《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识 2023版.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识 2023版.docx（56页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中专家共识2023版肺癌是目前全球最常见和致死率最高的恶性肿瘤。2020 年全球肺癌新发病例高达220. 7万余例，肺癌造成的死亡人 数高达179.6万余例；肺癌是我国男性最常见的癌症，2020 年我国约有81. 6万的新增肺癌病例，约有71. 5万人死于肺 癌。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) 是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比超过85%O国 内约70%的肺癌患者确诊时已是晚期，失去手术机会。以箱类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统 标准方案，但对应的5年生存率依然不足5虬在过去几十年 间，
2、越来越多的证据显示肿瘤新生血管生成在多种实体肿瘤 的生长、增殖和转移中发挥着关键作用。抗血管生成药物可 作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新 生血管生成。临床数据显示，抗血管生成药物与其他NSCLC 系统治疗药物(包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗)联 合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可 控。制了其在临床试验中的剂量。目前，除安罗替尼等少数药物 获得阳性结果外，大部分VEGFR-TKI药物在临床试验中显示 单独应用或与细胞毒类药物联合应用并不能改善晚期NSCLC 患者预后。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期 NSCLC治疗的VEGFR-TKI类药物。三、重
3、组人血管内皮抑制素肿瘤血管的生长过程既受到VEGF/VEGFR等因子的正向 调节，也受到血管内皮抑制素等的负向调节，因此外源性补 充抑制血管生长的细胞因子亦可有效针对肿瘤血管生成。我 国自主生产的重组人血管内皮抑制素恩度已获批应用于肺 癌临床。第三部分NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐本共识旨在为我国的临床医师在临床使用抗血管生成 药物治疗NSCLC患者提供规范指引，因此只涉及已在我国批 准NSCLC治疗适应证的3种药物，即贝伐珠单抗、安罗替尼 及重组人血管内皮抑制素展开，推荐意见基于国内外重要临 床研究结果。对于其他无适应证的抗血管生成类药物的重要 临床研究，暂未推荐或只限于文中提及。一、
4、一线治疗及其维持治疗（一）贝伐珠单抗用于晚期非鳞状NSCLC一线治疗及维 持治疗的临床证据和推荐意见多项临床研究证实了贝伐珠单抗联合不同的含箱双药 化疗方案在晚期非鳞状NSCLC患者中的疗效。III期EC0G4599 研究共纳入878例复发性或晚期非鳞状NSCLC患者，数据显 示，卡箱+紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗较单纯化疗方案显著 延长患者中位OS （12.3比10.3个月，阶0.79, 95%立： 0. 670. 92,后0. 003）和中位 PFS（6. 2 比 4. 5 个月，眸0. 66, 95%67： 0. 570. 77, /K0. 001）,提高客观缓解率（objective r
5、esponse rate, ORR） （35% 比 15%, /KO. 001）。另一项多中 心、开放标签的H期临床研究（CARNAVAL研究）证实了贝伐 珠单抗+卡箱+白蛋白紫杉醇方案在晚期非鳞状NSCLC患者中 的疗效及安全性。临床试验纳入46例晚期非鳞状NSCLC患 者，接受贝伐珠单抗+卡箱+白蛋白紫杉醇治疗后达到主要终 点，ORR为56.5%；中位PFS及中位0S分别为7. 79个月和 18.9个月。研究期间所有不良反应均可控，且未发生相关致 死性不良事件。2009年发表的一项III期随机对照研究（AVAiL研究）支 持贝伐珠单抗联合顺粕+吉西他滨双药化疗方案一线治疗在 欧洲晚期非鳞状
6、NSCLC患者中的效果。该临床试验在1 043 例患者中开展，受试者被随机分配接受仅有顺粕+吉西他滨 化疗或贝伐珠单抗（两个剂量组：7.5. 15 mg/kg）联合双药 化疗方案。数据显示，相比单用化疗方案组（中位PFS为6.1 个月），贝伐珠单抗联合化疗方案组的中位PFS显著延长（较 低剂量组为6. 7个月，较高剂量组为6. 5个月），尸值分别 为0. 003和0. 03, ORR也较单用化疗组提高，7. 5 mg/kg组、 15 mg/kg组和单纯化疗组的0RR分别为34. 1%. 30. 4%和 20. 1%。贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡的/顺箱对晚期NSCLC患者 的疗效在两项大型HI期
7、研究（Pointbreak研究和AVAPERL研 究）中得到确认。Pointbreak研究的意向治疗人群分析结果 显示，贝伐珠单抗+培美曲塞+卡柏方案一线治疗与贝伐珠单 抗+紫杉醇+卡柏方案达到疾病控制而接受后续维持治疗的 患者比例相当（62%比64%） o从AVAPERL研究的诱导治疗 期（贝伐珠单抗+培美曲塞+顺柏治疗4个周期）数据来看, 这一线治疗方案用于111b期/W期非鳞状NSCLC患者可达到 较高的疾病控制率（disease control rate, DCR）为 71.9%, ORR达到22. 7% o近期一项前瞻性II期临床试验（UMIN000013354/CLEAR）的结果显
8、示，在EGFR野生型晚期 或复发非鳞状NSCLC且美国东部合作肿瘤小组（Eastern Cooperative Oncology Group , ECOG ）的体能状态 （performance status, PS）评分 01分患者，CisPemBev 组与标准治疗组的中位PFS为7.6比7.0个月（於0.825, 95%CT： 0. 600L 134）,中位 OS 为 23. 4 比 21. 6 个月（为庐0. 845, 95%夕：0.5831.242） , ORR 为 57%比 55虬 CisPemBev 组患 者的耐受性良好，3级以上不良事件分别为67%比82%。此外，对于亚裔或中国的
9、晚期非鳞状NSCLC患者人群， 贝伐珠单抗联合含钠双药化疗方案显示出较西方患者人群 更好的疗效。中国的多中心随机、双盲、安慰剂对照HI期 BEYOND研究，纳入276例局部晚期、转移性或复发性晚期非 鳞状NSCLC患者。结果显示，与单纯化疗组比较，贝伐珠单 抗联合含柏双药化疗组的ORR显著提高（54%比26%）,中位 PFS （9.2个月比6.5个月，除0.40, X0. 001）及中位0S（24. 3个月比17. 7个月，的0. 68,尸0. 015）显著延长。AVAiL研究的亚组分析探索了 105例亚裔患者的疗效（总体 人群1 043例），结果显示应用贝伐珠单抗联合含粕双药化 疗方案的中位
10、PFS结果（7.5 mg/kg组8.5个月，15 mg/kg 组& 2个月）优于研究总人群结果（7. 5 mg/kg组6. 7个月， 15 mg/kg 组 6. 5 个月）o上述临床试验结果也得到了临床实践数据的支持。全球 多中心IV期SAiL研究纳入2 212例局部晚期、转移性和复 发性非鳞状NSCLC初治患者，其中有198例是中国患者。结 果发现，中国患者亚组的中位0S（18.5个月）和中位至疾病 进展时间（time to progression, TTP） （8. 8 个月）均优 于研究总人群数据（中位OS和TTP分别为14.6个月和7.8 个月）。一项中国真实世界数据研究对149例晚期
11、非鳞状 NSCLC患者的病历资料进行分析，比较一线使用含或不含贝 伐珠单抗方案对临床结局的影响。发现与一线不含贝伐珠单 抗方案组比较，含贝伐珠单抗一线治疗将患者的中位PFS从 7.0个月延长至9.7个月（片0.018）；在野生型基因患者中， 含贝伐珠单抗方案的中位PFS同样优于对照组（11.3比5. 5 个月，片0.023） o一项纳入6项RCT、共2 465例患者的荟萃分析表明， 接受贝伐珠单抗+含物化疗一线治疗的晚期NSCLC患者可在 0S （除0.87, 95%/；/： 0. 70.96） , PFS （脐0.65, 95%小： 0. 50. 77） , ORR （的0. 40, 95%
12、以 0. 3ro. 48）方面获益。 其中，高剂量（15 mg/kg）贝伐珠单抗与卡徒1+紫杉醇一线治 疗的OS和PFS均更显著延长。一线治疗结束后，单用贝伐珠单抗维持治疗：2011年, 一项回顾性分析美国癌症网络电子病历资料的临床试验表 明，晚期非鳞状NSCLC患者接受一线标准化疗联合贝伐珠单 抗治疗后，继续使用贝伐珠单抗单药维持的中位0S与中位 PFS显著优于未接受维持治疗（20. 9比10. 2个月，10. 3比 6.5个月，值均0.001）。ARIES研究（标准一线化疗晚期 非鳞状NSCLC患者1 967例）表明，贝伐珠单抗维持治疗的 OS显著优于未接受维持治疗（15.6个月比11.3
13、个月， 0.001） o贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗：2013年发表的 AVAPERL研究比较了晚期非鳞状NSCLC患者一线培美曲塞+ 顺箱+贝伐珠单抗治疗后贝伐珠单抗单药维持与联合方案 （培美曲塞+贝伐珠单抗）维持治疗的疗效。自随机后，联合 维持组的中位PFS显著长于单药维持组7.4比3.7个月 （阶0.48, 95%67： 0350.66, 0. 001）。一项多中心、 随机开放标签III期PointBreak研究纳入939例未经治疗Wb 期或W期非鳞状NSCLC患者，随机接受一线贝伐珠单抗+卡 徒1 +培美曲塞（PemCBev组）或贝伐珠单抗+卡的+紫杉醇 （PacCBev组）治疗，如
14、一线治疗后无进展或达到稳定则维 持治疗（PemCBev组：贝伐珠单抗+培美曲塞，PacCBev组： 贝伐珠单抗）至肿瘤进展。结果显示，维持治疗PemCBev组（292例）的中位OS和PFS分别为17. 7个月和8. 6个月， PacCBev组（298例）分别为15. 7个月和6. 9个月。研究中 未观察到新的安全性问题。一项随机、开放标签、平行组、 多中心HI期COMPASS研究进一步确认联合维持的疗效。总体 人群中，贝伐珠单抗+培美曲塞组的中位PFS均较贝伐珠单 抗组显著延长，分别为（5. 7比4. 0个月，H40. 67, 95%少： 0. 570. 79,火0.001） , OS有延长趋
15、势；EGFR野生型患者亚 组（止0.821, 95%67： 0. 6780. 994,户0.020）及70 岁亚 组（阶0,792, 95%r/： 0. 6401）. 980）患者中，贝伐珠单抗 +培美曲塞联合治疗较贝伐珠单抗组的0S显著延长。多项前 瞻性n期,如UM性0000106811/T0RG1321临床试验亦表明, 维持治疗培美曲塞联合贝伐珠单抗组的PFS较培美曲塞单药 组显著延长211 d 比 162 d, 於0.559 （0.3360.929）, Log-rank 片0. 025,与AVAPEAL研究结果基本一致。因此， 一线贝伐珠单抗联合培美曲塞和卡箱治疗后未发生疾病进 展的患者
16、，这些研究提示继续使用贝伐珠单抗联合培美曲塞 维持治疗能够取得显著生存获益。此外，另一项主要入组高加索裔人群的ni期临床试验 （ECOG-ACRIN 5508 研究）纳入 1 516 例 ECOG PS 01 分的 初治nib期或W期非鳞状NSCLC患者，在接受卡隹1+紫杉醇+ 贝伐珠单抗治疗后，1:1:1随机给予贝伐珠单抗单药、培 美曲塞单药或二者联合维持治疗。结果显示，贝伐珠单抗+培 美曲塞作为维持治疗较贝伐珠单抗单药维持并未显著延长 患者的中位OS （16.4比14.4个月，焰0.90, 97. 5%CI： 0. 731. 12,片0. 28）,且34级总体严重不良事件（serious
17、adverse event, SAE）发生率增加（51%比29%）。因此，在 高加索裔人群中，这项研究提示使用贝伐珠单抗单药维持治 疗方案。综合以上证据，推荐如下：推荐意见1在驱动基因突变阴性且ECOG PS 01分的 晚期非鳞状NSCLC患者中，推荐贝伐珠单抗联合含粕双药方 案作为一线治疗选择（I级推荐，1A类证据），4、6个疗程 后达到缓解或疾病稳定，推荐使用贝伐珠单抗单药维持治疗, 直至患者不可耐受或出现疾病进展（I级推荐，1A类证据）。 如患者一线使用贝伐珠单抗+培美曲塞方案，可选择贝伐珠 单抗联合培美曲塞维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病 进展（H级推荐，2A类证据）。IMpower
18、l50研究是一项多中心、开放标签、随机、对照 III期临床研究，纳入1 202例既往未经治疗的W期非鳞状 NSCLC患者，随机分配至阿替利珠单抗+卡粕+紫杉醇（ACP方 案）、贝伐珠单抗+卡销+紫杉醇（BCP方案）、阿替利珠单抗 +贝伐珠单抗+卡柏+紫杉醇（ABCP方案）治疗，4飞 个周期（21 d为1个周期）后患者分别接受阿替利珠单抗或贝伐珠 单抗或两者联合维持治疗。结果显示，在意向治疗（Intention to treat, ITT）人群中，ABCP 组的中位 PFS （8.3 比 6.8 个月,=0.61, 95%67： 0.520.72）及中位 0S （19. 8 比 14.9 个月，
19、HH0.76, 95%。/： 0.630.93）均优于 BCP 组。在 ITT 野生型（intention to treat-wild type, ITT-WT）人群中，ABCP组的中位PFS （8.3比6.8个月， /+0.62, 95%以 0. 520. 74, 0. 001）与中位 0S （19.5 比 14. 7 个月,阶0. 8, 95%r/： 0. 670. 95,人0. 010）较 BCP 组 均显著改善。ABCP组的0RR也较BCP组明显提高（63. 5%比 48%） o一项前瞻性m期临床试验（NCT03307785）纳入550例无 EGFR/ALK/ROS1基因敏感突变的HI
20、 B/ IV期或复发非鳞状 NSCLC患者，随机分为2组，分别接受纳武利尤单抗+卡销+ 紫杉醇+贝伐珠单抗（273例）或安慰剂+卡箱+紫杉醇+贝伐 珠单抗（275例）治疗6个周期（每3周为1个周期），维 持治疗纳武利尤单抗+贝伐珠单抗或安慰剂+贝伐珠单抗至 疾病进展或不可接受的毒性。主要终点为独立影像评估委员 会 （independent radiology review committee, IRRC） 的 PFSo中位随访13. 7个月的中期分析显示，纳武利尤单抗组 与安慰剂组的0RR分别为61. 5%kb 50. 5%,且纳武利尤单抗 组的PFS显著延长（12. 1比&1个月，HI仁0.
21、 56, 96.4%67： 0.430. 71, 0.001）,任何PD-L1表达水平的患者均可获 益。但是此研究暂未观察到两组0S的差异。推荐意见2在驱动基因突变阴性且ECOG PS 01分的 晚期非鳞状NSCLC患者中，推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单 抗、卡柏及紫杉醇方案作为一线治疗选择（II级推荐，1A类 证据）；纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗、卡箱及紫杉醇方案 （IH级推荐，2A类证据）。EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、 奥希替尼是EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者的 一线治疗药物，然而EGFR-TKI治疗后终将出现耐药，这也成 为目前临床实践中使用EG
22、FR-TKI的瓶颈。两项日本临床试 验为解决这一问题提供了方向。II期J025567研究纳入152 例EGFR基因敏感突变（19外显子缺失或L858R突变阳性） 的Wb期/W期非鳞状NSCLC患者，比较厄洛替尼联合贝伐珠 单抗或单用厄洛替尼的疗效及安全性。结果显示，贝伐珠单 抗联合治疗组的PFS显著优于单用厄洛替尼组（16.4比9.8 个月，阶0.52, 95%CI： 0.350.76, /K0. 001）；且 SAE 差 异无统计学意义，但贝伐珠单抗联合治疗组的23级不良反 应发生率高于厄洛替尼单药组（90. 7%比53. 2%, /K0. 05）,目前已有3个抗血管生成药物在我国获批用于治
23、疗晚期 NSCLC,包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂贝伐珠单抗、重组人血管内皮 抑制素和小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKT)安罗替尼。这3种药品均已进入国家医保 目录。因此，随着我国抗血管生成药物的不断发展以及药物 可及性的不断提高，抗血管生成药物已经成为晚期NSCLC患 者不可或缺的治疗手段之一，有必要总结符合我国临床实际 的共识内容，以指导我国肺癌治疗相关的临床科室合理规范 使用抗血管生成药物，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。第一部分方法学本共识在晚期非小
24、细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国 专家共识(2020版)的基础上，由共识专家组组长与执笔 作者基于近两年来更新或发表的晚期NSCLC领域抗血管生成 药物相关的临床研究证据，并结合临床实践，整理出共识初 稿。之后由34名指南撰写专家组成员经过专家组会议对共 识更新内容进行讨论和修改，最终确定共识推荐内容。因此， 本共识提出的推荐内容是基于现有的国内外临床高质量循 证医学证据以及专家组广泛认可的临床经验。这主要归因于23级高血压事件。但绝大部分的高血压事件 可通过抗高血压治疗得到控制。2021年，最终研究结果显示， 在EGFR基因敏感突变亚组，0S和5年0S率均有延长趋势， 但差异无统计学意义：外显
25、子19缺失亚组为53. 2比50. 3个 月（*0.79, 95%67： 0. 441.44） , 45%比 39%；外显子 21 点突变亚组为43.6比42. 1个月（候0.83, 95%67： 0.461,49） , 37%比 32%。2019年4月III期随机对照临床试验（NEJ026研究）进一 步确认了 J025567研究的结果。临床试验纳入228例未经治 疗的EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC患者，包括无 症状脑转移患者。中位12.4个月随访的分析数据显示，厄洛 替尼联合贝伐珠单抗组的中位PFS相比单用厄洛替尼组显著 延长（16. 9个月比13. 3个月，H40. 605,尸
26、0. 016） o亚组 分析发现L858R突变患者中位PFSO7.4个月比13. 7个月， 除0.57, 95%。/： 0. 330. 97）优于19外显子缺失患者（16. 6 个月比12.4个月，除0.69； 95%67, 0. 411.16）。安全性 方面，23级不良反应发生率在贝伐珠单抗联合治疗组和厄 洛替尼单药组分别为88%与46%,联合治疗组最常见的不良 反应是皮疹（88%比87%）,其次分别为腹泻（47%比41%）、 高血压（46%比10%）、蛋白尿（32%比5%）、转氨酶升高（27% 比30%）和出血（除外肺动脉高压；23%比3%） o研究期间未 观察到治疗相关的死亡事件。202
27、0年发表的截至2019年11 月30日的OS分析数据显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗组和 单用厄洛替尼组分别为50. 7个月（95枇7： 37. 3未达到）、 46. 2个月（95%。/： 38.2未达到），生存时间均有延长，但 差异无统计学意义（腑L 00, 95%67： 0.68L 48）。2022年 1月，柳叶刀-呼吸医学Respiratory Medicine 再次发表了与此基本一致的0S分析数据。中国人群中也观察到类似的结果。2021年发表的开放标 签、随机、多中心、III期临床研究（ARTEMIS-CT0NG1509）, 纳入中国14个中心的311例EGFR基因敏感突变（外显子19 缺
28、失或L858R突变）的NSCLC患者，随机给予贝伐珠单抗+ 厄洛替尼（联合组）或厄洛替尼（单药组）治疗，结果显示， 与厄洛替尼单药治疗组相比，贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治 疗组独立影像评估（independent review committee, IRC） 的中位PFS显著延长（17. 9比11. 2个月，阶0. 55, 95%67： 0.4P0. 73, 0. 001） o ITT 人群的治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）分析，联合组 109 例（69.4%）中 断治疗，中位TTF为18.2个月；单药组126例（81.8%）中 断治疗，中位TTF为1
29、2. 4个月。更值得关注的是21L858R及 脑转移亚组分析结果，21外显子L858R突变患者中，联合组 以及单药组IRC评估的PFS分别为19. 5和9. 7个月（/H）. 50,95%67： 0. 320. 77,R0, 001）,差异有统计学意义（WO. 05）。脑转移患者中，联合组的PFS亦有显著改善（17.9对11. 1 个月，吩0. 48, 95%。/： 0. 270.84,20.008）,差异有统 计学意义（30.05）。安全性方面，联合组和单药组N3级 不良反应发生率分别为54. 8%与26. 1%,此研究OS数据尚未 成熟。除此之外，还有多项研究在贝伐珠单抗联合吉非替尼/ 阿
30、法替尼治疗EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者中进行了 探索，均为H期单臂研究，样本量较小。其中贝伐珠单抗联 合吉非替尼的H期临床试验结果（1年PFS率为56.7%, ORR 为73. 8%,中位PFS为14. 4个月）、贝伐珠单抗联合阿法替 尼的H期临床试验（ChiCTR2000034451）结果（ORR为84. 2%； DCR 为 100%）。另外一项 H 期研究（UMIN000030206/WJ0G9717L） 也探索了贝伐珠单抗联合奥希替尼用于EGFR突变晚期NSCLC 一线治疗的疗效，结果不尽如人意。BICR评估中位PFS：贝 伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组为22. 1比20.2个
31、月 （脐0.862, 95%以 0.5311.397,尸0.213）；研究者评估 中位PFS：贝伐联合奥希替尼、单药奥希替尼组为24.3比 17.1 个月（册0. 801, 95%67： 0.504L 272, 60.173）。其 中，吸烟患者贝伐珠单抗联合奥希替尼组的BICR评估中位 PFS 有更好的趋势（力庐0.481, 95%67： 0.2271.019）。纳入 5 项研究（其中，ARTEMIS. NEJ026. J025667. Stinchcombe et al为贝伐珠单抗+厄洛替尼，RELAY为雷莫 芦单抗+厄洛替尼）的荟萃分析表明，与厄洛替尼单药相比， 联合抗血管生成药物显著延长
32、PFS （册0.59, 95%CI： 0.510.69, P0. 001） o亚组分析证实，亚洲患者获益显著 （阶0.59, 95%叱0500.69,火0.001）。联合治疗35级 不良事件增加（010 772, 95%67： 2.3813.94, /K0. 001）。此外，一项前瞻性HI期临床试验（NCT04028778/FL- ALTER）旨在比较吉非替尼联合安罗替尼相对吉非替尼的疗 效和安全性，主要终点为PFS。计划入组310例患者，目前 正在招募中。推荐意见3在EGFR基因敏感突变的晚期非鳞状NSCLC 患者中，推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择 （H级推荐，1A类证据）。（二
33、）重组人血管内皮抑制素用于晚期NSCLC 一线治疗的推荐意见我国开展的一项随机、双盲、对照、多中心临床研究纳 入了 493例初治或经治的HI期/W期NSCLC患者，随机分配 给予长春瑞滨和顺粕（NP）联合重组人血管内皮抑制素（YH- 16）（试验组）与NP联合安慰剂（对照组）治疗。在486例 可评价疗效的患者中，试验组和对照组的ORR、临床获益率 （clinical benefit rate, CBR）、中位 TTP 分别为 35. 4% 比 19. 5% （/KO. 001）、73. 3%tL 64. 0% （60.035）、6. 3 个 月比3.6个月（火0. 001）。在初治患者中，两组
34、患者ORR、 CBR、中位 TTP 分别为 40.0%比 23.9% （大0.003） 、 76. 5%比 65.0% （尸0 023）、6.6 个月比 3.7 个月（/K0. 001）；在经 治患者中，两个治疗组的ORR、CBR、中位TTP分别为23.9% 比 8. 5% （40. 034） 、 65. 2%比 61. 7% （60. 680） 、 5. 7 比 3. 2 个月（R0.001）。此外，试验组的临床症状缓解率较对照组 略高，但差异无统计学意义（分0.05）,但试验组在治疗后 生活质量（quality of life, QoL）评分有显著提高（户0. 016）。 该研究表明，相比
35、单用NP方案，YH-16联合NP方案能改善 初治以及经治的晚期NSCLC患者的治疗结局，且安全性良好。推荐意见4对于驱动基因突变阴性，ECOG PS （T1分 的晚期NSCLC患者（包括鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC）,可 一线使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺柏治疗 24个周期（H级推荐，2B类证据）。在24个周期联合治疗后，可选择重组人血管内皮抑制素维持治疗（in级推荐, 2B类证据）。二、二线及以上治疗一项随机对照ni期临床试验（IFCT-1103 ULTIMATE）, 在166例既往接受过含岸白化疗的晚期非鳞状NSCLC患者中比 较了贝伐珠单抗联合紫杉醇和单用多西他赛的疗效。随
36、访 28.9个月的结果显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇作为二线或三 线治疗的中位PFS较单用多西他赛显著改善（5.4比3.9个 月，小0.61,户0.005） , ORR也显著提高（22.5%比5.5%, 产0.006） o另一项多中心回顾性研究进一步支持了上述研究 结果。该研究纳入了 76例晚期非鳞状NSCLC患者，其中包 括了 ICI治疗后进展的患者。结果显示，贝伐珠单抗联合紫 杉醇二线及三线治疗的ORR分别为39%与42%,中位PFS分 别为4个月与6个月；二线治疗的中位OS为9.4个月，三 线治疗的中位0S未达到。此外，贝伐珠单抗联合多西他赛或培美曲塞二线治疗的 疗效已得到确认。一项H期临床
37、试验共纳入28例既往接受 治疗的晚期非鳞状NSCLC患者。随访23. 9个月的结果显示， 贝伐珠单抗联合多西他赛二线治疗的中位PFS为7.2个月， 缓解率达66. 7%。另一项纳入48例既往接受过一种化疗方案 的晚期非鳞状NSCLC患者的多中心H期临床试验显示，贝伐 珠单抗联合培美曲塞二线治疗的中位PFS为4. 1个月，CBR 为 50%o对于驱动基因阳性的患者，贝伐珠单抗联合含粕双药化 疗在既往靶向治疗失败患者中的疗效也已得到证实。一项前 瞻性、多中心、单臂II期临床试验表明贝伐珠单抗联合卡转I +紫杉醇方案可成为EGFR-TKI失败后的治疗选择。该研究纳 入30例EGFR基因敏感突变的IH
38、b/IV期非鳞状NSCLC患者， 结果显示0RR与DCR分别为37%与83%,中位PFS与0S分别 为6. 6与18. 2个月。一项回顾性队列研究(NCT04640935 AVATAX)纳入334 例转移性非鳞状NSCLC患者，接受紫杉醇+贝伐珠单抗二线 及以上治疗。主要终点为安全性、有效性。结果显示，ORR为 40%, DCR为77%,中位PFS为5.7个月，中位0S为10. 8个 月。亚组分析显示，先期ICI治疗的患者，二线的PFS显著 延长7.0 比 5.2 个月，70. 01 o多项前瞻性II期临床试验(NCT03726736/ALTER-L016.NCT036243093/ALTER
39、-L018)也表明，安罗替尼联合多西他赛 用于晚期NSCLC患者二线治疗有获益。主要终点PFS均显著 延长。推荐意见5既往化疗或ICI治疗失败，且未使用过贝 伐珠单抗的晚期非鳞状NSCLC患者，可选择贝伐珠单抗联合 化疗用于二线及以上治疗（I级推荐，1B类证据）。既往经 TKI治疗失败的患者，可选择贝伐珠单抗联合化疗用于二线 及以上治疗（I级推荐，2A类证据）。IMpowerl50研究亚组分析的结果显示，在EGFR基因敏 感突变人群中，ABCP组较BCP组的中位PFS有获益趋势（10. 2 比 6.9 个月，阶0.61； 95%67： 0. 361.03）；在 EGFR 敏感 突变患者中，AB
40、CP组较BCP组的OS （29.4比18. 1个月， HQ0.6； 95%。/： 0. 3T1. 14）也有获益趋势。IMpowerl50 研 究，是首个证实免疫联合贝伐珠单抗和化疗相比贝伐珠单抗 和化疗联合在EGFR基因敏感突变晚期非鳞状NSCLC人群中 获益的临床试验。ORIENT-31研究为一项前瞻性m期临床研究，共入组444 例EGFR基因敏感突变患者，包括一、二代EGFR-TKI治疗进 展且T790M阴性患者；一、二代EGFR-TKI治疗进展后T790M 阳性且接受三代EGFR-TKI治疗进展患者；以及一线接受三 代TKI治疗进展患者。随机分为3组治疗：A组接受信迪利 单抗联合IBI
41、305 （贝伐珠单抗生物类似物）以及培美曲塞和 顺柏方案；B组接受信迪利单抗联合培美曲塞及顺柏方案；C 组仅接受培美曲塞和顺箱化疗。主要终点为PFSo中位随访 9.8个月，A组较C组的中位PFS显著延长6.9 （6. 0、9.3） 比 4.3 （4.15. 4）个月，腑0.464, 95%C/： 0. 3370. 639, 火0.001；且A组较C组的关键次要疗效终点0RR、缓解持 续时间（DOR）均有提高。目前正在中国人群中开展的IMpowerl51研究是一项随 机、多中心、双盲III期的临床试验，纳入304例初治W期非 鳞状NSCLC患者或具有EGFR基因敏感突变或ALK基因重排 既往接受
42、靶向治疗进展患者。随机分为两组，A组（阿替利 珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡的治疗4个周期， 维持治疗阿替利珠单抗+贝伐珠单抗土培美曲塞，每21d为 1个周期）、B组（贝伐珠单抗+紫杉醇/培美曲塞+卡箱治疗 4个周期，维持治疗贝伐珠单抗土培美曲塞，每21d为1个 周期）。主要终点为ITT人群的PFS。另一项基于IMpowerl50 设计的前瞻性HI期临床试验（NCT039914031/ATLAS）已纳入 228例EGFR基因敏感突变或ALK融合的IV期非鳞状NSCLC, 至少1种TKI治疗后进展（如一、二代TKI后T790M突变则 必须三代TKI, T790M突变患者限制在30%以内
43、），分为A组（ABCP 4或6周期+维持贝伐珠单抗，每3周1次，152例） 和B组（培美曲塞+顺粕/卡徒1 4或6周期+维持培美曲塞， 每3周1次，72例）。主要终点为PFS。期待这两项临床试 验的结果。另有多项H期临床研究也证实了阿替利珠单抗+贝伐珠 单抗联合化疗用于TKI经治EGFR突变晚期NSCLC的疗效。 2020ESM0 ASIA报道的ML40560研究纳入至少一种EGFR-TKI 治疗失败的转移性NSCLC患者，给予阿替利珠单抗+贝伐珠 单抗+培美曲塞+卡箱治疗，直至疾病进展。结果显示，ORR为 62. 5%,中位 PFS 为 9. 43 个月，1 年 OS 率为 72. 5%。2
44、022ASC0 公布一项前瞻性n期临床试验（NEJ043研究）给予既往TKI 治疗EGFR基因敏感突变期非鳞状NSCLC患者ABCP诱 导+AB维持治疗，中位PFS为7.4个月（95%C7： 5.78.2）、 中位OS为18.9个月（95%67： 13. 未达到）、ORR率为56% （95%夕：43%飞9%） o推荐意见6 EGFR敏感突变经TKI治疗发生疾病进展后, 且无证据提示T790M突变的患者，或伴T790M突变经奥希替 尼治疗失败后的患者排除其他靶向药物治疗机会后，推荐使 用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡的和紫杉醇四药方案通过PubMed、EMBASE、万方医学数据库和中国知网进行
45、文献检索，检索截止时间为2022年5月31日。在PubMed和 EMBASE 使用的检索式为:Ubevacizumab OR avastin AND “non-small cell lung cancer“ urecombinant endostatin OR endostar AND “ non-small cell lung cancer ” “Anlotinib AND non-small cell lung cancer”。在万方 医学网和中国知网使用的检索式为：“摘要-贝伐单抗或摘要 -贝伐珠单抗”和“标题-肺癌”“摘要-重组人血管内皮抑制 素或摘要-重组人血管内皮抑素或摘要-重组血
46、管内皮抑制 素”和“标题-肺癌”“摘要-安罗替尼”和“标题-肺癌”。 检索的文献限于系统综述、荟萃分析和随机对照临床研究， 剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道、叙述性 综述以及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要。最后得到 贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼相关的英文 文献分别为74篇、13篇、30篇；中文文献分别为76篇、56 篇、52篇。本共识推荐内容参照中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)证据级别及推荐等 级(表1、2) o表1中国临床肿瘤学会关于证据级别分类级（in级推荐，2A类证据）；或者信迪利单抗联
47、合贝伐珠单抗及培美曲塞和顺箱作为后线治疗选择（III级推荐，2A类证据）。一项安慰剂对照、随机、双盲、多中心n期临床试验 （ALTER0302研究）旨在明确安罗替尼用于复发性晚期NSCLC 三线及以上的治疗效果和安全性。研究纳入117例至少接受 过二线方案治疗的复发性nib期/w期肺鳞癌或肺腺癌患者， ECOG PS 02分，随机分配给予安罗替尼或安慰剂治疗。结 果显示，安罗替尼组患者（上60）的中位PFS （4.8比1.2个 月，0. 32, 0. 001）与 0RR （10. 0%比 0,尸0.028）均显 著优于安慰剂组（炉57）,但两组的中位OS差异无统计学意 义（9. 3比6. 3个
48、月，眸0. 78,60.232）。后续开展的一项前瞻性、大型、多中心、随机、双盲的 III临床试验（ALTER0303研究）共437例患者接受随机分配 并完成了研究治疗。总体人群数据显示，相比安慰剂组 （77=143）,安罗替尼组（=294）的中位OS延长3.3个月 （9. 6比6. 3个月，册0. 68,尸0. 002）；中位PFS延长4. 0 个月（5. 4比1.4个月，阶0.25, P0. 001）。安罗替尼组 的 ORR （9.2%比 0. 7%, /K0. 001）和 DCR （81.0%比 37. 1%, P0, 001）等次要终点也均显著优于对照组。安罗替尼在研究 中最常见的23
49、级不良反应是高血压和低血钠症。亚组分析 显示，既往抗血管生成药物（贝伐单抗或恩度）治疗对安罗 替尼的PFS和OS无影响（贝伐珠单抗组、恩度组与未接受 贝伐珠单抗/恩度组的中位PFS分别为2. 8、5.6和5.5个月, 70. 701；中位 OS 分别为 9. 57.9. 87 和 9.40 个月，户0. 905）； 有胸部放疗（CRT）史的患者从安罗替尼的治疗中PFS获益更 多（中位PFS： 5.93比4.63个月，户0.027）；接受安罗替 尼治疗的患者，EGFR-TKI和化疗史对OS的影响大于PFS。此外，一项前瞻性临床研究纳入96例系统化疗后IIIB/ W期NSCLC患者，与安慰剂相比，接受安罗替尼的患者ORR 改善（12. 5% 比 0；六0. Oil）, DCRC68. 8% 比 31. 3%； A0. 001） 和生活质量评分（QLQ-C3