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1、多发性内分泌腺病诊疗规范2023版本章所述各类多发性内分泌腺病(multiple endocrinopa- thies),包括遗传性内分泌腺瘤病(inherited endocrionopathics),后者即为传统所称的多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia, MEN),以及 多发性内分泌腺功能减退综合征(polyglandular endocrine insufficiency syndrome, PEIS),包括自身 免疫性 多内分泌腺综合征(autoimmune polyglandular syndrome, APS)及晚近陆续报道的原因各异的其他
2、多内分泌 病综合征，如POEMS综合征、Kearns - Sayre综合征、阿片类物质引起的内 分泌腺病(opioid induced endocrinopathy)等。第一节遗传性内分泌腺瘤病遗传性内分泌腺瘤病(inherited endocrionopaihies, IE) , IH称多发性内分泌腺瘤病(multiple endocrine neoplasia, MEN) 现已明确此病症为常染色体显性遗传性疾病，外显率极高，家族史明显，其表型常可 追溯相应的基因型，故文献现多称之为IE。患者可同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺增生或肿 瘤病变。病程冗长、起病隐匿，早期临床症状常不典型。
3、是最早见于临床和文献的一类多发性内分泌腺瘤 病。本病因涉及多腺体分泌的多种激素或生物活性物质，其相应的功能亢进可同时存在，因此临床表现 复杂多样。成人发病率为2/10万20/10万,见于不同年龄段，80%的患者在50岁以前发病。男女之比为2： Io在有关IE新的分类命名的指南发布之前，本文对此病症的叙述仍沿用旧有分类。MEN根据病变的不 同组合，在临床上可分为以下类型,即：MEN-1 (又称Wermer综合征)、MEN-2,包括MEN-2A(即Sipple 综合征)、MEN-2B ；以及MEN混合型。MEN发病机制】MEN-1MEN-1为常染色体显性遗传性疾病，是遗传倾向很强的单基因突变疾病c
4、MEN-1基因位于llql3, 全长10kb,包含10个外显子，编码610个氨基酸蛋白的抑癌蛋白Me-nin”。MEN-1的发病与“二次打击” 学说密切相关，生殖细胞的MEN-1基因杂合突变为第一次打击，当在体细胞(肿瘤细胞)水平，原本正 常的等位基因发生基因突变(第二次打击)，即出现肿瘤。MEN-1基因突变中，70%以上是等位基因位点 的缺失而失活，使癌基因失去制约而发病。少数为点突变或插入。常见的点突变有4种：密码子83、84 缺失，密码子210, 211缺失，插入型密码子516点突变，C1378OT (Arg460Ter),分别见于I. 5%、2.5%、2.7%、2. 6%的家族。Men
5、in的失活使其表达的蛋白失去与其他相关蛋白质的结合， 影响其下游多种肿瘤相关靶基因的表达水平，参与细胞表型的重要调控机制，促进细胞增殖和肿瘤的发 生。MEN-2： MEN-2的致病基因观丁位于10qlL2,编码受体酪氨酸激陋(RET) , MEN-2A最常见的突 变位于10号及11号外 显子中5个关键半胱氨酸密码子(外显子10之609、611、618和620,外显子11 之634)；而MEN-2B最常见的基因突变为的丁基因16外显子密码子918错义突变。相关基因突变导致 RET活性增强，进而激活其下游信号通路，促进相关肿瘤的发生与发展。遗传性内分泌腺瘤病的重要特征:L作为胚系细胞突变的后果，相
6、应体细胞易患新生物可能性不同程度地增高，如受到“二次打击”就 可同时或先后多中心发病，形成MEN各种基本病变。2 .遗传性内分泌腺瘤病的发病年龄比散发性内分泌肿瘤要早。因为遗传发病倾向的肿瘤易感者胚胎时 期已携带遗传性突变基因，仅需另一类促基因突变因子参与即可形成肿瘤前期细胞。而散在性（非家族 性）肿瘤的发病，则需此两种致发病因子机遇性的重合作用于同一组织细胞，显然这种方式发病的肿瘤 见于较大年龄患者。3 .抑制基因的突变（如脱落、移位等）可使癌基因失去正常状况时所受到的制约（如MEN-1）。癌基 因与细胞生长分化有关，激活的原癌基因（如RET）可导致细胞恶变。【临床表现】常见MEN主要受累部
7、位见表18-15-1-1。（一）MEN-1 （Wermer综合征）临床表象包括甲状旁腺功能亢进、胰岛细胞肿瘤和垂体腺瘤，同时 还可合并无功能性肾上腺皮质腺瘤或增生、甲状腺病变和类癌。临床表现为相应内分泌功能异常的表现， 相关增生/肿瘤可以为非功能性。（二）MEN-2A （Sipple综合征）基本组成为甲状腺C细胞增生或髓样癌、嗜锯细胞瘤和甲状旁腺功 能亢进。甲状腺髓样癌直径小于0.7cm时可无临床表现，但可早期转移，直径I. 5cm者更容易转移至纵隔淋巴结、肺、肝、气管、肾上腺、食管和胃。嗜铅细胞瘤主要表现为阵 发性高血压和持续性血压升高伴有阵发性加重。表18-15-1-1常见MEN主要受累部
8、位累及肿瘤MEN-1MEN-2MENMEF胰腺肿瘤胃泌素瘤50%胰岛素瘤20%垂体腺瘤66%血管纤维64%脂肪瘤17%甲旁腺增90%50%*或腺瘤甲状腺髓10010010嗜锯细胞3350%马方样体80%黏膜神经100近似患病1/3.51/41/10(三) MEN-2B （又称MEN-3或“多发性黏膜神经瘤综合 征”）常见病变为多发性神经瘤、嗜辂细 胞瘤和甲状腺髓样癌。多发性黏膜神经痛(MMN)系黏膜或黏膜下无包膜的粗厚神经纤维缠绕成团而形 成，见于95%MEN-2B患者，为MEN-2B的首发症状之一。(四) MEN-4连锁基因是CDNK/B,基本病变为垂体瘤 和PHEO,非内分泌病变为肾肿瘤。
9、(五) 混合型MEN (MEN mixed type)有些MEN不能归属于MEN-1或MEN2 据现有资料 可分为以下五种情况：1 .重合综合征可包括MEN-1或MEN-2中一种或数种病变，常无家族倾向。2 .家族性混合型两种或两种以上病变组成之MEN,有家族性，但不属于MEN-1或MEN-2者。3 .MEN-I或MEN-2变异型患者及家族仅表现为一种主要病变，如：家族性甲状腺髓样癌(FMTC)、 家族性嗜馅细胞瘤(PHEO)；以及家族性催乳素瘤、家族性胰岛素瘤或家族性肢端肥大症。4 . McCune-Albright综合征发病与GM4S/基因突变有关。主要表现为三联征：多发性骨纤维异常增生
10、(由于甲状旁腺增生所致)、皮肤牛奶咖啡样色素斑沉着及性早熟，后者可能是下丘脑病变引起；可合并 以下内分泌病：库欣综合征、垂体GH瘤、催乳素瘤、PHEO、结节性毒性甲状腺肿。5 .卡尼综合征(Camey complex)罕见，系常染色体显性 遗传，70%连锁于编码蛋白激酶A亚基 (PKAR1A)之突变(位 于17q23-q24的抑癌基因)，其余为2P16基因多种变化而致 病。表现为胃肠基质 瘤、肺软骨瘤、肾上腺外副神经节瘤，心脏、皮肤、乳腺的黏液瘤，皮肤雀斑状色素沉着，黑变性周围神 经鞘瘤，睾丸、原发性色素结节性肾上腺皮质病(PPNAD)(可.引起库欣综合征)。6 . von-Hippel-Li
11、ndau病是常染色体显性遗传肿瘤综合征，其基因啦是抑癌基因定位于3P25.3,并已原 位克隆。本病特征是中枢神经系统血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、脏器囊肿、PHEO和胰岛肿瘤。与内分 泌科至为有关的是25%-35%的患者可有单侧或双侧PHEO； 15%20%的患者可有非p细 胞胰岛肿瘤。7 .多发性神经纤维瘤-1型(NF1)其主要特征是神经纤维瘤和皮肤牛奶咖啡样色素斑沉着，并与嗜锯细胞 瘤、甲旁亢、十二指肠生长抑素分泌性类癌、甲状腺髓样癌(MTC)及可引起性早熟的下丘脑或视神经肿 瘤等众多肿瘤发生有关。致病基因是NF7基因。【实验室检查】1 .内分泌相关功能评估(I)甲旁亢相关检查：血清钙、磷、
12、碱性磷酸酣、游离钙、甲状旁腺激素，24小时尿钙、磷等。胰腺肿瘤相关检查：胃泌素、胰岛素、胰高血糖素等。垂体瘤相关检查：生长激素、催乳素、垂体-肾上腺轴激素、垂体-甲状腺轴激素、垂体-性腺轴激 素等。(4)甲状腺髓样癌：降钙素、五肽胃泌素试验、癌胚抗原等。嗜锯细胞瘤：甲氧基肾上腺素/去甲肾上腺索等。2影像学检查腹部超声、胸片、心电图、泌尿系统B超、甲状旁腺B超、甲状旁腺核素显像、甲状 腺超声、垂体增强磁共振、肾上腺增强CT、胰腺增强磁共振或CT。I.致病基因检测。【诊断与筛查】(-)MEN-l甲旁亢是常见的临床表现，胃肠胰神经内分泌肿瘤是第二大常见内分泌表现，包括胃泌素瘤、 胰岛素瘤、胰高血糖索
13、瘤、VIP瘤等，患者出现相应功能性神经内分泌肿瘤的临床表现，也可能合并无功 能神经内分泌肿瘤。垂体瘤可以在约1/3的MEN-1患者中发生，常见催乳素瘤、生长激素瘤，出现相应 的临床表现。前肠类癌，可累及胸腺、气管、胃等。其 他包括嗜锯细胞瘤、甲状腺滤泡肿瘤、脂肪瘤、面 部血管纤维瘤、胶原瘤等。MEN”最常见于明确诊断MEN-1患者的家系成员，其次为新诊断MEN-1患者或散发MEN-1患者， 可见于任何年龄，但多见于2040岁。如患者有两个或者更多典型的肿瘤时，需考 虑MEN-1诊断，疑似 患者如无家族史，则需对其进行遗传连锁分析以确定是否为先证者，对先证者家族应长期随访，并对其相 关亲属进行遗
14、传学诊断及血清学影像学检查。(-)MEN-2A甲状腺髓样癌是最常见的诊断线索，可累及甲状腺单侧或双侧腺叶及淋巴结，典型患者降 钙素水平显著升高。嗜锯细胞瘤可以是单侧或双侧，多为良性，可导致典型的临床表现。MEN-2A患者 中10%-35%合并甲旁亢。此外部分患者可合并皮肤苔群-淀粉样变性、先天性巨结肠症等少见病变类型。 可疑患者需完成虺T原癌基因检测，先证者家系成员需进一步RE7突变检测，阳性者应进一步明确临床诊 断。(三)MEN-2BMTC、嗜珞细胞瘤和多发性黏膜神经瘤 构成MEN-2B,诊断有赖于临床重要的诊断线索, 如高血压伴以神经节瘤与特殊外表体态、角膜神经肥厚及胃肠道病变等；隆唇和舌
15、的异常具有病理性特 征。患者的子女应及早做内分泌检查和RET基因检测及相关临床与实验室检查。【处理】I.治疗原则手术治疗结合内科治疗，针对不同类型和受累腺体制订不同的治疗方案，必要时可采用 放疗等其他治疗方法。尽早、全面筛查MEN病变甚为重要，在手术处理前应查清所有可能存在的病变。 如PHEO与MTC同时存在，应予以a受体阻滞剂治疗并先完成肾上腺切除术，以免甲状腺手术时出现高 血压危象和心律不齐等。2-针对病变多样性，处理好每一个受累的腺体。甲状旁腺：MEN-1初次甲状旁腺切除的标准手术方法是甲状腺旁腺次全切除术，保留大约50mg 外观正常的腺体。胃泌素瘤：胃泌素瘤治疗方案取决于病情的轻重，胃
16、泌素瘤多样性和局部转移导致其全切率较低， 可采用多种大范围手术治疗方案，可应用PPIs或H2受体阻滞剂。垂体瘤：催乳素瘤可应用多巴胺拮抗剂治疗，如漠隐亭、卡麦角林等，药物效果欠佳或不能耐受 的患者可手术或放射性治疗。生长激素瘤首选手术治疗，手术效果欠佳及无法耐受手术的患者可接受药 物治疗或放射治疗。(4)甲状腺髓样癌(MTC)：起源于甲状腺C细胞或滤泡 旁细胞，占甲状腺癌的5%10%。遗传性MTC 占全部甲状腺症的1/4左右，除单一存在外，常是MEN-2A或2B的一个组成。一旦确诊需行甲状腺全切 术及颈淋巴结清扫，携带高危的胚系虺T突变位点的患者需行预防性手术治疗。嗜悟细胞瘤：需完善内科术前准
17、备后行手术治疗，双侧嗜锯细胞瘤患者需考虑双侧肾上腺切除术。1.药物治疗 生长抑素治疗：用于胃肠、胰腺肿瘤和生长激素瘤的治疗。胃酸抑制剂：主要是质子泵抑制剂，可用于胃泌素瘤的治疗。a肾上腺素受体阻滞剂：嗜锯细胞瘤手术前需使用a肾上腺素受体阻滞剂术前准备，有时需联合B 肾上腺素受体阻滞剂。(4)二氮嗪：口服二氮嗪可与胰岛P细胞SUR1结合，使 钾-ATP通道开放抑制胰岛素瘤释放胰岛素。【预后】MEN-I：分别对甲状旁腺病变、胰岛病变、垂体瘤处理后预后良好；胰岛细胞癌和类癌进展缓慢； MEN-1之胃泌素瘤预后比散发的病例好。MEN-2A：预后有赖于MTC进展程度，预防性甲状腺全切除后预后良好。MEN
18、-2B：总的预后比MEN-2A差，因MTC等肿瘤具有相当侵袭性，其10年生存率患者仅为1/2。因此具有RET 16外显子系突变的家族需及早做预防性甲状腺全切除和PHOE筛查。第二节多发性内分泌腺功能减退综合征多发性内分泌腺功能减退综合征（polyglandular endocrine insufficiency syndrome, PEIS）由两个或两个 以上内分泌腺体功能减退病变所组成，其主要病因为自身免疫或非自身免疫机制，两者均可累及多个内 分泌腺。一、自身免疫性多内分泌腺综合征多数自身免疫性内分泌疾病为器官特异性自身免疫性疾病，常独立存在，如1型糖尿病，自身免疫性 甲状腺疾病等。自身免疫
19、性多内分泌腺综合征（autoimmune polyglandular syndrome, APS）是指多个内 分泌腺体出现自身免疫性病变。根据主要累及的腺体，APS可分为1型和2型，但两型之间的临床表现 互有重叠，各与相应的遗传因素密切相关。【临床表现】（一）APS-1型APS-1型非常罕见，是一种常染色体隐性遗传疾病，又称为自身免疫性多内分泌腺病 -念珠菌病-外胚 层发育不良（APECED）,以慢性黏膜皮肤念珠菌感染为首发症（几乎见于所有病例）, 继之伴以甲状旁腺功能减退（70% 82%）,随后出现Addison病（40%-70%）与性腺功能减退（40%）。 上述病变起病时间可相距十至数十年
20、，有的患者只出现其中一种内分泌病变。此外，还有自身免疫性肝炎 （10%- 15%）.吸收不良综合征（22%）、秃发（32%）、恶性贫血（13%）等其他自身免疫性疾病。（-）APS-2型APS-2型较APS-1型多见，常成年发病，女性多见。APS-2指同一个体发生两个或两 个以上的以卜疾 病：Addison病Graves病、自身免疫性甲状腺炎、1型糖尿病、原发性性腺功能减退症、 重症肌无力、乳糜泻等。部分患者还可以有白瘢风、脱发、浆膜炎、恶性贫血等表现。自身免疫性多内分 泌腺综合征分型及特点，见表18-15-2/。【发病机制】APS-1为常染色体隐性遗传性疾病，与染色体21P连锁，基因型与临床疾
21、病之间缺乏关联，其原因可 能与其表型之充分表现需长达数十年，以及本病系多基因遗传与环境因素影响共同作用而发病有关。与 HLAII类基因无关。起病早（常10岁 前），仅累及同胞，且女性多见。APS-2与HLA-B8、DR3/DR4关联， CTLA-4 （细胞毒T-淋巴细胞抗原-4）异常，可多代遗传，以2030岁发病最多，女性明显。所以患者存在 自身免疫性疾病的易感性，易患疾病谱不仅与遗传学缺陷相关，也与环境因素有关。【诊断】家族史、多个内分泌腺体累及是重要的线索，如伴有非内分泌组织的自身免疫性病变及相应内分泌腺 器官特异性抗体的检出，即可考虑本病。编码CTLA-4的基因异常表达常可预测PGA-2
22、病变。两型之间 的鉴别可参考表18-15-2-1 o【治疗】表18-15-2-1自身免疫性多内分泌腺综合征分型及特点2型特点1型2A型2B型内分泌病变主要：Addison病、甲状旁腺功能主要：Addison病、1型DM主要：AITD减退(50%)、AITD/Graves 病可见：1型DM、垂体炎可见：原发性性腺功能减退、垂次要：1型DM体炎罕见：原发性性腺功能减退、AITD罕见：甲状旁腺功能减退其他：（一）非内分泌病变黏膜皮肤念珠菌病十分常见(-)(-)秃发常见(+)(+ )耳膜钙化、角膜病变常见(-)(-)乳度泻(十)(+)(+)恶性贫血(+)(+)(+)重症肌无力(+)(+)(+)白瘢风(
23、+)(十)(十)Goodpasture综合征（肺出血-肾(+)(-)(-)炎综合征）自身免疫性肝炎(+)(-)(-)浆膜炎(+)(-)(-)ITP （特发性血小板减少性紫瘢）(-)(+)(+)SLE(-)(+)(+)假人踪合征罕见(+)(+)尚无法根治，应根据具体临床表现而采取相应措施。治疗方法包括激素替代治疗、干预治疗、对症治 疗和支持治疗四个方面。由于APS各种受累内分泌腺的发病时间不同，故长期随访十分重要。（一）内分泌激素替代治疗受累内分泌腺体功能不足须予激素替代治疗，由于每个患者受累的内分泌 腺的残存功能不同，所补充的剂量应个体化，根据临床症状和血浆激素与促激素水平的精确测定而定， 并
24、及时调整。但多腺体功能或甲状腺激素十分敏感，故胰岛素或甲状腺激素剂量必须从小剂量开始，逐 渐增加，观察疗效；糖皮质激素替代需早于甲状腺激素应用，以避免产生肾上腺危象，补充糖皮质激素后 甲状腺功能可得到部分提高；糖尿病控制不良或胰岛素剂量不足时，甲状腺或肾上腺皮质功能也可减退： 甲状腺功能亢进可加重糖尿病，随着甲亢的控制，糖尿病也会相应减轻。（-） 免疫干预治疗包括免疫调节、免疫刺激与免疫耐受。（三） 功能亢迸的治疗Graves甲状腺功能亢进症见于APS-2型，可予以抗甲状腺药物治疗。二、其他原因各异的多内分泌腺功能减退综合征（一）POEMS综合征是一种多内分泌腺体功能减退和其他多种非内分泌组织
25、病变同时存在的症群， 有广泛的内分泌病变但未能发现相关的内分泌器官自身抗体。此征有别于骨髓瘤与相关神经病变，其命 名系受累器官之首字母串联（P：多发性周围神经病变，0：器官肿大，E：内分泌腺体病变，M： M蛋白， S：皮肤病变）。内分泌病变包括甲减、肾上腺皮质功能减退、血糖异常（IFG）、低血钙（与甲旁减和维 生素D缺乏有关）、性腺功能减退等；浆细胞增生与M蛋白升高和多周围神经重度进展性病变有关，并 引致骨硬化；皮肤病变，包括重度色素沉着、真皮增厚、多毛症和多汗症；2/3患者有肝大和淋巴结肿大， 1/3患者有脾大；其他表现，如颅内压力增高、眼底乳头水肿、外周性水肿、腹水、胸腔积液、肾小球肾 炎
26、、发热，以及动脉栓塞：本病5年生存率约60%：发病机制不明，已发现患者ILip.IL-6和VEGF、TNF-a 等细胞因子均增高，但真正的发病机制尚未阐明。临床表现是本综合征诊断的基础，但必须除外结缔组 织病。治疗主要针对浆细胞增生，并行激素替代和血糖控制。（-）Kearns-Sayre综合征 患者常在20岁前出现眼外 肌麻痹、色素性视网膜变性、脑性共济失调、 心脏传导阻滞、短身材，伴有胰岛素依赖型糖尿病、桥本甲减、甲旁减和艾迪生病、性腺功能减退、部 分性生长激素减少。其病因与异质性mt- DNA缺乏及肌纤维细胞色素C氧化酶缺失有关。（三） 阿片类物质引起的内分泌病（opioid induce
27、d endo-crinopathy.OlP） 0IP是长期应用阿片类物质 所常见但最易被忽略的病征。此类药物多用于慢性非恶性疼痛，长期应用可出现0IP及其他多种不良反应。 报道最多的是性腺和肾上腺性激素分泌障碍。其机制为：1 .下丘脑-性腺轴障碍男性0IP患者GnRH释放减弱，引起低促性腺激素性性腺功能减退症，即GnRH、 LH、睾酮或雌二醇分泌减少；或肾上腺雄酮（脱氢表雄酮等）减少；同时阿片类直接抑制睾丸功能，使 睾酮和睾丸间质分泌减少。女性患者LH脉冲分泌减弱促使月经失常。2 .肾上腺雄激素分泌减少长效阿片类制剂使用常超过1个月，血清睾酮水平常常较用药前降低一半， DHEA/DHEAS均降
28、低，结合临床症状即可作出诊断。治疗主要为：尽可能少用阿片类，不用长效或轮 用对内分泌抑制作用较轻的药物：男性可用睾酮替代，女性可用DHEA。中医药治疗也有一定疗效。推荐阅读1. KAMILARIS C D C STRATA KIS C A. Multiple endocrine neoplasia type I (MEN 1) ： an update and the significance of early genetic and clinical diagnosis J. Front Endocrinol (Lausanne) , 2019, 10： 339.2. NIEMAN L K , SPIEGEL A. Polyglandular disorders! M#GOLDMAN L , SCHAFER A I. Goldman-Cecil Medicine. 26th ed. Philadelphia： Elsevier Saunders, 2020： 1518-1520.3. 童安莉，李汉忠多发内分泌肿瘤治疗共识与争议J.协和医学杂志,2020, 11 (4) ： 365-369.