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1、群体药物动力学群体药物动力学（Population Pharmacokinetics）Contents1、概述Introduction2、原理Fundamentals3、模型化过程Process of modeling4、应用 Application书目书目contents运用概率论和数理统计原理、方法，结合医药卫生工作的实际情况，阐述医学科研设计的基本情况，研究医学资料的收集、整理和分析的方法学总称，它是认识医学现象数量特征的重要工具。基本步骤：研究设计，搜集，整理，分析医学统计学1、阐明药物动力学的基本概念和基本原理；2、建立药物动力学数学模型，找出药物浓度与时间的关系，测出有关药物动力学
2、参数，充分运用现代分析技术与计算机技术，提高药物动力学水平。药物动力学在群体中，只要有其他人在场，一个人的思想行为就与他单独一个人时有所不同，会受到其他人的影响，研究群体这种影响作用的理论，既是群体动力学。群体动力学群体药物动力学概述群体药物动力学概述Summary for Population Pharmacokinetics 群体药物动力学是探讨药物在某一特定群体中的动力学特征，通过统计学处理来全面分析药物与机体的各种相互作用。Population Pharmacokinetics describes the dynamic characteristics of drugs in a ce
3、rtain population,gives general analysis of kinds of interaction between drugs and the body in statistics.观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征To investigate the populartion pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics视察相关因素对于群体药物动力学和药效动力学的影响视察相关因素对于群体药物动力学和药效动力学的影响TO identify the imp
4、act of covariates in TO identify the impact of covariates in population pharmacokinetics and pharmacodynamicspopulation pharmacokinetics and pharmacodynamics评估随机变异性的影响评估随机变异性的影响To evaluate the impact of random variability研究研究研究研究目的目的目的目的 1 2 3群药物动力学体探讨的目的群药物动力学体探讨的目的群药物动力学体探讨的目的群药物动力学体探讨的目的Objective
5、s of population pharmacokinetic Objectives of population pharmacokinetic Objectives of population pharmacokinetic Objectives of population pharmacokinetic charcteristicscharcteristicscharcteristicscharcteristics群体药物动力学的特点群体药物动力学的特点Characteristics of population pharmacokinetics1 12 23 3对于数据组与稀疏数据组均可以
6、进行分析对于数据组与稀疏数据组均可以进行分析Userful either for rich or spaese data set应用的外推于临床前的群体数据分析以及种属之间应用的外推于临床前的群体数据分析以及种属之间Userful in preclinical population data analysis and extrapolating between different species可对不同期或不同次的试验结果进行同时分析可对不同期或不同次的试验结果进行同时分析Analyzing the results obtained from different Analyzing the r
7、esults obtained from different periods or different lots simultaneouslyperiods or different lots simultaneously4 4群体模型的建立可为临床试验支配的伪真供应础群体模型的建立可为临床试验支配的伪真供应础Clinical trial simulation based on Clinical trial simulation based on population analysispopulation analysis5 56 6有助于临床各期试验中对于药物动力学有助于临床各期试验中对于药
8、物动力学-药效动力学相关药效动力学相关关系的探讨关系的探讨Trials in different clinical phasas benefited Trials in different clinical phasas benefited from population analysisfrom population analysis对于相关因素的分析可以为将来的试验设计、剂量选择对于相关因素的分析可以为将来的试验设计、剂量选择供应指南供应指南Futer study and dosage design benefited from Futer study and dosage design
9、benefited from covariatecovariatefactor analysisfactor analysis群体药物动力学原理群体药物动力学原理 Fundamentals of Population Pharmacokinetics与与一一般般药药物物动动力力学学的的原原理理相相像像，群群体体药药物物动动力力学学也也是是通通过过建建立立动动力力学学模模型型，拟拟合合找找出出一一组组数数据据，以以使使由由模模型型求求出出的的拟拟合合值值与与实实际际得得到到的的观观测测值值之之间间的的偏偏差差最最小小，这这种种偏偏差差通通常常由由目目标标函函数数（objective object
10、ive functionfunction，OFOF）的的公公式式来来定定义义。寻寻求求最最佳佳模模型型的的过过程程事事实实上上就就是是使使目目标函数最小化的过程。标函数最小化的过程。Be Be similar similar to to the the fundamentals fundamentals of of ordinary ordinary pharmacokinetic,pharmacokinetic,population population pharmacokinetics pharmacokinetics is is also also predicting predicti
11、ng a a data data group group through through found found dynamic dynamic models models to to minimum minimum the the deviations deviations between between predictions predictions and and observations.observations.The The deviations deviations are are usually usually defined defined by by objective o
12、bjective function(OF).function(OF).The The process process of of searching searching for for the the perfect perfect models models is is the the process process of of minimum minimum the objective function.the objective function.一般药物动力学中常用拟合方法的原理一般药物动力学中常用拟合方法的原理Fundamentals of methods in ordinary F
13、undamentals of methods in ordinary pharmacokinetic studiespharmacokinetic studies一、最小二乘法一、最小二乘法（ordinary least squares，OLS）OFOLS=i(ObsiPredi)2 目目标标函函数数OFOF是是各各个个观观测测值值与与拟拟合合值值之之差差的的平平方方和和，当当确确定定在在各各个个数数值值段观测值的随机误差均基本相等时应用。段观测值的随机误差均基本相等时应用。Objective function(OF)is the quadratic sum of each predictio
14、ns and observations,it is used when random errors of observations in each data segment are nearly equally.二、加权最小二乘法二、加权最小二乘法(Weighted least squares，WLS)Wi是对第i个观测值Obsi的加权。三、扩展最小二乘法(Extended least squares，ELS)Vari是误差模型参数。固定效应因素固定效应因素Fixed-effect factors影响观测结果的误差因素影响观测结果的误差因素Factors Factors that may in
15、fluence the observationsmay influence the observations随机效应因素随机效应因素Random effects factors固定效应因素固定效应因素(Fixed-effect factors)这这是是一一类类可可测测定定、可可衡衡量量的的因因素素，例例如如个个体体间间差差异异如如年年龄龄、身身高高、体体重重、性性别别、生生理理病病理理状状态态、试试验验时时间间和和场场所所等等，在在模模型型中中与与这这类类因因素素相关的参数成为固定效应参数（相关的参数成为固定效应参数（fixed-effect parameters）。）。These facto
16、rs can be measured and determined,such as individual difference et age,height,weight,gender,physiological and pathological state,experimental time and spots and so on.Parameters referring to those factors are fixed-effect parameters.例：当群体的平均体重为 70kg时，可以用如下公式评估体重（BW）对于第j个药物动力学参数Ppopj的影响。j是对参数典型值Zj的体重
17、校正因子。随机效应因素随机效应因素(Random effects factors)随机效应因素是一类不行观测的因素。例如一些未知的生理病理学状态，无法测定的生物化学或病理学差异,分析测量误差等。Random effects factors cannot be observed.Such as some unknown physiological and pathological states,biological chemistry or pathology difference that cannot be measured,deviation and so on.个体间随机效应个体间随机效
18、应（inter-individual random effects）残留随机效应残留随机效应(residual random effects)加和型（additive）比例型（proportional）指数型（exponential）个体间随机效应个体间随机效应(inter-individual random effects)残留随机效应残留随机效应(residual random effects)TEXTTEXTTEXTTEXTTEXT 残留随机效应是指由一些不行知因素导致的拟合值与观测值之间的差异。包括个体内和试验间的随机效应；用模型参数的个体间随机差异无法说明的部分。Residual r
19、andom effects refer to deviations between predictions and observations caused by some unknown factors.including intra-individuals and inter-experiment s random effects,and these cannot be explanted by inter-individual random differences of model parameters.TEXTTEXTTEXTTEXTTEXT指数型误差指数型误差(exponential
20、errors)残留误差残留误差（residual errors）比例型误差比例型误差(proportional errors)加和型误差加和型误差Additive errors结合型误差结合型误差（combination of add and pro errors）残留误差残留误差(residual errors)：如模型本身的错误、测定误差以及不易觉察的环境噪音等。residual errors:Such as Improper models,measurement error,tiny environmental noise and so on.加和型误差加和型误差(Additive ty
21、pe error)(Additive type error)：是观测值与拟合：是观测值与拟合值之间的差值之间的差Additive type error:subtraction between Additive type error:subtraction between predictions and observations.predictions and observations.误差的存在独立于观测值的大小，属于确定误差。误差的存在独立于观测值的大小，属于确定误差。Additive errors are absolute error,independent Additive errors
22、 are absolute error,independent on the observations.on the observations.比例型误差比例型误差(proportional errors)(proportional errors)：公式：公式误差的大小与拟合值成比例的变更，属于相对误差。误差的大小与拟合值成比例的变更，属于相对误差。proportional proportional errors errors are are relative relative error,error,proportionate to the predictions.proportionate
23、 to the predictions.指数型误差指数型误差(exponential errors)：公式：公式比例型误差和指数型误差在性质上有很多相像之处。比例型误差和指数型误差在性质上有很多相像之处。exponential errors are similar to proportional errors.结结合合型型误误差差：实实际际状状况况中中往往往往是是加加和和型型和和比比例例型型两两类类误误差差模模 型型 的的 共共 同同 存存 在在（Combination of additive and proportional errors）由由上上所所述述，可可知知观观测测值值与与拟拟合合值
24、值之之间间的的误误差差来来自自于于固固定定效效应和随机效应的双重影响。应和随机效应的双重影响。例：假设个体内和个体间的随机差异均可以用比较简洁的例：假设个体内和个体间的随机差异均可以用比较简洁的加和模型来表述的话，那么个体加和模型来表述的话，那么个体j j的第的第i i个观测值、相应的个观测值、相应的拟合值与这些差异的关系可以表述如下：拟合值与这些差异的关系可以表述如下：titi是与第是与第i i个观测值对应的时间点，符号个观测值对应的时间点，符号k k是模型中参数的是模型中参数的个数之和，个数之和，PpopPpop是群体药物动力学参数的典型值。是群体药物动力学参数的典型值。群体药物动力学的探
25、讨方法 methods in population pharmacokinetic studies2 23 31 1 简洁平均数据法nave average data.标准两步法standard two stage 一、常规药物动力学探讨方法一、常规药物动力学探讨方法（Methods in ordinary pharmacokinetic studies）简洁合并数据法简洁合并数据法Simple merge data Simple merge data methodmethod1、简洁合并数据法：将全部个体数据合并之后进行处理，仿佛这些数据来源于同一个体，这个虚拟的个体称为参比个体（refer
26、ence individual）。Nave pool data，NPD:All the individual data should be merged before processing as if all these data come from the same individual,this virtual entity is called reference individual.优点：简洁易行缺点：无法区分固定效应（主要是个体间误差）与随机效应的区分；数值合并 后无法再求测每个个体的药物动力学特征，数据未得到充分利用，奢侈了部分信息。2、简洁平均数据法：将每个时间点的各个个体数据平
27、均，然后对此数据进行拟合，求出药物动力学参数。nave average data，NAD:Get average of each individual data at each time point,then the data were fitted,calculating the pharmacokinetic parameters.要求：各个体之间的采样时间必需一样。优点：简洁易行缺点：导出错误模型的可能性；平均之后数据平滑化，可能使原本有意义的药-时曲线特征（如肝肠循环等）被掩盖掉。3、标准两步法（standard two stage，STS）第一步：对具有多个样品的各个个体数据组进行分
28、别拟合，得出每一个体的药物动力学参数；The first step:Separately fitting for each individual data groups that contain multiple samples,obtain pharmacokinetics parameters of each individual.其次步：由个体参数求算群体参数，如代数平均值或几何平均值、方差和协方差等。The second step:calculating the population parameters by the individual parameters,such as alg
29、ebraic average or geometric mean value,variance and covariance etc.要求：每一个体的数据组均应覆盖全部的时间段，且分布大致相像。优点：应用简洁，可以得到每一个体的药物动力学参数；一级评估法一级评估法Bayesian estimationFirst-order estimationFirst-order conditional First-order conditional estimationestimation贝易斯评估贝易斯评估法法二、群体药物动力学探讨方法二、群体药物动力学探讨方法（Methods in populatio
30、n pharmacokinetic studies）一级条件一级条件 评估法评估法1、贝易斯评估法（Bayesian estimation）贝易斯定理依据某一事务以往发生的概率特征（前置分布，）来预料其今生的可能性（后发概率，）的大小。Bayestheory is according to the probabilistic characters(prior distribution)to predict the possibility(posterior probability)it would happen in the future.目标函数表达式如下：当Pred接近 Obs值时，同时
31、Pi接近 Ppop时可得到较小的目标函数。优点：当某一个体数据 点较少，(1)式的比重较小，参数的前置分布学问（参数的群体典型值、个体分布特征等），即（2）式比重相应增大，对于该个体的拟合有较大影响。反之数据点较多时其次项的作用会相对减轻。2、一级评估法（first-order estimation，FO）个体间模型 intra-individual model 个体内模型 inter-individual model群体模型Population model个体内模型（个体内模型（intra-individual modelintra-individual model）：假定某群体的）：假定某
32、群体的血药浓度血药浓度C C可以用静脉注射单室模型表示，那么第可以用静脉注射单室模型表示，那么第i i个个体个个体的第的第j j个观测值个观测值CijCij与剂量与剂量XoXo、表观分布容积、表观分布容积V V、消退速率常、消退速率常数数k k和时间和时间t t之间的关系为：之间的关系为：intra-individual modelintra-individual model：Assume that the blood Assume that the blood concentration of C can be represented by a group of concentration
33、of C can be represented by a group of intravenous injection of single compartment model,intravenous injection of single compartment model,then the I individual article J observations of Cij then the I individual article J observations of Cij and dose of Xo,the apparent volume of distribution and dos
34、e of Xo,the apparent volume of distribution of V,the elimination rate constant of K and the of V,the elimination rate constant of K and the relationship between the time for:relationship between the time for:个体间模型（inter-individual model）：每一个个体均有其独特的动力学特征。假定群体中某一个个体的表观分布容积Vi与体重 BW之间有如下关系：inter-indivi
35、dual model：Each individual has a unique dynamic characteristics.Suppose that a individual table group views between the volume of distribution of Vi and BW in weight have the following relationship:群群体体模模型型（population model）：将将上上述述两两种种模模型型相相结结合。合。通式为：通式为：假假定定有有一一个个简简洁洁的的模模型型，仅仅有有一一个个固固定定效效应应参参数数，一一个
36、个个个体体间间的的随随机机变变异异项项，以以及及一一个个随随机机残残留留误误差差项项。那那么么上式即变为：上式即变为：一一级级评评估估法法可可以以求求算算各各个个药药物物动动力力学学参参数数的的典典型型值值和和固固定定效效应应的的影影响响系系数数、每每个个参参数数的的个个体体间间随随机机效效应应的的方方差差-协协方方差差，以以及及残残留留随随机机误误差差的的方方差差等等，但但对对个个体体间间随随机机误误差本身的值无法求算差本身的值无法求算（不足）。First-order estimation can calculate influence coefficient of the typical
37、values and the fixed effects for each of the pharmacokinetic parameters and random effects variance covariance,and the residual random error variance of inter-individual for each parameters.but incapable of calculating random error of inter-individual.三、群体药物动力学中各探讨方法的特点（Comparison of the methods in
38、population pharmacokinetic studies）优点优点可分别求算个体间各个体内随机差异；可将年龄、体重等相关因素加入模型，定量求算其影响的大小；即可求群体参数典型值，又可求每个个体参数个体值；稀疏数据，富集数据都适用；较大的敏捷性。缺点缺点机制困难，变量繁多，运算费时；有可能导出错误的模型。群体药物动力学模型化过程群体药物动力学模型化过程The process of Population Pharmacokinetic Modeling模模型型化化的的过过程程就就是是最最佳佳模模型型的的找找寻寻和和完完善善的的过过程程，是是药药物物动动力力学学、药药效效动动力力学学、生
39、生理理学学、病病理理学学、数数理统计学等多门学科学问的综合运用。理统计学等多门学科学问的综合运用。The process of modeling is the process of searching and consummating for the optimal model,it is the integrated using of several science,such as pharmacokinetic,pharmacodynamics，physiology，pathology and statistics.最佳模型的特点Characters of optimal model：由其
40、生成的拟合值与所对应的观测值最为接近，即OF最小；Predictions generates by optimal model approach to their corresponding observations,namely minimum the OF.在保证OF尽可能小的前提下是相对简洁的模型；It is a relatively simple model on the premise of minimum OF.模型中不行测的、未知部分的内容（个体间或个体内随机误差等）应占尽可能小的比重；Unknown and immeasurable contents(inter-,intra-
41、individual random errors)occupy as little proportion as possible in the model.模型中参数的典型值与个体值之间有相对比较紧密的关系。Typical value and individual value in the models has relatively close connection.结构模型的选择结构模型的选择群体模型的建立和优化群体模型的建立和优化最终模型的校验最终模型的校验群体药物动力群体药物动力学模型化过程学模型化过程结构模型的建立结构模型的建立一、结构模型的建立一、结构模型的建立 Structural
42、 model development （一）探讨目的的确立Definition of modeling objectives 探讨目的将影响其后所以的模型化过程，随着探讨目的的不同，模型化的重点也会不同。（二）检视数据Data inspection 检视过程中可能会发觉各变量、各因素之间可能存在的相互关系，试验设计是否合理等，为其后模型化供应方向。例如 校正或剔除一些明显的因测定、录入或未知因素导致的异样数据，以免其对整体模型的影响。（三）基础结构模型的建立 Development of basic structure model初始结构模型对于药物动力学数据来说是单、双、三室等隔单、双、三室
43、等隔室模型；室模型；对药效动力学数据来说是线性模型或线性模型或Sigmoid 模型等模型等模型参数的初始值选择合适的初始值，使得目标函数OF得以收敛，单凭拟合收敛并不能保证得到的就是最佳拟合值，为了确认得到的的确是整体最小收敛，应尝试选择不同初始值的组合及不同的算法，加和型加和型 比例型比例型 混合型混合型随机误差 模型（三）基础结构模型的建立 Development of basic structure model初始结构模型 由文献记载的相同或类似药物的模型为起点；由已有的同类但不同探讨对象的探讨基础动身运用前述的NPD NAD法对几组具有代表性的个体数据进行拟合。通过比较目标函数，拟合结
44、果等选择模型。模型参数的初始值对原始数据的分析；对原始数据的分析；测量误差的特征；测量误差的特征；已有的药物动力学学问；已有的药物动力学学问；当误差模型完全未知时当误差模型完全未知时也可以先运用加和型也可以先运用加和型-比例型混合模型。比例型混合模型。随机误差 模型NPD 或NAD法STS法针对少量代表性个体的数据；非隔室模型法；文献值或以往的结果；误差模型部分的初始值则可依据实际，也可假定误差在实测值或参数典型值的5%-20%左右。二、结构模型的选择二、结构模型的选择Determination of structural model这一阶段对于模型的取舍主要从两个方面进行：这一阶段对于模型的
45、取舍主要从两个方面进行：Two aspects determine the choice of models in this stage:拟合吻合度，即拟合值与观测值之间的吻合程度；拟合吻合度，即拟合值与观测值之间的吻合程度；Goodness of fit,that is the degree of fit between predictions and observations 模模型型困困难难的的程程度度，在在保保证证吻吻合合程程度度的的基基础础上上，选选择择相相对对简简洁洁的模型。的模型。Degree of model complexity,based on the fitness,si
46、mple models will be selected.三、结构模型的建立和优化三、结构模型的建立和优化Population model development and refining群体模型的建立 Establishment of population model 群体模型的建立过程就是个体参数求算和固定效应与随机效应的区分过程.Establishment of population model is the process of calculating individual parameters and distinguishing the fixed-effects and rand
47、om effects.群体模型的优化 Refining of population model四四 最终模型的校验最终模型的校验(Final model validation)模模型型检检验验方方法法的的选选择择因因探探讨讨目目的的不不同同而而异异，目目前前没没有有公公认认的的、通通用用的的模模型型校校验验方方法法,即即便便是是经经过过校校验验的的最最终终模模型型有有时时候候也也会会得得出出错错误误的的结结论论，这这就就是是为为什什么么很很多多时时候候非非模模型型化化分分析析（non-compartmental non-compartmental analysis,analysis,NCANC
48、A）的的结结果果如如（AUC,CL AUC,CL,V,V,T1/2T1/2等等）常常被被用用来来校校验验模模型型化化所所得得到到的的动动力学参数。力学参数。模型稳定模型稳定性的校验性的校验模型化目模型化目的达到与的达到与否的校验否的校验模型吻模型吻合程度合程度的校验的校验模型效模型效能的校能的校验验防止参数在多维评估中出现较大的偏离，在模型中加入一些限制条件（数学的、逻辑的、概念上的等）。当获得的评估参数与已有的试验结果、文献报告值不相吻合时应提出合理的说明。如大多数状况下药物动力学参数值均应大于0通过前述的各种作图方法可以对于模型拟合水平进行评估这种校验又分为内部校验、外部校验等，依据不同探
49、讨目的选择。群体药物动力学的应用群体药物动力学的应用Application of Population Pharmacokinetics一、一、NONMENNONMEN简介简介 目目前前应应用用最最广广的的群群体体药药物物动动力力学学程程序序，NONMENNONMEN是是非非线线性性混混合合效效应应模模型型（nonlinear nonlinear mixed-effect mixed-effect modelmodel）的的缩缩写写。NONMENNONMEN法法最最初初只只为为解解决决治治疗疗药药物物监监测测（TMDTMD）中中取取样样点点多多、患患者者不不易易接接受受的的问问题题，后后来来随
50、随着着广广泛泛应应用用，已已从从简简洁洁估估算算药药物物的的动动力力学学参参数数发发展展到到很很多多方方面面，如如用用于于TMDTMD及及个个体体化化用用药药、分分析析药药动动学学参参数数的的影影响响因因素素、群群体体药药效效学学探探讨及为新药临床探讨和上市后再评价供应新方法等。讨及为新药临床探讨和上市后再评价供应新方法等。Brief introduction of NONMEN NONMEN is wildly used for PopulationPharmacokinetics,it is short for nonlinear mixed-effect model.Initially,