降，运用胰岛素剂量增加，这是胰岛素运用中突出的问题。n产生抗体除与患者有关的因素
39、外，其中很大一方面可归于与胰岛素制剂及其运用有关的因素。问题与展望n一些学者认为，由于全部的动物胰岛素与人胰岛素一级结构的氨基酸不同而引起了抗体的形成，且牛胰岛素比猪胰岛素具有更强的抗原性。而混悬胰岛素，尤其是与鱼精蛋白或锌结合的胰岛素复合物比可溶性胰岛素的抗原性更强。n另外胰岛素制剂纯度、剂量、赐予方式和运用时间对抗体的形成均有影响。避开或削减胰岛素反抗对糖尿病的治疗有很重要的意义，其中制剂工作至关重要。药物制成制剂的目的n通过物理、生物、化学、机械的手段达到提高药物临床治疗效果，削减或消退药物的不良反应。思索题n胰岛素给药中存在的问题？n通过那些手段改善胰岛素的给药？n你认为胰岛素给药的最佳方式是那种，为什么？n胰岛素制剂的发展史给你有那些启示？