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1、1目的：建立检验方法验证管理规程，规范检验方法验证的管理，确保检验 方法持续可靠有效。2范围：适用于检验方法验证的组织、管理和执行。3责任：验证领导小组和工艺与检验方法验证小组负责本规程的执行。其他 职能部门协助执行。4术语4.1准确度：准确度系指该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。 一般以回收率（）表示。4. 2精密度：精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取 样测定所得结果之间的接近程度。一般以偏差、标准偏差或相对标准偏差 表示O4. 3专属性：专属性系在可能其它成分（如杂质、降解物、辅料等）存在的 条件下，采用的方法能正确测定待测物的特性。如方法不够专属，应采用 多
2、个方法予以补充4. 4检出限：检出限是限度试验的参数，指试样中被测物能被检测出的最低 量。定量分析的检出限必须经过分析适量的在检出限附近的样品或分析按 检出限条件配制的样品的方法进行验证。4. 5定量限：定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低值，其结果应具 有一定的准确度和精密度。定量分析的定量限必须经过分析适量的在定量 限附近的样品或分析按定量限条件配制的样品的方法进行验证。4. 6线性：线性系指在设计的范围内，测试结果与被测物浓度呈正比关系的 程度。4. 7范围：范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高 低限浓度或量的区间。4. 8稳定性：稳定性系指在正常实验条件下，供试
3、品或对照品溶液在分析过程中的稳定程度。4. 9耐用性：耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果和方法提供常 规检查依据不受影响的承受程度。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用 性。5检验方法验证的组织1中心化验室部门负责人担任检验方法验证小组组长，检验方法验证小组 负责验证方案和验证报告的起草和实施。小组人员来自质保部、中心化验 室等部门。5. 2验证领导小组负责验证方案和报告的批准。6检验方法验证的原则通常情况下，分析方法需进行方法验证。对于仅需按照实验室日常测试操 作步骤即可测定的检验项目不需要进行验证，如外观、崩解时限、密度、 重量、pH值、灰分等。方法验证的内容应根据检验项目的要求，结
4、合所采 用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同的检验项目会有不同的验 证要求。7检验项目和验证内容备注：验证内容检验项目鉴别杂质测定含量/含 量均匀度/溶 出量定,限度准确度否是是精密度重且性否是否是中间 精密度否是*否是*专属性.是是是是检测限否是*是否定量限否是否否线性否是否是范围否是否是耐用性是是是I.*:已有重现性验证.不需验证中间精吏度：2.今土如一种方法不够专属，可由其它分析方法予以补充。视具体情况予以验证。4.是代表该项内容需要验证，否代表该项内容不需要验证8验证操作程序及要求8. 1准确度8. 1.1方法：在可得到空白样品的前提下，称取一定量的空白样品（相当 于方法要求的标
5、准称样量减去等量供试品中被测物量），在规定的范围内， 精密加入已知量被测物对照品，制备3个不同浓度的供试品溶液（通常为 范围的上、下限及供试品的标示量），每个浓度平行两份，每份测定2次， 计算回收率及相对标准偏差，即得。本法为推荐使用方法。8. 1.2方法：在空白样品无法得到时，可使用标准加入法。称取标准量的 样品，在规定范围内，精密加入已知量被测物对照品，制备3个不同浓度 的混合标样（通常为范围的上、下限及供试品的标示量；对于不高于标示 量的浓度，可在加入被测物对照品后进行稀释），每个浓度平行制备两份， 每份测定两次，计算混合标样与供试品样品差值的回收率及相对标准偏差, 即得。准确度若由3名
6、不同经验的检验员在3台不同型号仪器上分别进行 验证，并注意尽可能 使用不同供户、不同批号的试剂，则将其数据汇，总 即可用于评价通用性。8. 2精密度重复性是指在同一实验室内，由同一分析人员用相同的设备测得的结 果（两次测量之间的时间间隔很短）之间的精密度。ICH文件建议在评价重 复性时，至少要在规定的范围内，获得9组测定结果（如设计三种不同浓 度，每种浓度分别制备3组供试品；或将相当于100%浓度水平的供试品溶 液，用至少测定6次的结果进行评价）。8. 2. 2中间精密度：也称为再现性，指的是在同一个实验室内，不同时间由 不同分析人员用不同设备测得的结果之间的精密度。8. 2. 3重现性：在不
7、同实验室，由两位检验员将同一均匀样品分别重复称样 制备供试品溶液6份，每份测定1次，分别计算平均值及相对标准偏差， 即得。（此项考察仅用于方法转移，具体限度要求详见每一份转移草案。） 8. 3专属性根据方法规定，同条件下测定普通空白样、特殊条件空白样（如设定普通 空白样在60C条件下放置两周）、对照品、标准样品、可能的杂质和降解产 物等，对照测定结果，良好的专属性应表现为其它各种组分均不干扰被测 物的测定。如在液相色谱图谱中，普通空白样、特殊条件空白样、有关物 质、内标、被测物对照品均应得到良好分离，如方法同时用于有关物质限 度测定，则要求各有关物质峰和可能存在的空白干扰峰均应完全分离，互 不
8、干扰。8. 4检出限8. 4. 1.仪器分析的处理方法：把已知低浓度供试品溶液和空白样品溶液分 别测定，计算测得信号的平均值与信噪比，以信噪比为3:1时的相应浓度 或注入仪器的量定为检出限。8. 4. 2非仪器分析的处理方法用已知浓度的被测物，试验出其能被可靠地检测出的最低浓度或量。8. 5定量限8. 5.1仪器分析的处理方法：把已知低浓度供试品溶液和空白样品溶液分别 测定，计算测得信号的值与信噪比，以信噪比为10:1时的相应浓度或注入 仪器的量定为定量限。8. 5. 2非仪器分析的处理方法用已知浓度的被测物，试验出其能以较好的准确度和精密度检测出的最低 浓度或量。8. 6范围应根据分析方法的
9、具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定范围, 如50150%和如120%等。8. 7线性在检测范围内，增加适当系列浓度，照“准确度”项下方法分别验证回收 率，每个浓度的供试品溶液应平行制备两份并分别测定两次，计算回收率。 如范围为50150%,增加75%和125%；范围为如120%,增加90%和 110%。加上准确度测定的数据（共至少5个浓度），必要时可作适当数学 变换（如进行双对数变换等），绘制回归直线，计算线性相关系数（R）o8. 8稳定性将新制成的一份供试品溶液及可能存在的一份对照品溶液重复测定2次， 作为初始值。根据期望的可稳定储存期限，在一定条件下（室温或冰箱中） 储存一段时间
10、，在这一段周期中至少安排间隔测定两次，计算数次测定结 果与初始值的最大绝对偏差及所有结果的相对标准偏差。色谱测定一般考察储存24小时的稳定性，需要注意主成分的含量稳定性， 同时还需注意是否有新降解产物的出现；若检出新降解产物，应不大于主 药含量的0. 03%。光谱测定一般考察储存8小时后结果即可。8. 9耐用性有意识在可接受范围内稍微变化操作条件（如液相色谱可以变动流动相的 配比、pH、离子强度、柱温、流量、检测波长、进样量、梯度曲线等；溶 出度可以变动转速、搅拌时间等），一般每条件在范围内考察35个变数， 将得到对检测结果的影响以图表形式表现，如色谱需考察选择性、分离度、 拖尾因子、理论板数
11、等的变化。结果间的绝对偏差与精密度相结合来评价 便可获得方法的粗放度。经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适 应性试验，以确保方法有效。9检验方法验证启动在建立药品质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行完整的验 证。9.1 当药品生产工艺变更时，制剂的组分变更、原分析方法修订时，可根据 变更的内容决定对分析方法进行部分验证还是完全验证。9.2 当原料药合成工艺发生变更时，可能引入新的杂质，杂质检查方法和含 量测定方法的专属性就需要进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测 新引入的杂质，且新引入的杂质对主成分的含量测定应无干扰。9.3 当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱 法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、定量限、专 属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后的分析方法的合 理可行。9.4 当变更达到一定程度时，则需要完整的验证。如分析方法完全改变，则 应按新方法进行完整的验证。10对药典（或法定标准）规定的检测方法变更或首次执行的法定标准，不 需要进行检验方法全面验证，但应对该方法进行确认，以确保检测数据准 确、可靠。确认的内容可根据情况进行评估，但含量检测至少重复性和其 他必要指标，杂质检测至少包括重复性、分离度和其他必要指标。