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1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。免疫学研究的发展趋势现状-免疫学研究的发展趋势及我国免疫学研究的现状与展望来源：中国知网发表时间2004年1免疫学的重要研究方向与发展趋势免疫(Immunity)的根本概念是机体识别/自我0与/非我(异己)0、产生免疫应答以清除/异己0抗原或者诱导免疫耐受以维持自身内环境稳定。免疫学(Immunology)是研究免疫系统的结构与功能的学科,涉及到免疫识别、免疫应答与免疫耐受/免疫调节等的免疫学基本科学规律与机制研究以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用、免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中应用。目前国际免
2、疫学研究主要有三大方面,一是基础免疫学研究,二是临床免疫学研究和应用,三是免疫学技术的研发与应用。综合来看,基础免疫学研究主要包括以下10个方面:免疫系统的形成机制、免疫器官与免疫细胞组成以及不同种类免疫细胞和亚群的形成过程与相互之间调控机制;抗原的结构特性与免疫识别、免疫应答的关系与机制;免疫细胞感受外界危险信号、识别抗原的物质结构基础;天然免疫应答的细胞与分子机制;获得性免疫应答的细胞与分子机制;免疫耐受及免疫负相调控的方式与机制;免疫效应分子的结构、功能与作制;免疫细胞的功能调控及其信号转导机制;免疫细胞的迁移触发、迁移过程与定居机制;免疫记忆形成的细胞与分子机制。临床免疫学涉及的内容非
3、常广泛,分支学科也很多,主要围绕着重大疾病如感染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病与过敏性疾病以及器官移植排斥等的发生发展机制、诊断与病程的动态观察和预后分析、治疗与预防措施开展应用性研究,具有挑战性的研究内容也很多,例如,肿瘤免疫逃逸机制与肿瘤防治新方法的设计以及肿瘤早期特异性免疫诊断如何提高,急性感染与免疫病理现象,慢性感染与免疫耐受现象(例如机体为何不能有效识别、清除HBV感染而导致慢性乙肝),器官移植排斥的预警与免疫药物和免疫调节控制,自身免疫性疾病的诊断与治疗等等。免疫学技#10#中国免疫学杂志2009年第25卷术的研发与应用在促进基础免疫学理论研究的同时,也极大地推动了生命科学、生物技术
4、及其产业化的发展,特别是以疫苗、单克隆抗体、基因工程、细胞因子和免疫抑制药物等相关的免疫学技术的发展与应用,为生命科学和人类健康做出了巨大贡献,也催生了具有巨大市场效益的生物技术产业。目前,国际免疫学的发展趋势体现在如下几个方面:基础免疫学研究更加深入和广泛:对免疫学的研究从原来的细胞水平深入到分子和基因水平,免疫学理论得到极大的丰富和完善,与此同时也产生了很多新的研究方向和热点,如免疫细胞的分化发育、功能调控及其信号机制、新型免疫细胞及其亚群的发现,其功能的调节作用、抗原识别、活化的分子结构基础、免疫特异性应答的细胞与分子机制包括免疫效应细胞与效应分子杀伤靶细胞的机制、免疫调节(负性)的方式
5、及其机制、自身免疫耐受的机制、免疫记忆的细胞与分子机制、新型免疫分子的发现、结构和功能等。临床免疫学在临床的价值更为明显,免疫学已经渗透到临床的几乎每一个角落,应用免疫学技术和方法研究和治疗疾病越来越受到重视:目前,临床免疫学研究的热点包括应用基础免疫学研究的成果阐明肿瘤、感染、移植排斥、自身免疫性疾病等重要疾病的发病机制的研究、特异性的预防和治疗措施的建立、新型疫苗的研制和开发、免疫相关生物制品的研制和应用等.基础免疫学与临床免疫学结合更加紧密,基础研究与应用研究并重且紧密结合,两者相辅相成:基础免疫学为众多免疫相关性疾病的发展机制和治疗的研究提供理论指导,如HIV疫苗研制、类风湿性关节炎的
6、靶向药物治疗等。另一方面,临床免疫学的实际问题为基础免疫学发展提供新的需求。如Tetramer-peptide检测CTL技术的发展,实验性动物模型的建立,以研究人类疾病的发病。免疫学与其他多医学与生命学科的交叉极大地促进了免疫学和其他学科的发展:如免疫学和生物信息学、结构生物学的交叉在分子、原子水平研究免疫识别、免疫反应的发生机制将有助于加深在基础免疫学方面对经典免疫学理论的认识,这种交叉也带动了其他多医学与生命学科的发展。2免疫学研究的前沿热点目前免疫学研究的热点很多,本文仅简要介绍十方面的前沿热点,前五方面热点涉及免疫学基本性关键科学问题,后五方面热点涉及学科交叉中的免疫学研究。2.1免疫
7、识别的结构基础与相关机制免疫识别是诱导和触发机体产生免疫应答反应或者决定免疫系统处于耐受状态的重要免疫过程,是免疫学研究中的一个关键科学问题。以往人们对于获得性免疫(T细胞与B细胞)的免疫识别的细胞与分子机制研究很多,研究了抗原结构包括蛋白抗原结构、多肽抗原、表位抗原结构对免疫识别的影响。对抗原结构的研究目前多集中于研究抗原表位(Epitope)的结构特点,根据其识别特征的不同,抗原表位包括B细胞表位、Th细胞表位、CTL细胞表位MHC限制表位等;根据其免疫效应的差异,抗原表位包括免疫保护性表位以及毒性或抑制性、优势非中和性、病理与自身抗原交叉反应性等不利于保护性免疫的表位结构;根据免疫刺激能
8、力的不同,抗原表位包括优势表位和弱势表位。天然免疫反应是由能够识别病原相关分子模式(Pathogen-associatedmolecularatterns,PAMPs)的受体介导的,目前将这些受体统称为模式识别受体(Patternrecognitionreceptor,PRR)。Toll样受体(Tol-llikereceptors,TLR)在识别PAMP中起重要作用,作为一种重要的模式识别受体,主要表侵的第一道屏障。TLR受体是一种进化上高度保守的型跨膜蛋白,目前发现并克隆了十多种哺乳动的TLR分子,其分别选择识别病原体相关的分子模式,如TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR9分别识别
9、病原微生物的LTA、dsRNA、LPS、flagellin、CpG基序。目前至少已经报道了11种人TLR和13种小鼠TLR。根据不同的亚细胞定位,TLRs可以分为细胞表面的TLR(主要包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6等)和细胞内的TLR(目前发现的有TLR3、TLR7/8、TLR9)两大类。TLR经各自配体刺激后可通过大致相似的信号转导途径诱导目的基因活化表达,以完成一定的生物学功能,但每个TLR又因使用相对特异的接头蛋白而具有各自的特性。目前公认的TLR信号通路主要根据接头分子的不同分为MyD88依赖和TRIF依赖(或者称为MyD88非依赖)两条不同的信11#曹雪涛免疫学
10、研究的发展趋势及我国免疫学研究的现状与展望第1期号转导途径。大部分的TLR与特定的配体结合后,通过TLR受体本身胞内段的TIR结构域募集同样含有TIR结构域的接头分子MyD88(Myeloiddifferentfactory88),随后通过MyD88的死亡结构域(Deathdamain,DD)与IRAK(IL-1receptor-associatedkinase)家族蛋白分子结合成为信号转导复合物。该复合物继续募集并活化下游TRAF6分子,最终通过激活MAPK和NF-JB等转录因子,激活相关促炎因子和型干扰素的基因表达。然而,TLR3和TLR4还存在着另一种MyD88非依赖途径,即通过接头分子
11、TRIF或者TRAM募集TRAF3和TRAF6分别通过TBK1和TAK1来引起NF-JB的晚期活化和IRF-3的核转位,调控炎性因子和型干扰素的表达。TLR不仅启动天然免疫应答,控制炎症反应的性质、强度持续时间,还可以通过上调抗原提呈细胞表面的共刺激分子和MHC的表达促进DC的成熟,指导抗原特异的免疫应答,尤其是Th1型反应的产生,调节获得性免疫应答的强度和类型,成为连接天然免疫和获得性免疫应答的枢纽。TLR信号过度活化或活化不足会导致机体功能异常和疾病的发生,因此受到其它很多信号通路的正相或者负相调控,使之维持适度的活化水平。目前已经发现很多的负相调控分子,如MyD88s可以和MyD88竞争
12、性结合TIR结构域使之不能向下游传递信号,SOCS3经STAT1活化后同时抑制TLR4的MyD88依赖途径中TRAF6活性和MyD88非依赖途径中的TRAF3活性,磷脂酶SHP2则抑制TLR4-TRIF途径中TBK1的活性,E3连接酶TRIAD3A可以通过促进TLR本身的泛素化从而抑制TLR信号。同时,作为TLR信号转导通路的正相调控分子,酪氨酸激酶Btk参与了TLR4和TLR9信号途径,增强NF-JB的p65亚基的磷酸化即促进下游基因的表达1。近期的研究表明,在天然免疫反应中除了TLR受体起重要的识别作用外,还存在着其它类的一些同样发挥重要作用的模式识别受体,包括识别胞内细菌等感染的NLR(
13、NOD-likereceptor),不同的NLR能够识别不同的病原体从而激活下游的Caspase-1,通过Caspase-1对IL-1B和IL-18的前体进行剪切,从而释放大量的IL-1B和IL-182,3。另一类受到关注的PPR则是细胞内的病毒RNA识别受体RIG-IRetinoicacid-induciblegeneI)和MDA5(Melanomadif-ferentiation-associatedgene5),最新研究表明RIG-I和MDA5分别识别不同类型的病毒,RIG-I主要识别副粘液病毒而MDA5主要识别微小RNA病毒4-6。当RIG-I/MDA5识别其相应配体后招募共同的包含C
14、ARD结构域的接头分子IPS-1,最终引起IRF-3/IRF-7以及NF-JB的活化激发机体抗病毒反应产生大量的型干扰素。尽管天然免疫反应中的这些PPR的亚细胞定位、在不同细胞亚群的表达、识别病原体的种类、方式以及机制。2.2免疫系统发生与免疫应答中的免疫细胞及其新型亚群的研究淋巴细胞的分化发育与成熟机制长期以来一直是基础免疫学的重要研究内容,包括T细胞的胸腺内发育(也包括胸腺外发育)、B细胞的形成过程不同阶段的特征与抗体产生及类别转换等等,此外,有关髓系免疫细胞的分化发育的机制研究近年来又有了很大的突破,包括DC、巨噬细胞及其亚群形成等。近年来Gr-1+CD11b+的髓系来源的抑制细胞(My
15、eloid-derivedsuppressorcells,MDSC)的产生与免疫调控作用的研究受到了关注,例如,我们实验室发现其可以通过膜结合型TGF-B而抑制NK细胞NKG2D的表达和杀伤活性7。T细胞亚群的区分与功能特征研究也一直是免疫学的研究热点。Th17是最近研究发现一类不同于Th1、Th2和调节性T细胞(RegulatoryTcells,Treg)的CD4+T细胞亚群,在自身免疫性疾病发病中发挥重要的作用8,9。研究发现人外周血中分泌IL-17的为CCR6+CD4记忆性T细胞,并且通过对这群细胞抗原特异性的分析,阐明了Th17可能在抗胞外菌和真菌感染中发挥重要作用。在自身免疫性疾病发
16、病机制研究中,通过Rag1小鼠的自身免疫性肠炎模型发现,回输RORCt-/-T细胞不能有效诱导肠炎,而IL-17A-/-、IL-17F-/-的T细胞诱导的肠炎与野生型无异,同时阻断了IL-17A和IL-17F信号后,自身免疫性肠炎大大减轻,说明IL-17A和IL-17F在Th17细胞中的效应是重叠的,可以相互替代的12。然而在DSS肠炎和EAE模型中却发现两者的不同效应,其具体原因还有待研究。Th17在GVHD中也有一定功能,在骨髓移植模型中也存在供体来源的Th17细胞,而且IL-17-/-的供体能够延迟排斥时间,但是对最终存活率没有影响。在慢性移植物冠状血管病模型中,Th1细胞缺陷小鼠中Th
17、17细胞大量增殖,反而进一步加快了血管病变和移植排斥,表明Th17与免疫相关性疾病的研究尚有很多问题值得深入研究。众所周知,NK/NKT细胞在天然免疫中起重要作用,但有关其亚群的进一步分型和在免疫调控、免疫性疾病发生中的作用的研究尚不深入。Satoh-akayama在2008年12月的Immunity上率先报道了一类新型的分泌IL-22的肠道NKp46+细胞在粘膜天然免疫防御中的作用13,接着这个月(2009年1月)的NatureImmunology上同期发表了三篇相互佐证的关于NK细胞亚群的文章,使我们对位于皮肤与粘膜的NK细胞亚群有了更深入的认识,更为我们进行细胞表面标志及其与细胞功能状态
18、的关系的研究提供了全新的思路与视角。肠道粘膜作为机体接触外界抗原最为频繁也最为广泛的环境,孕育了一道坚固而灵活的粘膜免疫防线以保护机体在抵御入侵者的同时维持对共生病原体的耐受。NK细胞通过分泌促炎症因子和介导细胞杀伤执行着固有免疫细胞的使命,但对其在肠道粘膜及皮肤的暴露环境之中的特点的研究却有待深入。在此背景之下,CarmeloLuci等人以及StephanieLSanos等人几乎同时在人类和小鼠的肠道粘膜固有层定义了一群独特的NKp46+RORCt+NK1.1loCD3-细胞亚群14,15。进一步研究证实肠道NKp46+RORCt+NK1.1loCD3-细胞高分泌IL-22,而非IL-17。
19、殊途同归,TomCupedo等人的研究表明人类淋巴样组织诱导细胞(LTicell)可作为定向的NK细胞前体,在体外分化成为RORC+CD127+NK样细胞16。这三篇NI上的文章共同提示肠道NKp46+CD3-细胞在肠道环境的作用下有着独特的表型及功能特点,在淋巴组织生成、肠道免疫及组织修复中可能起着重要作用。可见,有关NK/NKT细胞及其亚群的特征与作用尚有许多空白点值得进一步研究。2.3免疫调节的细胞与分子机制研究在多数情况下机体能够在免疫调控机制的精密控制下,通过适度的免疫应答防止病原微生物的入侵、监视并清除机体内恶变的细胞同时保持内环境的稳定,但是,一旦这样的调控机制出现异常,将会导致
20、免疫病理反应从而对机体造成伤害,如自身免疫性疾病等。长期以来,对于增强免疫应答效应的免疫调控机制即正相免疫调控机制的研究较多且较为深入,而对于免疫负相调控的机制则认识不足,因此近年来免疫学领域有关免疫负相调控机制的研究非常热门,其中最大的热点是CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞Treg的基础与应用研究。DC作为一种异质性的细胞群体,分布于不同的解剖部位,含有不同的细胞亚群、处于不同的成熟阶段,表达不同的表型和细胞因子,其功能也是多样性的。以往认为DC具有激活免疫的功能,但是,近年来愈来愈多的实验证明,DC具有负相调节免疫的功能,可通过诱导T细胞失能、使免疫反应偏移、促使活化的T细胞凋亡
21、及诱导调节性T细胞形成等方式使机体达到免疫稳定。其中,细胞亚群的不同及不同的成熟状态与DC诱导免疫反应的类型密切相关。广义的调节性DC(regulatoryDC)是指那些具有负相免疫调控作用的DC,包括生理状态及病理状态下存在于体内的具有免疫负相调控作用的中枢和外周的DC以及在体外各种不同条件诱导下从成熟或不成熟DC转变为具有负相调控作用的DC。调节性DC通过诱导调节性T细胞或清除相应的T细胞克隆而达到免疫抑制或诱导免疫耐受,此外,研究表明调节性DC能够活化扩增体内已经存在的调节性T细胞,最近的研究提示DC上的共刺激分子CD80和CD86在通过CD28和CTLA-4调节Treg的抑制功能方面有
22、相反的作用,阻断CD86能够有效地增强CD4+CD25+Treg所介导的抑制作用,而CD80的阻断会限制Treg细胞所介导的抑制,从而提示DC可能通过CD80和CD86的相关表达调节Treg细胞的功能,从而维持免疫激活和抑制的平衡。另外,对于型巨噬细胞(M2)或者调节性巨噬细胞的研究近年来也有多篇论文报道。于免疫细胞表达的免疫抑制性分子包括PD-L1等参与负相免疫调控过程及其相应作用机制,国内已经有很多介绍,此不赘述。近年来新兴起的一个研究热点是寻找APC为主的免疫细胞中TLR、NLR和RLH信号通路的负相调控分子,研究其在免疫与炎症触发过程中的作用及其在感染等病理过程中的意义21。目前发现了
23、很多TLR负相调控分子,包括胞膜分子ST2、SIGIRR、RP105、PECAM-1,胞内分子SARM、beta-arrestins、IRAKM、TOLLIP、SOCS1、FLN29、SHP2、Pin1等22。近年来也发现了许多能够负相调控RIG-I通路以及抑制RIG-I触发型干扰素产生的分子,例如LGP2、A20、Pin1、SIKE、Atg5-Atg12、RNF125、DURA、NLRX1、ISG15、DAK、CYLD等23。2.4免疫治疗(Immunotherapy)医学免疫学基础理论研究的根本目的是为人类健康服务,是希望能够研制出对于重大疾病例如恶性肿瘤、传染性疾病等的有效治疗方法,也为
24、自身免疫性疾病等难治性疾病的治疗带来曙光。通过增强或者抑制免疫功能的免疫治疗方法很多,其中,单抗、疫苗、基因工程细胞因子等的临床应用已经显示出良好疗效。2.5免疫记忆(Immunologicalmemory)免疫记忆是获得性免疫的一大特征,是疫苗研究的理论基础。关于免疫记忆形成的机制研究一直是免疫学研究的一大热点。免疫记忆主要由记忆性B细胞与记忆性T细胞介导,近两年来记忆性T细胞研究取得了重要进展。关于记忆性T细胞的分化模式一直存有争议,最近的研究进一步证明记忆性CD4T细胞同记忆性CD8相似,也是由效应T细胞分化而来25;另外有体外研究表明,高度活化的效应CD4T细胞可在体外短时间静息后转变
25、成具有记忆性T细胞特征的细胞。各种细胞亚群对记忆性T细胞产生与功能的调控被广泛研究与报道,包括各种DC亚群、NK细胞以及CD4T细胞,基质微环境及调节性DC可能也在记忆性T细胞的产生中发挥各自的作用;另外CD4T细胞调控记忆性CD8T细胞产生的机制有CD27信号、T-bet下调、染色质重塑、TLR3配体作用等26。抗原刺激强弱或TCR信号强度以及初始T细胞数量也是影响记忆性T细胞产生与性质的关键因素。近来的研究表明,转录因子FOXO3a在人中枢型记忆性CD4T细胞的存活中发挥了重要作用,这就提示各种关键转录因子可能在记忆性T细胞的产生与维持中占有重要地位27。细胞因子、共刺激分子一直是调控记忆
26、性T细胞产生与维持的重要因素,近来研究发现IL-15不仅是记忆性CD8T细胞的重要的维持因子,也是维持记忆性CD4T细胞的重要因子28;另外共刺激信号OX40、趋化因子MCP-1、粘附分子ICAM-1依赖的成熟DC与T细胞的长时间相互作用也是调控记忆性T细胞产生的重要因素29,30。总之,有关免疫记忆的细胞与分子机制尚有待于更加深入的研究,如何在病原体感染、肿瘤、移植及自身免疫性疾病等病理条件下正确地调控记忆性T细胞的产生具有重要的意义,对疫苗的研究更具有重要的指导意义。3.我国免疫学研究的整体现状及其与国际同领域的比较我国早期的免疫学工作者多在医科院校的微生物教研室、病理教研室或者肿瘤学实验
27、室、医院检验科,直到80年代末90年代初,免疫学教研室或者实验室才得以独立,90年代末本世纪初才成立免疫学研究所,直到近年来综合性大学和国立科研机构才成立免疫学研究所/中心。由于学科发展的自身特点以及受到国家资助较弱等历史原因,使得过去我国免疫学研究(从学科整体的角度看)的基础相当薄弱,受限于科研条件,很多优秀免疫学家只能以教学为主或者侧重于(已有的)免疫学技术的建立、改良与应用,或者集中于血清学和免疫学诊断、免疫预防(疫苗制备、计划免疫等),较少涉及到关键性免疫学基本科学问题的理论研究,很少创建具有开拓性的免疫学技术,也很少具有自主知识产权的免疫制品过渡于临床应用或者经过SFDA正式批准上市
28、的免疫产品。由于免疫学涉及的领域统计,只能以局部的数据作为简单的比较。美国在免疫学领域投入非常大,如美国国立卫生研究院(NIH)的基金中,约15%用于免疫学研究,当然,其产出也是十分的惊人,在高级别免疫学杂志发表的论文中,在美国本领先地位。此外,加拿大、澳大利亚等国在免疫学领域内做出了不少高水平的研究,印度在生殖免疫学及疫苗研制上也有其独特的成就,免疫学研究领域科技论文产出、被引用次数世界排名前5的国家均为美国、英国、日本、德国、法国,这5个国家发表的论文占免疫学领域研究论文总数的78.45%。1998年至2008年中国免疫学研究科技论文产出2000多篇,占全球免疫学研究论文总数的1187%,
29、论文数排名第13位,被引用次数排名第21位。这些统计数字也表明,经济实力和科技水平高的国家,包括美国、英国、日本、德国、法国等其在免疫学领域的影响也特别大,处于免疫学研究的第一方阵,其中,美国作为一个科技大国,其免疫学研究也遥遥领先于其他国家。意大利、加拿大、荷兰、澳大利亚等国的免疫学研究处于第二方阵,我国和西班牙、韩国等处于第三方阵,领先于印度和俄罗斯。我国在免疫学研究方面发表的论文数尽管处于世界第13位,但其引用次数排名仅为第21位,从一个侧面反映出我国创新性、源头性的免疫学研究工作不多,缺乏具有中国特色的、具有突破性的理论研究成果,因此,中国免疫学研究的创新能力实际上应处于世界的第20位左右。程吉云生物技术二班11130240204-