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1、2022黄体期长效长方案促性腺激素释放激素激动剂剂量对IVF/ICSI 临床结局的影响（全文）摘要的探讨不同促性腺激素释放激素激动剂剂量对体外受精/卵胞质内 单精子注射-胚胎移植临床结局的影响。方法 采用前瞻性队列研究，选择2018年1月至2019年1月期间在 广州医科大学附属第三医院生殖医学中心接受IVF/ICSI-ET的患者为 研究对象,最终纳入273例。所有患者采用黄体期长方案促排卵，根 据GnRH-a剂量分为1.0 mg、0.8 mg和0.5 mg三组，比较患者基 础临床特征和控制性超促排卵、胚胎移植及子代数据。结果 三组患者基础临床特征及子代数据差异均无统计学意义（均 P0.05 ）
2、。随降调节剂量的减少，卵巢刺激时间明显下降，0.5 mg 组最短，为（11.31.4） d ,差异有统计学意义（P0.05 ） 0在1.0 mg组，受精率最低，为71.6% （ 768/1073 ）,三组间差异有统计学意义（P = 0.005 ）,早期流产率、无可用胚胎周期取消率有升高趋势,但差异均无统计学意义（均P0.05 ）。结论GnRH-a 0.5 mg可减少促排卵时间并取得良好的临床结局，是 更优的降调节剂量。【关健词】生殖技术，辅助；超促排卵；促性腺激素释放激素1984年，Porter等1 首次报道促性腺激素释放激素激动剂 (gonadotropin-releasing hormon
3、e agonist , GnRH-a )成功应 用于人类辅助生殖技术(assisted reproductive technology , ART )的控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation , COH ),为人类ART打开了新的篇章。GnRH-a垂体降调节，通过 有效抑制内源性卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone , FSH )、黄体生成素(luteinizing hormone , LH )分泌，增加窦 卵泡的募集，卵泡发育同步化，抑制自发的LH峰过早出现，达到增 加获卵数和优质胚胎数的目的。GnRH-a长方案
4、是生殖中心最常用的 促排卵方案，主要适用于卵巢功能正常、年轻的患者2-3 。有研 究显示黄体期长方案可提高妊娠率4-5 。因此,GnRH-a剂量的选 择一直是临床研究方向。本研究旨在探讨长效长方案中不同的 GnRH-a黄体期降调节剂量对临床结局的影响，并随访到子代，为临 床用药提供理论基础。资料与方法一.研究对象及分组选取2018年1月至2019年1月期间在广州医科大学附属第三医 院生殖医学中心接受体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer, IVF/IC
5、SI-ET )的患者进行前瞻性队列研究。纳入标准： 基础FSH5 U/L时，黄体支持药物使用到妊娠10周。临床妊娠是指B 超示存在孕囊，记录孕囊的数目，随访至患者妊娠结束。三.、统计学方法本研究倾向性评分匹配使用R语言（版）Matchit包完成, 选用最邻近匹配法进行1 ： 1 ： 1匹配。采用SPSS16.0软件对数据进 行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数士标准差（士s ）表 示，组间比较采用F检验。计数资料采用构成比或率（）表示，组 间比较采用X2检验。P0.05为差异有统计学意义。结果一.匹配前后三组患者基础信息匹配前共计342例患者纳入研究，其中1.0 mg组127例,0.8
6、 mg 组124例，0.5 mg组91例。在所收集的协变量中，年龄、抗苗勒管 激素（anti-MWIerian hormone , AMH ）和基础FSH在组间分布 不平衡（P0.05 ）。 详见表1。表1:种GnRH-a剂量组患者八E/1CS1-ET基础指标的对比结果(加)Table 1 Comparison of I F/ICSI-ET basal param*ters among die three (nKH-a l()sag* gmups项“ Item匹配前 Befort* matching匹配人 After matching1.() mg().8 mg0.5 mgF值 +value值
7、 P valueL0 mg0.8 mg0.5 mg值F vahir值P value周期数 Nc. of cy cle*12712491919191女方年龄(岁)Feimde age (year)31.74.432.84.333.24.73.510.02832.44.333.04.233.24.70.880.417女方 BMMkg/n？) Female BMI22.03.622.63.522.94.31.960.14022.83.822.93.30.310.732小学年限(岁)Infertility duration (year)4.22.64.22.94.43.00.140.8554.62.6
8、4.23.i4.4+3.00.290.745基础 FSH (U/L) Basal FSH5.42.l5.72.44.62.l6.040.0034.62.l1.500.225抗菌物管澈索(im?/l)amh3.72.33.82.33.ll.76.320.(X)23.3l.73.3l.83.ll.70.620.539注:CnRH-a示促性脓激素祥放激索激动剂：BMI示体质量指数；FSH示卵泡刺激索；IVF/ICSLET示体外受精/卵胞质内单精上注射-胚胎 移植Ivh: (hiKII-u rrpnM-iiH goiialotr|iii-raiiig lionnonr agonisl: BMI rrp
9、ns Imh| unis、index: FSH rrprrwnl、follicIr-iliiiHiliiliiig honnoiK-：IV h-/ICSI-El represent in ritro fertilization/intrac1oplasmic、perm injection-embryo transf*r二.、匹配后三组患者促排卵及胚胎移植的结果随降调节剂量的减少，卵巢刺激时间明显下降，0.5 mg组最少， 为(11.31.4) d ,差异有统计学意义(P0.05 ),详见表2。表2三种CnKIIa剂趾组患齐lF/l(：SIET临床结N的比较(工出)Table 2 Com|ari
10、oii Mclinical 心 of l F7IOI-H7T umong llw lhnar (wiKII-a !agr gnx的注:CuRH示保性弊激京放京动东黄体生成京；(；.示促性IB激示即如过度刷激洋言“.ll ICSMTTC体# 印即贝内中M干泮时服船削M括号中东阳H如急散n Itrui1.0 mgO.K呻0.5 mg而值13。俏 /Salur91 tt No. of ,)919191功 IJ LH，I /L) Sr rum UI oil pnmni1210.40.25a 777卵臬刺曲时间(d) Stimulation durationI22tl.610.310(X)1总 Cnft
11、!川 M ht(1 ) Total lmajrr *T (hi urvl2 2SO.5* 1 266.42.790()62在耶敢(枚 Xck of cMMyle* rrlrir、rd11.8*5.6”1646.712.6*6.90.610.544收精方式(7 )Frrliliuilion method5.740.057rsi29.7(27/91)18.7(17/91)34.1(31/91)IVF70.3 ( 64)91 )813(74/91)65.9 W 1073)763 M)6/1053)73.4 KI(V1144)10.570(X)5钟植率(“IhnplanlMkNi rulr42.4 (
12、39根)39.8 49/123)46.3 144/95)0.920.631岫床 事 率 ，M Jiniral prrpuinry ra!r56.4 01/55)55.1 加69)57.6(34/59)0.080.959丫电渔产 t(，)E41rly mInhIkm) ratr22.6(7/31)7.9 lr rmhno r%clr9.9(9/91)5.5 (5l)66(61)1.4()0496中翻tOHSS发生中()!im idrik r 0(W9l)4.4)3.3(3/9U3.810.149XtrH： nllbn rrpff*rnl* gnmwIiHnipin.rrlraMng bomwmr
13、 ngfmiM; I II rr|ir*4rnt* Iiilrinixing himwinr; (!n rrprrM-nt gfiafk4ro|4iin; )、rrpir- Mtil* ik jriuii h)|wr*liiiiul4i trun，r匚luimbrr/hHal mimlicr in IvuckHn匹配后三组患者新鲜周期移植子代的情况总体婴儿身高、体质量及孕周三组间比较差异均无统计学意义（均P0.05 ）。单活胎婴儿进行比较，单胎的身高、体质量及孕周三组间 差异均无统计学意义（均P0.05）,详见表3。表3三种GnRILa剂量组患者子代指标的对比结果(阳)Table 3 Ccmp
14、arison of parameters ol )ffs|)rings among three CnRH-a dosage groups项 Fl Item1.0 mg().8 mg().5 mg/值 F value。值P salut,同期数 . of cyclo数ffi Value周期数o. ol cycles数值 Value周期数 o. of cycles数值 Value裳儿身龄i (cm) Bub licighl2448.42.74447.73.63648.1 3.10380.684婴儿体质量（g） Baby weight242 842.3591.1442 908.3719.2362 78
15、6.9639.90.330.718孕周() Gesialional age (week )2()38.62.63437.32.52937.82.11.780.175单活胎身高(cm) Singleton height1649.32.l2449.32.52249.9l.50.730.4X6单.活胎体质量(g) Singleton weight163 O72.8527.3243 101.0512.0力0.22().808单活胎孕周(同)Singleton grstahonal age ( week )1639.22.62438.31.62238.71.21.270.298注：GnRH-a不促性腺激
16、素释放激索激动剂Note: (inK H-a repnfnts gonalolropin-rel(*iising hormone agonist讨论本研究提示，黄体中期垂体降调节的三组启动日LH值差异无统计 学意义，且促排卵过程中均未发生提早出现的LH峰，说明三组剂量 均可达到满意的降调节效果。但随着GnRH-a用量的减少，卵巢刺激 时间明显减少，Gn使用剂量有降低趋势，说明低剂量GnRH-a缩短 促排卵时间，减少Gn用量，且不影响获卵数。胚胎丢失率降低（0.5 mg组较1.0 mg组降低11.8% ）和活产率升高（0.5 mg组较1.0 mg 组升高14.4% ）,说明低剂量GnRH-a可能
17、有益于胚胎质量。在1.0 mg 组受精率降低（P = 0.005 ）,早期流产率（1.0 mg组较0.5 mg组升 高13.8%和无可用胚胎周期取消率有升高趋势，说明过高的GnRH-a 剂量可能影响卵子及胚胎质量。近年学者对GnRH-a剂量的研究中，李洁等8 报道1/3剂量组 优质胚胎率和种植率显著高于1/2剂量组，颗粒细胞黄素化和类固醇 激素生成的抑制程度受GnRH-a剂量的影响，GnRH-a剂量越低，抑 制程度越轻，黄体期对垂体LH脉冲分泌的影响减少，进而降低对卵 母细胞和胚胎发育的影响。罗颖怡等9 将0.375 mg、0.8 mg、 1.0 mg进行对比彳导出0.375 mg组LH水平在
18、超促排卵过程中比0.8 mg和1.0 mg组高，而0.8 mg、1.0 mg两组间LH水平差异无统计 学意义，同时可见胚胎种植率随LH水平升高而提高的趋势，且随着 GnRH-a使用剂量增加，人绝经期尿促性腺激素(human menopausal gonadotropin , hMG )用量增加，时间延长。谢言信 等10 研究认为减轻垂体降调节程度，减少了 OHSS发生风险，临 床妊娠率、活产率、累积妊娠率、累积活产率均有升高趋势，卵巢储 备正常患者低剂量长效GnRH-a方案可作为优先考虑。GnRH-a可在两方面进行调节：一是抑制脑垂体11 , GnRH-a 治疗后垂体促性腺激素释放激素受体-1
19、 ( gonadotropin-releasing hormone receptor-1 , GnRHR-1 ) mRNA 和蛋白表达显著下调 12 0二是对卵巢细胞发挥垂体外作用。GnRH-a亦可通过影响卵 巢细胞内GnRHR的mRNA转录而发挥作用130 GnRH-a显著下 调卵巢GnRHR-1的表达,尤其在晚卵泡期12 。对卵泡的生长和 成熟起直接影响作用，降调节剂量偏大可能会影响卵子质量14 o 在体外卵巢细胞培养时，GnRH-a可抑制卵巢细胞分泌甯体激素来影 响卵泡发育15-16 ,除此之外，GnRH-a还能进入卵泡液中，影 响颗粒细胞的分化及其功能，接受长方案治疗的女性，其颗粒细胞在 体外培养时对hCG的反应下降，主要表现为孕酮产量的下降，黄体功 能不全17 o在对子代的比较中，本研究结果显示，不管是对总体出生婴儿，还 是对单胎婴儿进行比较，三组婴儿身高、体质量及孕周差异均无统计 学意义。GnRH-a是否有致畸作用尚不明确，但是三种剂量的降调节 后，婴儿各项指标差异无统计学意义,初步提示GnRH-a剂量的调整 并不会影响出生子代的情况。本中心GnRH-a常规剂量为1.0 mg，本研究提示GnRH-a的剂量 还可降至0.5 mg ,以减少患者促排卵时间，减少用药，并获得更优的 临床妊娠结局。