《慢性肾脏病和非酒精性脂肪性肝病对糖尿病患者心血管疾病风险的综合影响.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《慢性肾脏病和非酒精性脂肪性肝病对糖尿病患者心血管疾病风险的综合影响.docx（7页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、抽象背景：我们研究了慢性肾脏病（CKD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）对2型糖尿病患者心血管疾病（CVD）风险的综合影 响。方法：数据来自韩国国民健康保险局。纳入了 2009年至2011年参加健康检查的糖尿病患者。脂肪肝指数（FLI）被用作 NAFLD的替代标志物。结果：在平均随访6.9年期间，1, 607, 232例2型糖尿病患者报告了 40, 863例心肌梗死（Ml）, 58, 427例中风和116, 977例死亡。在调整常规危险因素后，与没有CKD或NAFLD的患者相比，CKD和NAFLD患者表现 出最高的心肌梗死和卒中风险（风险比（HR） =1.49;95%可信区间（CI） ： 1
2、.42157和卒中HR=1.48；95%CI： 1.41-1.54）。 与其他组相比，CKD/NAFLD组的总体死亡率和心血管死亡率最高（HR = 2.00;95%置信区间：1.94-2.06, HR = 2.20;95%置 信区间分别为2.07-2.35） o晚期肝纤维化与NAFLD患者CVD风险增加显着相关。蛋白尿与CKD患者CVD事件的发生率显 著相关。结论：CKD和NAFLD联合使用与2型糖尿病患者CVD风险和死亡率增加有关。可能需要密切监测和适当管理CKD 和NAFLD,以预防这些患者的CVD。关犍字:慢性肾脏疾病;脂肪肝;心肌梗死;中风;2型糖尿病.引言非酒精性脂肪性肝病（NAFL
3、D）是全球慢性肝病最常见的原因;其患病率在全球高达20-30%1, 2。2型糖尿病（T2DM） 是NAFLD的一个公认的危险因素,此外还有肥胖、血脂异常和代谢综合征。2型糖尿病患者中NAFLD的患病率估计为56-60%, 比一般人群高出2倍以上3, 4o在T2DM患者中，NAFLD与心血管疾病（CVD）发病率和总死亡率增加有关4, 5。慢性肾脏病（CKD）是一个全球公共卫生问题，影响着世界人口的10-15%,糖尿病成为CKD的主要原因。大约40%的 糖尿病患者也患有CKD6,这与高死亡率相关7, 8, 9o在T2DM患者中，CKD会增加CVD的总体风险，CVD是这些患者 发病和死亡的主要原因1
4、0。既往研究显示NAFLD与CKD之间存在关联11, 12,且两种疾病均与CVD和死亡高风险相关13, 14, 15。因此，建 议由于NAFLD和CKD的组合而可能使心血管风险协同增加。然而，没有研究检查NAFLD和CKD对T2DM患者CVD风险的 联合影响。评估NAFLD和CKD的联合风险CVD风险可能有助于建立T2DM患者的治疗策略。因此，我们旨在利用韩国人群 的全国代表性数据，调查NAFLD和CKD对CVD风险的综合影响，包括T2DM患者的心肌梗死（Ml）,卒中和死亡的增加。1 .研究设计与方法数据源韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库包括基于其索赔数据的门诊就诊，住院就诊，程序和处方
5、药的数据。韩国NHIS 是一种强制性的社会保险，涵盖除最低收入的医疗补助受益人（约占人口的3%）之外的整个韩国人。索赔附有从国际疾病统计 分类-第十次修订（ICD-10）代码中提供的诊断数据，以及有关程序、处方药、患者人口统计、医院信息、住院和门诊护理的直 接医疗费用以及牙科服务的信息16。NHIS每两年为40岁及以上的受试者或员工提供健康检查。这种定期健康检查包括人体 测量，实验室检查和关于生活方式行为（吸烟，饮酒，身体活动等）的自我管理健康问卷。在检查前的所有筛查访问中，都会 向受试者提供问卷调查，并定期检查提供者的质量以进行报销17。22道德声明本研究己获得首尔大学医院机构审查委员会的批
6、准（IRB No.E-2110-106-1264 ）和崇实大学（IRB NO.SSU-202003-HR-201-01）。匿名信息用于分析;因此，不需要知情同意。该数据库向所有研究方案得到官方审查委员会批准 的研究人员开放。调查人群T2DM患者被定义为每年至少根据保险索赔数据中的ICD-10代码E11-14要求抗糖尿病药物处方，或者在没有胰岛素处 方和/或至少一种口服降糖药（OHA）的情况下，在健康检查期间空腹血浆葡萄糖水平大于或等于126mg / dL18.0HAs包括二甲双弧、磺酰眼类、格列奈、曝唾烷二酮、二肽基肽酶-4抑制剂和。葡萄糖苜酶抑制剂19。在2009年至2012年参加健康检查的
7、2, 745, 638名T2DM患者（年龄220岁）中，符合以下标准的患者被排除在研究 之外:重度饮酒（男性N30克,女性酒精/天之20克,n = 283, 167）,既往肝硬化（K74）或肝炎（B15-B19）诊断（n = 427, 338）,指数年之前的心肌梗死（121, I22, n = 81, 167）或中风（I63, I64）的历史（n = 197, 940）或缺失信息（n = 99, 101） o我们在滞后1年后确定了结局事件，并排除了 1年内有结局事件的结局事件（n = 49, 693）。最后，共有1, 607, 232 名T2DM受试者被纳入研究。24测量如前所述，使用标准化自
8、我报告问卷在入组时收集数据20, 21。吸烟状况分为：从不吸烟者，戒烟者和当前吸烟者。受 试者报告饮酒频率（每周0、1-2、3-4和5-7次）和饮酒量（作为每次场合的玻璃杯数）22。然后根据参与者的每日平均饮酒 量进行分类：无和轻度至中度（男性为30克酒精/天，女性为20克酒精/天）。定期身体活动被定义为每周进行三天或更长时 间的中等至剧烈强度的身体活动。家庭收入被二分法，最低为20%。在国家健康检查期间，医疗保健专业人员对身高，体重和腰围（WC）进行了评估。体重指数（BMI）按体重/身高平方（公 斤/米）计算2）.休息至少5分钟后，以坐姿测量收缩压和舒张压。如果收缩压C140 mmHg）或舒
9、张压（N90 mm Hg）升高, 那么参与者被视为患有高血压;和/或与高血压ICD-10诊断代码（110-113或115）相关的抗高血压药物处方。血脂异常被定义为 总胆固醇水平大于或等于240mg/dL和/或开具与ICD-10权利要求代码（E78）相关的降脂剂处方23。禁食过夜后采集血液标本。测定血清空腹葡萄糖、廿油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、肌酎和肝功能 检查，包括天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和丫-谷氨酰转移酶（GGT）水平。CKD定义为估计的肾小 球滤过率（eGFR）小于60mL/min/1.73 m2使用肾脏疾病饮食修饰（MDRD）方程和慢性肾脏病流
10、行病学协作（CKD-EPI） 方程计算得出24。使用试纸法对参与者进行尿蛋白测试。蛋白尿状态定义为阴性、痕量或1+-4+25。NAFLD的替代测量和晚期纤维化的概率虽然超声检查是NAFLD在临床实践中的金标准筛查技术26,但它并未用于NHIS大规模筛查计划。相反，生化结果用 于根据以下公式27计算脂肪肝指数（FLI）评分：FLi = e0.953 X In 甘油三酯 + 0.139 x BMI + 0.718 x In GGT + 0.053x WC - 15.745/（1 +e0.953 xln 甘油三酯 + 0.139X BMI + 0.718 x In GGT + 0.053 x WC
11、- 15.745）、wo（1）FLI评分范围为0-100,小于30表示脂肪肝风险低，大于或等于60表示脂肪肝高风险28。以前曾报道过，FLI值大于 或等于60是脂肪肝的替代标志物，可准确诊断脂肪变性27并与胰岛素抵抗相关29。此前，FLI评分已被验证用于检测脂肪肝 的超声诊断，在韩国人群中，受体操作特征曲线下的面积范围为0.79-0.8730, 31。因此，我们将NAFLD和对照组定义为分 别大于或等于60和小于60的FLI值。此外，我们使用AST/ALT比值（AAR）作为替代值，使用0.8和1.4的临界值来定义 NAFLD患者晚期纤维化的低（v0.8）、中（0.8-1.4）和高（1.4）概率
12、32, 33。26结果变量主要研究终点是心血管事件，包括新诊断的心肌梗死、卒中或总体和心血管死亡。Ml被定义为住院期间ICD-10代码121 或I22的记录，或者以前至少记录两次的此类代码。卒中被定义为住院期间ICD-10代码I63或I64的记录，并声称脑计算机断 层扫描或磁共振成像34。关于死亡率和死因的信息可供该队列中的所有受试者使用;后者是根据韩国国家统计局提供的ICD-10的韩国疾病和死因 标准分类进行分类的。心血管死亡基于ICD-10代码(I00-I99)的记录。从基线到研究结果日期或直到2018年12月31 ,以先发生者为准，对研究人群进行随访。统计分析如果分布偏斜，那么连续变量表
13、示为标准差或中位数(四分位距)土均值。类别变量以数字(百分比)表示。使用独立的学 生f检验和连续变量的方差分析以及类别变量的卡方检验对基线特征进行了比拟。我们根据CKD或NAFLD的存在将参与者分为四组：无CKD/无NAFLD,无CKD/NAFLD, CKD / no NAFLD和CKD / NAFLD,并使用从基线协变量(包括年龄，性别，饮酒量和吸烟状态)得出的倾向评分进行逆概率治疗加权(IPTW),以平衡 四组之间的权重。0.1 (10%)的最大绝对标准化差被评估为研究组之间基线协变量的可忽略不计的差异35, 36o在IPTW之 后，心血管事件的风险通过IPTW的加权Cox比例风险模型计算
14、。模型1根据年龄和性别进行了调整。模型2与模型1 一样进行了调整，并针对生活方式因素进行了调整，例如吸烟状况, 饮酒，体力活动，高血压，血脂异常，收入，T2DM持续时间，胰岛素使用和OHA使用。模型3与模型2一样进行了调整，并 针对BMI进行了调整。模型4与模型3一样进行了调整，并额外用于他汀类药物。根据年龄，性别，高血压，饮酒，胰岛素使 用和T2DM持续时间进行分层分析。为了测试潜在的效应改变，根据危险因素亚组进行分层分析，并构建森林样地。p值小于 0.05被认为表示统计学意义。统计分析是使用SAS版本9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)进行的。3
15、.结果研究人群的特征各组的基线特性如表1所示。与无CKD/无NAFLD组相比，CKD/无NAFLD组的人年龄较大，更有可能是女性(所有p0.001) o此外，CKD/无NAFLD、无CKD/NAFLD组和CKD/NAFLD组的受试者比无NAFLD/无CKD组的受试者更容易患高血压和血脂异常(p0.001) o与无NAFLD/无CKD组相比，CKD/无NAFLD组和CKD/NAFLD组的患者更可能患有T2DM, 并且更频繁地使用胰岛素，口服葡萄糖剂或他汀类药物(pvO.001)。大多数人体测量和实验室变量(包括BMI,收缩压/舒张 压，空腹血糖水平和高密度脂蛋白胆固醇水平)在无CKD/NAFLD
16、, CKD/无NAFLD和NAFLD/CKD组中的代谢利度低于无CKD/无NAFLD组(所有*0.001)。与其他组相比，CKD/NAFLD患者表现出更高的重度蛋白尿患病率(3或4+) (p 0.001) o表1 .研究人群的基线特征。32根据NAFLD和CKD的心血管疾病风险在平均随访6.9年期间，在1, 607, 232名T2DM患者中发生了 40, 863例心肌梗死病例，58, 427例卒中病例和116, 977例死亡。表2总结了 NAFLD和CKD与T2DM患者CVD事件发生率的关系。在模型1中，与无CKD/无NAFLD组相比， CKD/NAFLD组的心肌梗死和卒中风险最高心肌梗死,风
17、险比(HR) = C56;95%可信区间(CI) ： 1.49-1.64,卒中HR = 1.51;95%CI： 1.45-1.57o )。在模型 2 和 3 中,与无 CKD/无 NAFLD 组(Ml, HR = 1.49；95% Cl： 1.42-1.57,卒中 HR = 1.48;95% Cl ： 1.48;95% Cl： 1.41-1.54)相比，CKD/NAFLD组的心肌梗死和卒中风险仍然最高，分别高于无CKD/NAFLD组(HR = 1.21, HR = 1.21)或 CKD/无 NAFLD 组(HR = 1.33 和 HR = 1.19)的风险。与模型 3 中的无 CKD/NAFL
18、D 组(HR = 1.54 和 HR = 1.47)和 CKD/no NAFLD 组(分别为 HR = 1.54 和 HR = 1.47)和 CKD/no NAFLD 组(HR = 1.44 和 HR = 1.47)相比, CKD/NAFLD 组的总体和心血管死亡率最高(HR = 2.00;HR = 2.06, HR = 2.20;95% Cl： 2.07-NAFLD 组)最高。IPTW 后， CKD/NAFLD组所有心血管事件风险增加最高的仍保持不变(表2)。当我们进一步调整模型4中他汀类药物的使用时，观察到类似的结果（补充表S1）。Kaplan-Meier生存曲线说明，CKD和NAFLD患
19、者发生CVD事件的风险显着更高（图1）。在 CKD定义中应用CKD-EPI方程时，结果与应用MDRD方程时的结果相似。（补充表S2）。(D)Moctakt图1.Kaplan-Meier曲线显示根据是否存在CKD和NAFLD分为四组的患者的累积无事件生存期。（A）心肌梗塞，（B）中风, （C）总死亡率，（D）心血管死亡率。使用Cox比例风险模型并根据年龄，性别，收入，饮酒，吸烟，定期运动，收入，糖尿 病，高血压，血脂异常，DM持续时间，胰岛素使用和OHA使用进行调整。缩写：CI,置信区间;CKD,慢性肾脏疾病;人力资 源，风险比;NAFLD,非酒精性脂肪性肝病。表2.根据CKD和NAFLD的心血
20、管事件风险。分层分析我们进行了一项亚组分析，按性别（男性与女性），年龄（v65岁与N65岁），酒精摄入量（无与轻度至中度饮酒者）， 胰岛素使用（否与是）和T2DM持续时间（5年vs.N5年）分层。分层分析还显示，NAFLD/CKD的存在与CVD事件之间存 在大致相似的关联（图2）。CKD/NAFLD组心肌梗死风险增加在年轻受试者、胰岛素使用者和T2DM持续时间至少为5年的 患者中更为突出。与NAFLD和CKD相关的卒中风险在女性，年轻受试者，饮酒者和胰岛素使用者中更为突出。此外,NAFLD/CKD 与总死亡风险之间的关联在女性、年轻受试者、从不饮酒者以及T2DM持续时间至少为5年的患者中更为突
21、出。NAFLD/CKD 与心血管死亡率之间的关联在年轻受试者和T2DM持续时间至少为5年的受试者中更为突出（图2）。图2.森林图显示了 CKD / NAFLD与（A）心肌梗死发生率，（B）中风，（C）总死亡率和（D）不同亚组心血管死亡率（男 性与女性）之间关联的HR;年龄V65VS.N65岁;从不饮酒者与轻度-中度饮酒者;无胰岛素与胰岛素使用和DM持续时间5年, 而DM持续时间N5年。根据年龄、性别、收入、饮酒、吸烟、定期运动、收入、糖尿病、高血压、血脂异常、DM持续时间、 胰岛素使用和OHA使用进行调整。HR由黑色方块表示;95%的CI用水平晶须表示。缩写：CI,置信区间;人力资源，风险 比
22、;CKD慢性肾脏病;糖尿病，糖尿病;NAFLD,非酒精性脂肪性肝病。NAFLD受试者的亚组分析我们进一步探讨了 NAFLDT2DM患者晚期纤维化概率与CVD事件之间的关联。多变量调整模型显示，高AAR （1.4） 的患者在没有 CKD 的情况下，13% （HR = 1.13;95%CI： 1.04-1.23）和 29% （HR = 1.29;95%CI： 1.20-1.37）更有可能发生 心肌梗死和中风。在CKD患者中，与调整混杂因素后，高AAR （1.4）的个体发生心肌梗死和卒中的风险显着增加了 38% （HR =1.38；95%CL 1.21-1.58） ft 50% （HR = 1.50
23、;95%CI： 1.36-1.67） （1.4） 0 表3.NAFLD受试者心血管事件的风险。与低AAR组相比，非CKD组和CKD组AAR高（1.4）组的总体和心血管死亡率显着增加（08）。（不带CKD, HR =2.16；95%置信区间:2.06-2.25, HR = 1.93；95%置信区间：1.73-2.15,使用 CKD 时,HR = 2.36；95%置信区间:2.20-2.52 和HR = 2.57;95%置信区间:2.21-2.98,分别为表3）。CKD受试者的亚群分析接下来，我们研究了 CKD患者蛋白尿程度与CVD事件之间的关系。多因素调整模型显示，在没有NAFLD的情况下，重
24、度蛋白尿（3或4 +）发生心肌梗死和卒中的可能性高出两倍（心肌梗死，HR = 2.34;95%CI： 2.06-2.65,卒中，HR = 2.33;95%CI： 2.09-2.59）。在NAFLD和重度蛋白尿患者中，与调整混杂因素后无蛋白尿的个体相比，心肌梗死和卒中的风险增加了近三倍 （心肌梗死,HR = 2.91;95%CI, 2.38-3.55,卒中，HR = 2.74;95%CI： 2.30-3.25） o 与无 NAFLD 的患者相比，重度（3 或 4+）蛋白尿患者的总体和心血管死亡率显着增加（NAFLD和重度蛋白尿，HR = 3.53;95%CI： 3.14-3.98, NAFLD和
25、无蛋白尿, HR = 3.77;95%CI： 2.94-4.83,无 NAFLD 和重度蛋白尿，HR = 2.59; 95%CI： 2.42-2.76,无 NAFLD,无蛋白尿,HR = 2.81 ;95% 置信区间：2.44-3.25） o应用IPTW时也观察到类似的趋势（表4）。表4.根据蛋白尿，CKD受试者心血管事件的风险。.讨论在这项基于人群的全国性队列研究中，我们发现，与T2DM患者中无CKD/无NAFLD组相比，CKD/NAFLD组的CVD 风险（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡率）显著增加，这与常规心血管危险因素无关。CKD和NAFLD患者的CVD事件风险 高于单独使用CKD或NA
26、FLD的患者。晚期肝纤维化与NAFLD患者CVD事件的发生率显著相关，CKD患者CVD的风险高于 无CKD患者。此外，蛋白尿显著增加了 CKD患者CVD的风险，NAFLD患者的CVD风险高于无NAFLD的患者。据我们所知, 这项研究是第一个前瞻性的大规模调查，报告了 CKD和NAFLD对糖尿病患者心血管疾病风险和死亡率的综合影响。NAFLD或CKD对T2DM患者CVD风险的影响先前己显示。与单独使用T2DM的患者相比，T2DM和NAFLD患者 患CVD的风险更高，这说明两种疾病患者的CVD风险可能协同增加37, 38o与先前的结果一致，在我们的研究中，与没有 NAFLD的T2DM患者相比，T2
27、DM和NAFLD患者CVD事件的风险（包括心肌梗死，卒中和心血管死亡）显着增加。在T2DM 患者中，将NAFLD和CVD联系起来的潜在机制包括脂质谱的促动脉粥样硬化改变、血栓形成因子水平升高、低度炎症、胰岛 素抵抗和微生物组改变39。据报道,糖尿病患者发生CKD的风险较高,女性为3.34 （95%置信区间：2.27-4.93）,男性为2.84 （95%CI： 1.73-4.68） 40o此外，T2DM和CKD的存在导致更高的心血管疾病发病率风险41以及全因和心血管死亡42。以前的研究已经调查了 CKD和NAFLD之间的关系;NAFLD可能是CKD开展和进展的驱动因素，其潜在机制包括T2DM、脂
28、蛋白代谢异常、肠道微生 物群生态失调和血小板活化11。孟德尔随机化研究最近发现，NAFLD的遗传易感性与调整代谢紊乱后eGFR降低显著相关， 这说明NAFLD会导致肾功能因果下降43。NAFLD对T2DM患者代谢不良影响的机制可以通过胰岛素抵抗导致的脂质代谢缺陷伴有甘油三酯在肝脏中的沉积来解释 44o NAFLD可加重胰岛素抵抗，导致多种介质的释放，例如促炎，促氧化和促纤维化因素，这些因素对CKD和CVD的发病 机制都至关重要。此外，肾脏疾病可能通过促进心血管危险因素（如高血压、胰岛素抵抗、氧化应激、内皮细胞功能障碍和炎 症）直接导致死亡风险增加45, 46o虽然我们无法准确评估研究参与者的糖
29、尿病严重程度，但我们进行了按T2DM持续时间或胰岛素使用分层的亚组分析。 使用胰岛素或T2DM持续时间较长的患者中CVD事件的风险较高。CVD风险可能与NAFLD患者的胰岛素抵抗增加和T2DM 持续时间长或使用胰岛素有关，尽管我们无法评估胰岛素水平。鉴于NAFLD的患病率不断增加，尤其是在T2DM患者中，因此必须识别具有晚期疾病形式的高危人群。NAFLD晚期 肝纤维化与不良临床结局相关，例如T2DM患者的肾脏和心血管并发症32, 47o与先前研究的结果一致，晚期肝纤维化与所 有CVD事件（包括心肌梗死，卒中以及总体和心血管死亡率）的风险较高相关，并且CKD患者的CVD风险高于没有CKD的 患者
30、，证实了 NAFLD患者中肝纤维化和CKD的加性作用。在T2DM患者中，蛋白尿是糖尿病肾病和心血管风险的最早标志物48, 49o我们报告了 CKD受试者中随着蛋白尿增 加，心血管风险和死亡率分级增加。与蛋白尿相关的CVD风险在NAFLD受试者中甚至高于没有NAFLD的受试者。这项研究 是第一个报告蛋白尿和NAFLD对糖尿病患者心血管疾病风险的综合影响的调查。因此，使用简单的尿试纸测试评估蛋白尿可以 为评估T2DM、CKD和NAFLD受试者的CVD风险提供有用的辅助手段。4 .优势和局限这项研究是第一个确定基于eGFR的CKD和NAFLD对糖尿病患者心血管疾病风险和死亡率的综合影响的大规模调查。
31、此外，我们在亚组分析中研究了肝纤维化和CKD以及蛋白尿和NAFLD的综合影响。然而，这项研究有几个局限性。首先，与 所有流行病学研究一样，很难确定因果关系。其次，尽管我们使用了韩国NHIS数据库，其中包括整个韩国人口和接受国家健 康检查的人（2009年为66.0%） 50,但可能存在选择偏差，因为分析是在实际接受国家健康检查的个体中进行的。第三，尽 管FLI用于筛查一般人群中是否存在脂肪肝，但它不能准确量化肝脂肪变性，也无法区分单纯性脂肪变性与脂肪性肝炎29。此 外，肝脂肪变性的生物标志物在糖尿病患者中不如在一般人群中准确，因为生物标志物不是针对糖尿病人群开发的，其中一些 生物标志物依赖于糖尿
32、病状态和血糖受损，这可能高估或低估了 NAFLD的患病率51。此外，在本研究中用作晚期纤维化替代 标志物的AAR的特异性低于NAFLD纤维化评分或F旧-4。但是，我们无法在此队列中获得公式所需的数据。第四，尿液试纸 测试不如蛋白尿的定量测量精确。然而，该方法作为评估蛋白尿的初始筛查工具是首选，因为它本钱低、简单且能够提供快速 的床旁信息52。最后，在单个时间点评估肾功能和蛋白尿状态，缺乏对T2DM新诊断或肾功能改变的随访，以及基于ICD代 码的死亡原因的潜在错误分类可能是本研究的局限性。5 .结论这项基于人群的大型队列研究的结果说明，在T2DM患者中，同时患有CKD和NAFLD的患者患CVD的风险显著 增加。晚期肝纤维化和CKD的存在增加了 NAFLD患者CVD的风险。此外，蛋白尿和NAFLD增加了 CKD患者心血管疾病的 风险。密切监测和适当管理CKD和NAFLD可能有必要预防T2DM患者的CVD。