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1、药剂学复习提纲绪论绪论药剂学（pharmaceutics)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用的综合性应用技术科学。剂型(dosage form)：根据疾病的诊断、治疗和预防的需要而制备的不同给药形式.制剂（preparation)：根据药典、部颁标准或其他法定认可的标准，将药物制成符合一定质量标准的药剂称为制剂.药剂学的分支学科1、工业药剂学 2、物理药剂学 3、高分子材料学 4、生物药剂学 5、药物代谢动力学 6、临床药剂学药物剂型的分类(一）按给药途径分类，(二）按分散系统分类,(三）按形态分类，（四)按制法分类.按分散系统分类：1溶液型：芳香水剂、溶液剂、糖
2、浆剂、注射剂、甘油剂、醑剂等。2胶体溶液型：胶浆剂、涂膜剂等。3乳剂型：口服乳剂、注射乳剂.4混悬液型:合剂、洗剂、混悬剂。5气体分散型：气雾剂。6固体分散型：片剂、胶囊剂、丸剂。辅料在药物制剂中的作用1.有利于制剂形态的形成2.有利于制备工艺的顺利实施3。提高药物的稳定性4.调节药物的作用或改善生理需求GMP 是“Good manufacturing practice”的缩写，即“药品生产质量管理规范”。GLP 是“Good laboratory practice的简称，即药物非临床研究质量管理规范.GCP 是“Good clinical practice”的简称,即药物临床试验管理规范。O
3、TC 是“over the counter的简称，即非处方药。液体制剂液体制剂液体制剂的分类：液体制剂的分类：（一）按分散系统分类1.均相液体制剂：低分子溶液制剂；高分子溶液制剂2。非均相液体制剂：溶胶剂、乳剂、混悬剂（二）按给药途径分类1内服液体制剂：如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂等。2外用液体制剂：（1)皮肤用液体制剂如洗剂、搽剂等.（2）五官科用液体制剂如洗耳剂与滴耳剂、洗鼻剂与滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等。（3)直肠、阴道、尿道用液体制剂如灌肠剂、灌洗剂等.液体制剂常用的溶剂(一)极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜DMSO1 1/2020（二)半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇PEG
4、（三）非极性溶剂:脂肪油、液体石蜡、乙酸乙酯液体制剂常用附加剂：增溶剂、助溶剂、潜溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、其他。增溶剂是指能增加难溶性药物在溶剂中溶解度的表面活性剂表面活性剂。助溶剂系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性的络合物、络合物、复盐或缔合物复盐或缔合物等,以增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。潜溶剂:两种或多种溶剂以一定比例混合使用，形成比单一溶剂更易溶解药物的混合溶剂混合溶剂，称为潜溶剂。潜溶的原理是溶剂间形成氢键缔合或改变了原来溶剂的介电常数。常用的防腐剂：对羟基苯甲酸酯（Parabens）也称尼泊金，苯甲酸与苯甲酸钠(Benzoic Acid a
5、nd SodiumBensoate)，山梨酸(Sorbic Acid）、苯扎溴胺（Benzalkonium Bromid）、桉叶油（Eucalyptus oil）、桂皮油、薄荷油、醋酸氯乙定、30以上的甘油矫味剂包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂糖浆剂(syrups)指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。单糖浆(85g/mL),糖浆剂含糖量不低于 65%.高分子溶液的性质及制备高分子溶液剂是高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体药剂,属于热力学稳定系统。以水为溶剂称为亲水性高分子溶液剂，又称胶浆剂。性质:1。高分子的荷电性2。高分子的渗透压3。高分子溶液的粘度和分子量4.高分子溶液的聚结特性
6、5.高分子的胶凝性和触变性制备：有限溶胀无限溶胀溶胶剂的结构和性质及制备溶胶剂是指将固体药物细微粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系。又称疏水胶体。粒径在 1100nm 之间，属热力学不稳定系统.性质：溶胶的双电层结构（吸附层和扩散层)光学性质：Tyndall 现象电学性质:界面动电现象动力学性质：布朗运动不稳定性：溶胶属热力学不稳定系统，主要表现为聚结不稳定性和动力不稳定性制备：1。分散法机械分散法、胶溶法、超声分散法。2。凝聚法物理凝聚法、化学凝聚法高分子溶液剂与溶胶剂区别分散相热力学外观制备高分子溶液分子稳定透明溶液溶解溶胶剂微粒不稳定具有乳光分散、凝聚2r2(12)g Stok
7、eStokes s 定律定律：V 9微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。沉降速度越大，动力稳定性越小.降低沉降速度方法：减少微粒粒径,增加介质粘度，减少微粒与介质间密度差(加高分子助悬剂）。2 2/2020微粒的荷电、微粒的水化也可以提高混悬剂稳定性。絮凝与絮凝剂：混悬剂中加入适量的电解质,可使 电位降低至一定程度（2025mV),使微粒成疏松的聚集体，振摇后可恢复成均匀的混悬剂,这个现象叫絮凝。其特点为沉降快、有沉降面、沉降体积大，振摇恢复。所加入的电解质为絮凝剂。反絮凝与反絮凝剂：混悬剂中加入电解质使 电位升高，阻碍微粒之间的碰撞聚集,这个过程
8、称为反絮凝，这种电解质称为反絮凝剂。如硫酸钡混悬剂用于造影时，如果服用絮凝块，造影效果差。混悬剂的稳定剂有助悬剂、润湿剂、絮凝剂混悬剂的制备分散法亲水性药物：粉碎研磨加至量疏水性药物：粉碎加润湿剂研磨加至量质重、硬度大的药物：水飞法粉碎制备器械：研钵，超声,均质机，胶体磨凝聚法物理凝聚法：药物溶液中加另一种分散介质化学凝聚法：化学反应生成难溶性药物微粒评定混悬剂质量的方法:1微粒大小的测定2沉降容积比的测定3絮凝度的测定4重新分散试验5 电位测定6流变学测定沉降容积比：是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积比。F VVHH00乳剂（emulsions)又称为乳浊液，是两种互不相溶的液体组成的非均
9、相分散体系.乳剂特点1)吸收快、起效快,生物利用度高2)O/W 乳剂分剂量准确，使用方便3)掩盖药物不良臭味4)提高药物稳定性5)改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性6)静脉注射乳剂具有靶向性7)静脉营养乳剂作为高能营养输液乳剂类型:3 3/2020乳化剂的种类:表面活性剂、天然乳化剂（高分子溶液)、固体粉末、辅助乳化剂根据给药途径选择乳化剂口服：天然乳化剂;外用：无刺激性；注射:PC乳剂的稳定性内容主要包括:分层、絮凝、转相、合并与破裂、酸败。灭菌制剂灭菌(sterilization）指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（the technique
10、of sterilization)指用杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。无菌（sterility）指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作法（aseptic technique）指在整个操作过程中使产品避免被微生物污染的操作方法或控制技术。防腐（antisepsis）指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。消毒（disinfection)指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。灭菌与无菌技术目的、标准及原则目的：安全、稳定灭菌的标准:以杀死芽孢为标准灭菌的原则：达到灭菌的目的+保证药物的稳定性灭菌制剂指采用某一物理、化学方
11、法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。无菌制剂指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。包括注射用制剂、眼用制剂、植入型制剂、创面用制剂、手术用制剂限菌制剂指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。灭菌法分类:物理灭菌法、化学灭菌法、灭菌操作法注射剂是指不经胃肠道的、供注入人体组织或血浆等部位的灭菌制剂。分类：溶液型注射剂、注射用无菌粉末(粉针剂）、混悬型注射剂、乳剂型注射剂注射剂的特点1.药效迅速,作用可靠.2.适用于不易口服的药物。3.适用于不能口服用药的病人4.可以产生局部定位作用.5.使用不便、注射疼痛、制备工艺相对
12、较复杂，故成本较高。注射剂一般质量要求注射剂一般质量要求无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。无热原：鲎试剂法和家兔法。澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。安全性:不引起对组织的刺激性和发生毒性反应.渗透压：输液要求等渗、等张性。pH:49。稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效.降压物质：符合规定，确保用药安全.注射剂给药途径有:皮内注射、皮下注射、肌内注射、静脉注射、脊椎腔注射、动脉内注射、其它(心4 4/2020内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射、鞘内注射）注射剂处方组分:注射用原料、注射用溶剂、注射用附加剂、注射剂的等渗与等张调节注射用水是指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水,
13、不含热原。灭菌后就成为灭菌注射用水.蒸馏法、反渗透法制备注射用水。注射用油指在 20能够流动的脂肪酸甘油酯的混合物。注射用非水溶剂：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺注射剂常用附加剂增加药物理化稳定性、增加主药溶解度、抑制微生物生长、减轻疼痛、减轻刺激性。缓冲剂；等渗调节剂；增溶、润湿、乳化剂；麻醉剂；抑菌剂;抗氧剂；螯合剂；助悬剂；填充剂；稳定剂；保护剂.等渗溶液：指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念.等张溶液:指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念.氯化钠等渗当量是指与1g 药物成等渗的氯化钠重量。注射剂制备:原辅料准备、注射容器的处理、注射剂的配制与过滤、注射液的
14、灌装、注射剂的灭菌与检漏热原（Pyrogens)是注射后引起人体致热反应的物质.热原的理化性质：耐热性：250/3045min；滤过性：1-5nm;被吸附性：活性碳；水溶性；不挥发性；被强酸、强碱破坏。污染热原的途径从原料中带入从溶剂中带入容器、用具、管道和装置等污染制备过程中污染临床使用时所用器具带入热原的除去方法：高温法：25030min.酸碱法：重铬酸钾/稀氢氧化钠吸附法：活性炭离子交换法：树脂凝胶过滤法：二乙氨基乙基葡萄糖凝胶（分子筛）制备无热原注射用水。反渗透法:三醋酸纤维膜超滤法:3.015nm 超滤膜有时可除热原在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问
15、题。注射剂质量检查：可见异物（白点、纤维、玻璃屑）、不溶性微粒、热原检查（家兔法:与人一致；鲎试验法：原理是利用变形细胞溶解物与内毒素的凝聚反应，操作简单、灵敏度高，用于特殊药物）、无菌检查、其他（有关物质，降压物质,异常毒性,刺激性,过敏等)输液是指由静脉滴注输入人体内的大剂量注射液（一次给药在100mL 以上）。不含防腐剂或抑菌剂，补充体液、电解质，提供营养。注射用无菌粉末,又称粉针：临用前灭菌注射用水溶解后注射,适于对湿、热敏感的药物。眼用制剂供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，多为真溶液或胶体溶液。滴眼剂质量要求：pH 值:5.0-9。0（兼顾稳定性和溶解度)渗透压：应与泪液
16、等渗无菌：外伤(单剂量；绝对无菌）;其他可加抑菌剂。5 5/2020澄明度：粘度：4.05。0cPa。s稳定性固体制剂固体制剂药物从固体剂型中释放的理论固体制剂崩解或分散，药物以分子状态溶出,经生物膜被吸收。固体剂型主要制备工艺药物粉碎过筛混合造粒压片散剂颗 粒片剂剂胶 囊剂K D/VNoyesWhitney 方程：dC/dt KS(Cs C)其中dC/dt药物的溶出速度;K溶出速度常数；S固体药物与溶出介质间的接触面积；Cs固体表面层形成的饱和溶液的浓度;C时间 t 时药物在溶出介质中的浓度;D-药物的扩散系数；V-溶出介质的量;扩散边界层厚度。改善药物溶出速度的方法：1增大药物的溶出面积:
17、将原料药加工成细粉后再做成其他固体制剂，通过减小粒径,增大溶出面积，从而增加药物的溶出速度。2增大溶解速度常数：加强搅拌，减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数.3提高药物的溶解度:提高温度,改变晶型，制成固体分散物等.粉碎机有：研钵、球磨机、冲击式粉碎机、流能磨混合常用的方法:搅拌混合、研磨混合、过筛混合片剂分类：口服片、口腔用片剂、外用片剂散剂制备：粉碎过筛混合（+辅料)分剂量质检包装散剂的质量检查：粒度、外观均匀度、干燥失重、装量差异颗粒剂的制备：粉碎过筛混合（+辅料)制软材制粒颗粒剂质量检查：外观、粒度、干燥失重、溶化性、装量差异片剂的处方组成、制备方法、片剂辅料的分类、作用,片剂
18、辅料的选用原则。片剂（tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。直接压片法：粉末（结晶）直接压片法、空白颗粒压片法；制粒压片法:湿法制粒压片法、干法制粒压片法。片剂常用辅料片剂常用辅料包括：稀释剂、湿润剂与黏合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂etc（1)稀释剂：稀释剂的主要作用是用来增加片剂的重量或者体积.吸收剂：吸收剂主要用来吸收液体药物或者油类药物。(2）湿润剂本身没有黏性，但能诱发待制粒物料的黏性。6 6/2020黏合剂对无黏性或黏性不足的物料给予黏性，从而使物料聚结成粒.（3）崩解剂促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒.(4）助流剂主要降低颗粒之间摩擦力,从而改善粉
19、体流动性，减少重量差异。抗黏剂主要减轻颗粒、片剂对冲头及冲模的粘附性。润滑剂主要降低颗粒和冲模、片剂和冲模之间摩擦力（5）着色剂和矫味剂改善口味与外观。压缩成形性影响因素1.物料的压缩成形性2.药物的性质3.粘合剂和润滑剂4.水分和压力 片剂制备中可能发生的问题及原因分析片剂制备中可能发生的问题及原因分析裂片裂片片剂受到振动或经放置后，从腰间开裂或顶部脱落一层的现象。【原因】：【解决办法】:片剂各部分的弹性复原率不同换用弹性小,塑性大的辅料颗粒过粗、过细、细粉过多再整粒或重新制粒选择粘合剂不当或用量不足加干粘合剂颗粒中油类成分过多加吸收剂或糖粉颗粒过分干燥或药物失去结晶水喷入适量乙醇压力过大或
20、车速过快调节压力、车速冲模不符合要求换冲模松片松片指片剂的硬度不够，受振动易散碎的现象.【原因】:【解决办法】：粘合剂选择不当或用量不足调粘合剂、加量颗粒水分不当控制水分含纤维性成分、油性成分较多粉碎细度、吸收油冲头长短不齐换冲头压力不够或车速过快增压力、减车速粘冲粘冲指片剂表面被冲头粘去一薄层或一小部分,造成片面粗糙不平或有凹陷的现象。【原因】：【解决办法】：颗粒太潮湿保持干燥度润滑剂不足或混合不均调节用量、混合均匀冲模不光滑换冲片重差异超限片重差异超限指片剂超出药典规定的片重差异允许范围。【原因】：【解决办法】:颗粒细粉多或粗细悬殊重新制粒或除去过多细粉颗粒流动性不好重新制粒或加助流剂料斗
21、内颗粒时多时少保持 1/3 量以上冲头与模孔吻合性不好换冲、模圈崩解迟缓崩解迟缓指片剂的崩解时间超过药典规定的要求。【原因】：【解决办法】:颗粒过硬、过粗粗粒过筛、高浓度乙醇润湿粘合剂粘性太强或用量多调整粘合剂崩解剂不当调整崩解剂7 7/2020疏水性润滑剂用量太多压力太大【原因】:影响崩解的因素疏水性药物难溶性药物【原因】：(对于小剂量的药物）混合不均匀可溶性成分在颗粒间迁移【原因】：药物引湿、氧化、变色混料不匀有色颗粒松紧不一致污染压片机的油污叠片叠片指两片剂叠压在一起。【原因】：上冲粘片、出片调节器调节不当【原因】：指冲头与模圈碰撞，使冲头卷边，造成片剂表面出现半圆形的刻痕.减小用量或用
22、亲水性润滑剂减小压力【解决办法】：加快崩解加水溶性辅料制成混合物减小粒径或增加溶解度【解决办法】：采用合适的方法混合翻粒、用流化干燥法【解决方法】:控制湿度、避免接触金属尽量使物料混合均匀重新制粒去除油污【解决方法】：应立即停机检修,针对原因分别处理【解决方法】:需立即停车，更换冲头和重新调节机器。溶出超限溶出超限指片剂在规定时间内未能溶出规定量的药物.含量均匀度超限含量均匀度超限片剂的含量均匀度超过药典规定的限度。变色与花斑变色与花斑指片剂表面颜色改变或出现色泽不一致的斑点、阴影或麻点等.卷边卷边指冲头与模圈碰撞，使冲头卷边，造成片剂表面出现半圆形的刻痕。临界相对湿度（Critical re
23、lative humidity，CRH）水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时,吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为。包衣的目的:1.避光,防潮,提高药物稳定性；2.改善片剂外观,使患者易于接受；3.不同颜色的包衣可以增加药物的识别能力，增加用药的安全性;4.掩盖药物不良味道；5.达到不同的释放目的。包衣工艺流程，每一过程的目的、所用材料以及注意事项防止水分渗入片芯，同时增加片剂的硬度。片芯隔离层材料：玉米朊、明胶、CAP3-5 层4050消除片剂的棱角、使片面平整。粉衣层材 料:65 75%糖浆、滑石粉 1518层增加衣层牢为了片剂的固
24、性和甜度，美观和便于使片剂表面识别光洁美观糖衣层色衣层为了增加片剂的光洁美观和表面的疏水性。打光材料：糖浆，材料:糖浆，材料：虫蜡、用量渐少 10食 用 色 素硅油15 层8-15 层 40408 8/20204050薄膜包衣工艺与材料片芯喷包衣液-缓慢干燥固化缓慢干燥薄膜包衣材料通常由由高分子材料、增塑剂、速度调节剂、增光剂、固体物料、色料和溶剂等。肠溶性包衣材料：醋酸纤维素酞酸 CAP、聚乙烯醇酞酸酯 PVAP、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯 CAT、羟丙基纤维素酞酸酯HPMCP、丙烯酸树脂 EuS100、EuS100胶囊剂的制备和质量检查内容硬胶囊剂的制备：空胶囊的制备；填充物料的
25、制备；填充、封口。软胶囊剂的制备：滴制法、压制法胶囊剂的质量检查：外观、装量差异、崩解时限胶囊壁由明胶、增塑剂、水组成软胶囊制备:滴制法、压制法滴丸剂的制备选择适宜的基质，确定合适的滴管内外口径，滴制过程中保持恒温，滴制液液压恒定，及时冷却.滴丸剂常用基质水溶性基质：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素、泊洛沙姆等。非水溶性基质:硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油等。制备时的冷凝液分为两类：水性冷凝液：水、不同浓度的乙醇等，适用于非水溶性基质的滴丸.油性冷凝液:液体石蜡、二甲基硅油、植物油等，适用于水溶性基质的滴丸。膜剂的制备：匀浆制膜法、热塑制膜法、复合制膜法气雾剂
26、、喷雾剂和粉雾剂气雾剂（aerosols）系指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂.气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统等四部分组成。气雾剂作用特点1、气雾剂的主要优点速效和定位作用药物清洁无菌，药物稳定性提高可避免肝脏首过作用及胃肠道破坏可以用定量阀门准确控制剂量2、气雾剂的缺点生产成本高抛射剂的不足（引起局部部位不适与刺激,氟氯烷烃可致敏心脏、造成心律失常，氟氯烷烃可破坏大气层）气雾剂的分类（一）按分散系统分类:1。溶液型气雾剂 2.混悬型气雾剂 3。乳剂型气雾剂（二)按气雾剂相组成分类：1.二相气雾剂：即溶液型气雾剂2。三相气雾剂：混悬型和乳剂
27、型气雾剂（三）按医疗用途分类：1.呼吸道吸入气雾剂 2。皮肤和粘膜用气雾剂3.空间消毒用气雾剂影响药物在呼吸道分布吸收的因素1、呼吸道气流，2、微粒的大小，3、药物的性质9 9/2020提高混悬型气雾剂稳定性方法1)水分含量低,不超过 0.005%2)药物微粉化,不超过 10m3)药物在抛射剂中溶解度尽可能低4)可采用混合抛射剂使抛射剂与药物的比重尽可能一致5)添加适当的助悬剂通常一瓶气雾剂装 120200 个剂量抛射剂的作用与分类及填充方法作为药物的抛射动力，作为药物的分散介质。抛射剂的分类：氟氯烷烃类如氟里昂（Freon）、碳氢化合物、压缩气体（CO2，N2等）抛射剂的填充：压灌法。冷灌法
28、雾剂、喷雾剂、吸入粉雾剂、吸入剂区别气雾剂（抛射剂）药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂。喷雾剂（机械作用）借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态喷出的制剂。吸入粉雾剂（药物细粉化）微粉化药物与载体(或无）以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂.吸入剂（药物挥发与升华）借主药本身具挥发性和升华的特性供患者吸入的制剂。半固体制剂软膏剂是药物与适宜的基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。软膏剂基质包括（一）油脂性基质：1.润滑、无刺激性2.适用于表皮增厚、角化、皲裂等皮损3.不适于有渗出液的皮肤损伤4.用于遇水不稳定
29、的药物:如四环素等（二)乳剂型基质：W/O 型：吸收部分的水分,缓慢蒸发,皮肤有凉爽感，称俗“冷霜。O/W 型：即“雪花膏，其药物释放和透皮吸收较快。适用范围：适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损,忌用于糜烂、溃疡、水疱、脓疱症；遇水不稳定的药物不适用。（三）水溶性基质：能吸收组织渗出液，释药速度快,无油腻性，易涂展与洗除.缺点：水分易挥发，易霉败，润滑性差。适用范围：适用于润湿、糜烂创面，有利于分泌物的排除。软膏剂基质的选用皮肤增厚、角化、皲裂，遇水不稳定的药物：脂溶性基质亚急性、慢性、无渗出的皮肤损伤和皮肤瘙痒症:乳剂型基质糜烂、溃疡、水泡及化脓性创面：水溶性基质（注：乳剂型和水溶性基质需加
30、防腐剂和保湿剂，油脂性基质不需要。）羊毛脂有良好吸水性，可吸水形成 W/O 型乳剂。为了方便使用，常将羊毛脂配成含水羊毛脂，含水羊毛脂含水量 30%白凡士林和甲基硅油不能用于眼用软膏基质的配置1010/2020一价皂（钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸作用生成一价皂）是 O/WO/W 型型乳剂基质乳剂基质.多价皂（二、三价金属（钙、镁、锌、铝)氢氧化物与脂肪酸作用生成多价皂）是W/OW/O 型乳剂基质型乳剂基质.软膏剂的制备1.研磨法：用于半固体油脂性基质;小量制备；药物难溶于基质中。2。熔融法：用于油脂性基质大量制备，特别适合含有固体成分的基质，先熔化.3。乳化法：油相和
31、水相分别加热,混合，搅拌，放冷即得。注：与乳化法制备乳剂型基质相对照，溶液型或混悬型软膏主要采用研磨法及熔融法.软膏制备中，药物加入的一般方法1.不溶于基质粉碎与液体研磨混匀2.溶于基质中某一成分溶解后混匀3.溶于基质中制成溶液型的软膏剂4.半固体粘稠性药物先与羊毛脂或吐温混合5.几种药物产生低共熔时利用低共熔现象6.中药浸膏或流浸膏稀释或浓缩混合眼膏常用的基质配方：黄凡士林8 份、液体石蜡和羊毛脂各1 份混悬型眼膏药物颗粒必须粉碎过九号筛水性凝胶基质卡波姆特点由丙烯酸与丙烯基蔗糖交联而成;在水中迅速溶胀，但不溶解;分子结构中的羧基使水分散液呈酸性；当用碱中和时，随大分子的不断溶解,粘度逐渐上
32、升，在低浓度时形成澄明的溶液，在浓度较大时形成半透明的凝胶;在 pH611 有最大粘度和稠度。栓剂是指药物与适宜基质制成的有一定形状供人体腔道给药的固体状外用制剂。油脂性栓剂基质有可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯(半合成椰油脂、半合成山苍子油脂、半合成棕榈油脂、硬脂酸丙二醇脂）。可可豆脂特点:有、及 四种四种晶型，其中 型最稳定型最稳定,熔点 34；加胆甾醇或羊毛脂即成 W/O 型乳化基质，加亲水性乳化剂即成 O/W 型乳化基质。通常应缓缓升温加热待固体溶化至2/3，停止加热,让余热使其全部溶化，以避免上述异物体的形成。全合成脂肪酸甘油酯作为栓剂基质是硬脂酸丙二醇脂。防止以聚乙二醇作基质制
33、成栓剂的刺激性：加20%水,用前湿润或涂一层鲸蜡醇.栓剂的制备方法冷压法：将药物与基质粉末混合均匀，用模型压制而成.热熔法：将加热熔化的基质加入药物，混匀，倒入模孔中,放冷即得。水溶性基质栓剂和脂溶性基质栓剂的润滑剂油脂性基质的润滑剂:软肥皂：甘油：95乙醇=1：1：5水溶性基质的润滑剂：液体石蜡、植物油等可可豆脂、PEG 不用润滑剂置换价：药物的重量与同体积基质重量的比值影响栓剂药物全身性吸收的因素1、生理因素：用药部位（距肛门2cm 处)、直肠 pH 值、有无粪便存在、用药时间长短2、药物的理化性质:溶解度、粒径、脂溶性与解离度(弱酸性药物 pKa4。3；弱碱性药物 pKa8.5)3、基质
34、和附加剂：油水分配系数小的基质利于吸收、与药物溶解度相反的基质、加适当的表面活性剂1111/2020浸出技术与中药制剂中药浸出制剂的分类1.水浸出剂型：如汤剂、中药合剂等.2.含醇浸出剂型：如酊剂、酒剂、流浸膏剂、浸膏剂。3.含糖浸出剂型:如内服膏剂、冲剂等。4.精制浸出剂型：如注射剂、片剂等。中药剂型改革的原则:坚持中医中药理论、提高药效浸出过程及其影响因素过程：浸润溶解扩散置换 影响浸出的因素：（一）浸出溶剂（二）药材粉碎的粒度(三）浸出温度(四）浓度梯度(五）浸出压力(六）药材与溶剂相对运动速度（七）新技术的应用中药浸出的方法：煎煮法、浸渍法、渗漉法，大孔吸附树脂分离技术、超临界萃取技术
35、.常用的干燥方法:1常压干燥 2减压干燥 3喷雾干燥 4冷冻干燥酊剂、流浸膏、浸膏剂中药物含量的规定酊剂：毒、剧药材，10g 原药材/100mL 酊剂，并用含量测定或效价测定来控制。其它，20g 原药材/100mL 酊剂。流浸膏剂:1g 原药材/1mL 流浸膏。浸膏剂：25g 原药材/1g 浸膏。中药注射剂按组成成分分类：纯有效成分注射剂；有效部位注射剂；复方提取物注射剂药物溶液形成理论介电常数和溶解度参数与溶剂极性的关系关系介电常数：表示将相反电荷在溶液中分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数大的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。溶解度参数 i：表示同种分子间的内聚力，也是表示分子
36、极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。两种组分的 i 越接近，它们越能互溶.特性溶解度（intrinsic solubility）指药物不含任何杂质,在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度。平衡溶解度(equilibrium solubility)一般情况下，各种作用达到平衡时的药物溶解度.又称表观溶解度。影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法1.药物溶解度与分子结构：相似相溶，有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐，在难溶性药物中加入极性基团2.晶格能与水合作用：阳离子半径越小，水合热越大,越易溶解3.多晶型的影响：无定型溶解度和溶解速度均较结晶型大4.粒子大小的
37、影响:溶解度随粒径减小而增大5.温度的影响：Hs0，TS;Hs0，TS6.pH 值与同离子效应：pH 的临界值 pHm，弱碱要低于其 pHm,弱酸要高于其 pHm；难溶盐类饱和溶液中含相同离子化合物时，其溶解度下降。7.混合溶剂的影响：混合溶剂比例适宜时成为潜溶剂，药物溶解度出现极大值.8.添加物的影响:加入助溶剂、增溶剂促进溶解1212/2020影响药物溶出速度的因素NoyesWhitney 方程：dc/dt KS(Cs C)由于Cs C或C 0 dc/dt KSCs1.固体药物的粒径和表面积2.温度3.扩散系数4.扩散层的厚度常通过冰点下降测定渗透压影响增溶的因素增溶剂的种类：聚山梨酯类和
38、聚氧乙烯脂肪酸酯类药物的性质：分子量越大，增溶量越小加入顺序：常将增溶剂与药物混合，再溶于水增溶剂的用量：必须达到有效的含量增溶剂与助溶剂的区别性质原理使用量增溶剂表面活性剂形成胶团使用量小助溶剂低分子化合物络合、复盐等使用量大常采用正辛醇和水来考察药物脂水分配系数，因为生物膜的 平均值为 21.070。82，很接近正辛醇的(21.07）。渗透压测定方法Vant Hoff 渗透压方程：V nRT RTn/V RTm冰点下降与摩尔浓度的关系：T Km m T/K通过冰点下降测定渗透压：RTm RTT/K 22.4/1.86T 12T（0，水冰点降低常数为1。86）表面活性剂表面活性剂：能降低表面
39、张力（或界面张力）的物质.表面活性剂结构主要由非极性基（疏水基）和极性基（亲水基）构成的两亲性分子。溶质分子在界面聚集的现象称为吸附现象。表面活性剂的分类及代表一、离子型表面活性剂（一)阴离子表面活性剂:高级脂肪酸盐、硫酸化物如十二烷基硫酸钠、磺酸化物如十二烷基苯磺酸钠（二）阳离子表面活性剂：阳性皂，在结构中含有一个五价的氮原子（三）两性离子表面活性剂:卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型二、非离子型表面活性剂（一）脂肪酸甘油酯，如单硬脂酸甘油酯（二)多元醇型:蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯（三)聚氧乙烯型：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚(四）聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物:泊洛沙姆开始形成胶束时表面
40、活性剂的浓度称为临界胶束浓度临界胶束浓度（critical micell concentration,CMCCMC）.在1313/2020增溶时表面活性剂的浓度要大于CMC亲水亲油平衡值（亲水亲油平衡值（HLBHLB）：表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力。不同 HLB 值表面活性剂的适用范围：增溶剂（15）,O/W 型乳化剂（816），润湿剂与铺展剂（79），W/O 型乳化剂（3-8）。Krafft 点（离子型表面活性剂）：表面活性剂随温度升高至某一点时，溶解度急剧升高,该点温度称为Krafft 点.起昙与昙点（聚氧乙烯型非离子表面活性剂）：温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢
41、键断裂,当温度升高到一定程度，聚氧乙烯链发生强烈的脱水和收缩，使增溶能力下降,表面活性剂溶解度急剧下降，出现浑浊，称为起昙。引起起昙的温度为昙点。表面活性剂的应用：增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂和杀菌剂目前能用于静脉给药的表面活性剂有卵磷脂、泊洛沙姆表面活性剂的毒性:阳离子型两性离子型阴离子型非离子型影响增溶的因素：增溶剂的性质、增溶质的性质、温度制剂新技术固体分散体中的载体材料：水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料固体分散体的类型：简单低共熔混合物(Eutectic mixture）、固态溶液(Solid solution）、共沉淀物（Coprecipita
42、tes)固体分散体制备方法（1）熔融法、（2）溶剂法、（3）溶剂熔融法、（4）溶剂-喷雾(冷冻）干燥法、(5）研磨法、（6）双螺旋挤压法 固体分散体速释和缓释原理固体分散体速释和缓释原理速释作用：（1）药物的高度分散状态有利于速释（2)载体材料对药物溶出的促进作用(提高药物可润湿性，保证药物高分散，抑晶作用）缓释作用：药物分散在疏水、脂质载体材料形成的网状骨架结构，减缓溶出和释放固体分散体的老化老化(或陈化)是指由于制备方法不当、保存条件不适当或保存时间过长,使药物析出结晶或结晶粗化,从而降低药物溶出速度的现象。包合技术：指一种分子（客分子）被包藏于另一种分子（主分子）的空穴结构内,形成包合物
43、（inclusioncompound）的技术。常用的包合材料为环糊精及其衍生物.常用的环糊精有、环糊精，分别由6、7、8 个葡萄糖单体组成。其中以-CYD-CYD 最为常用。最为常用。环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物：葡萄糖衍生物、羟丙基、甲基1414/2020疏水性环糊精衍生物：乙基衍生物包合物制备方法：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法环糊精在药剂学上的应用1.增加不溶性药物的溶解度2.提高药物的稳定性3。液体药物粉末化与防挥发4。降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不良气味5。提高药物的生物利用度6。调节释药速率普通乳：液滴大小在 1100um 之间,形成乳白色不透明的液体。亚微乳：
44、乳滴粒径在 100-1000nm 范围,稳定性介于纳米乳和普通乳之间。纳米乳：粒径为 10-100nm 的乳滴分散在另一种介质中形成的热力学稳定的胶体溶液.纳米乳与普通乳剂的区别粒径透光性稳定性黏度表面活性剂量助表面活性剂制备普通乳剂大于 1000nm不透明、乳白色热力学不稳定较大0。510%左右无外力作用纳米乳10100nm透明或半透明热力学稳定较小530左右常有自动形成微囊（microcapsules):系采用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固体药物或液体药物（囊心物)包裹而成药库型的微型小囊。囊材的种类1.天然高分子囊材：明胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类2。半合成高分子囊材:
45、羧甲基纤维素钠(CMCNa）、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）3.合成高分子囊材：（1）非生物降解水不溶解的:聚酰胺、硅橡胶等水溶解的：丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等(2）生物可降解生物可降解:常用的生物降解材料有聚酯类、聚氨基酸类、聚乳酸（PLA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)等。与明胶作复合囊材通过复凝聚法制备微囊的囊材有：阿拉伯胶、海藻酸盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、羧甲基纤维素钠(CMCNa)。微囊的制备方法（一）物理化学法：1。单凝聚法 2。复凝聚法 3。溶剂非溶剂法 4.改变温度法 5.液中干燥法（二)物
46、理机械法：1.喷雾干燥法 2。喷雾冻结法 3.流化床包衣法 4.锅包衣法（三）化学法：1.界面缩聚法 2。辐射化学法影响粒径的因素：1。囊心物的大小2.囊材用量 3。制备方法4。制备温度5。搅拌速度6。附加剂的浓度 7.囊材相的粘度1515/2020微囊中药物的释放机理:1.药物透过囊壁而扩散、2。囊壁的溶解、3.囊壁的消化与降解纳米粒：粒径为 10100nm 由高分子物质组成的粒子。亚纳米粒：粒径 1001000nm 由高分子物质组成的粒子。固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles,SLN)：以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。脂质体 liposomes
47、是由磷脂分子构成的双分子层双分子层囊泡。组成成分是磷脂和胆固醇等。脂质体分类1。按结构分类：单层脂质体(包括小单层脂质体、中单层脂质体、大单层脂质体）；多层脂质体2.按性能分类：常规脂质体;特殊性能脂质体如温度敏感脂质体、pH 敏感脂质体、免疫脂质体、长效脂质体、转基因脂质体（阳离子脂质体)3.按荷电性质分类：中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体4.按给药途径分类：口服给药脂质体；静脉滴注脂质体；外用脂质体；经皮给药脂质体；粘膜给药脂质体；肌注、关节腔等局部注射用脂质体；眼部用药脂质体；气雾化脂质体脂质体的制备方法：(一)薄膜分散法（二）逆相蒸发法（三）冷冻干燥法(四）注入法（五）熔融法相转
48、变温度(phase transition temperature）当温度升高时,脂质体双分子层中酰基侧健由有序排列变为无序排列，双分子层由“胶晶变为液晶态，膜的横切面增加、厚度减小、流动性增加等，转变时的温度为。提高脂质体靶向性1脂质体表面掺入特异性成分单克隆抗体糖脂：半乳糖；葡萄糖;甘露糖2磁靶向脂质体3pH 敏感脂质体的研究如二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE），pH 降低,使脂肪酸羧基质子化，形成六方晶相，导致脂质体膜融合。4温度敏感脂质体的研究药物制剂的稳定性Arrhenius 方程：k Ae对数形式为lgk E/RTkE 11 Elg A或lg22.303RTk12.303RT2T1k:速
49、度常数 A:频率因子 E:活化能 R：气体常数 T：绝对温度根据 Arrhenius 方程的对数形式，以 lgk 对 1/T 作图得一直线，此图称为 Arrhenius 图，直线斜率为-E/2.303RT，由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可以计算出室温时的速度常数k25，由 k25可求出分解 10%所需的时间（即 t0。9,有效期）。属于经典恒温法经典恒温法.一级或伪一级反应速率方程，及其半衰期和有效期计算式微分式：速率方程：dC kCdtkt2.303积分式：lnC lnC0kt 或 lgC lgC01616/2020半衰期（t0.5)：ln2/k 或 0.693/k有效期（t0
50、.9）：0。1054/k 影响药物制剂稳定性因素及稳定化方法影响药物制剂稳定性因素及稳定化方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响（一)pH 值的影响（二）广义酸碱催化的影响（三）溶剂的影响（四）离子强度的影响(五）表面活性剂的影响(六）处方中基质或赋形剂的影响二、外界因素对药物制剂稳定性的影响（一）温度的影响（Arrhenius 方程)：（二）光线的影响（三）空气（氧）的影响：充惰性气体如CO2，N2或加入抗氧剂（四）金属离子（五）湿度和水分（六）包装材料的影响三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物剂型或者生产工艺（制成固体制剂，制成微囊或包合物，采用粉末直接压片或包衣工艺）(二)制成难溶