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1、基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议（2023 ）要点摘要：胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA ）被证实对血糖、体重 和心、肾均有益，越来越广泛地应用于临床，并被指南推荐为治疗2型糖 尿病（T2DM ）合并动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD ）患者的优选用药。 文章针对基层医生使用GLP-1RA临床实践的主要问题,以问答的形式提 供简明扼要的指导建议，旨在为基层医生规范使用该类药物提供参考，更 好地帮助改善患者结局。我国成人糖尿病患病率已上升至11.2%，且城乡差别缩小；而糖尿病治疗率和控制率仍处于较低水平，在农村更为明显。基层医疗机构是糖尿病 防治的主战场，但基层
2、医护人员对糖尿病管理的同质化水平亟待提高。基 层糖尿病防治任务艰巨。糖尿病强调综合管理和个体化治疗，药物治疗是 其中重要的组成部分。胰高糖素样肽-1受体激动剂GLP-1RA九十对T2DM 多重病理生理机制，除有效降低糖化血红蛋白（HbA1c ）外，还可改善多 种心血管危险因素，具有减重、降压、改善血脂、减少新发大量白蛋白尿 等作用，部分GLP-1RA被证实具有确切的心血管保护作用，因此被国内 外指南推荐为治疗T2DM合并动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD ）患者的 首选联合用药，甚至一线用药。GLP-1 RA可与除二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i ）之外的多种降糖药物联 用，且安全性良好，被越来
3、越广泛地应用于临床。1 什么是 GLP-1 和 GLP-1RA?GLP-1是一种由人体肠道L细胞分泌的多肽类激素,GLP-1受体广泛分布 于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪 细胞和骨骼肌等。GLP-1RA属于肠促胰素类药物，通过激活GLP-1受体 以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加 肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并 延缓胃排空，抑制食欲等。2 GLP-1RA有哪些品规？迄今，我国已批准8种GLP-1 RA用于临床治疗T2DM （见表1 1周制剂 包括司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽和艾塞那肽微球，日制剂包
4、括利拉 鲁肽和利司那肽,还有每天2次注射的艾塞那肽和每天3次注射的贝那鲁 肽。3 GLP-1RA的适应证是什么？GLP-1RA适用于成人T2DM患者的血糖控制。所有GLP-1RA均可与二甲双服联用；部分GLP-1 RA具有单药治疗的适应证（如度拉糖肽、洛塞 那肽)，或与磺眼类药物、基础胰岛素联用，以达到血糖控制目标；一些 GLP-1RA(如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽)还具有降低伴有ASCVD 的T2DM患者心血管事件的作用。4 GLP-1RA禁用或慎用于哪些患者？以下患者禁用该类药物：(1 )对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏 者；(2 )糖尿病酮症酸中毒患者;(3)有甲状腺髓样癌病史或
5、家族史的患 者；(4 )多发性内分泌腺瘤病2型患者;(5)确诊或疑似胰腺炎的患者； (5)计划怀孕的孕龄期女性，妊娠及哺乳期女性；(6)伴有消耗性疾病 (如结核、肿瘤等)者。以下患者慎用该类药物：(1 )合并炎症性肠病、糖尿病胃轻瘫的患者； (2 )有胰腺炎病史或高风险的患者；(3)纽约心脏病学会(NYHA )心 功能分级为级的心力衰竭患者；(4) 18岁以下的2型糖尿病患者。我国 尚未批准任何GLP-1 RA用于治疗18岁以下儿童T2DM患者，美国食品 药品监督管理局2019年批准利拉鲁肽用于治疗10岁及以上的儿童和青 少年T2DM患者。5以血糖达标为目的，如何选择GLP-1 RA治疗方案?
6、二甲双肌是治疗T2DM的基础用药，可与其他任何降糖药物联用。经二甲 双服单药治疗血糖控制不佳的患者联合GLP-1RA可使HbA1c降幅达 0.7% 1.8%o GLP-1 RA也可以与a-糖甘酶抑制剂（AGI X磺版类（SU ）、 曝理烷二酮类（TZD ）、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i ）及基础 胰岛素等降糖药物联合使用，进一步降低HbA1c水平。另有研究显示， 长效GLP-1RA对空腹血糖和HbA1c降低作用更为显著。因此,以降低 HbA1c水平为目的时，同时考虑到患者依从性,建议在二甲双服治疗的 基础上优先联合长效GLP-1 RA治疗。6以心血管获益为目的，如何选择GLP-1
7、RA治疗方案？GLP-1RA兼具降糖、减重、降压和改善血脂谱的作用。不同的GLP-1RA 减重效果不同。对于患有ASCVD或心血管高危风险的T2DM患者，无论基线HbA1c水 平或个体化HbA1c目标值如何，建议优先选择具有心血管获益证据的 GLP1-RA ,以降低心血管事件的发生风险。从减少心血管事件风险和改善 血糖控制的角度，T2DM合并CKD患者可以使用GLP-1 RA治疗。GLP-1 RA对T2DM患者心力衰竭（HF ）的影响为中性。但是 对于T2DM 合并射血分数降低性心力衰竭（HFrEF ）的患者，在失代偿期使用时需谨 慎。7基于药品可及性,如何选择GLP-1RA治疗方案?目前，除
8、艾塞那肽微球外，其他7种GLP-1RA均被纳入我国2021版 国家医保目录，具体报销比例各地有所不同。司美格鲁肽可用于二甲双服 和（或）磺眼类药物治疗血糖控制不佳或者合并心血管疾病的成人T2DM 患者，基层医疗机构可以直接处方且不受患者体质指数（BMI）限制；其 他6种GLP-1 RA限用于二甲双肌等口服降糖药或胰岛素控制血糖效果不 佳且BMI25的患者，患者首次使用时需由二级及以上医疗机构专科医师 开具处方。总体来看，各类GLP-1RA治疗的月费用差别并不显著，建议 结合患者病情及经济能力，遵医嘱使用。8 GLP-1RA的使用疗程？（1 ）对于年轻、超重或肥胖、不伴有心血管疾病（CVD ）的
9、初诊断T2DM 患者，如HbA1 c已达标但体重尚未达标,建议继续使用GLP-1 RA ;如患 者的血糖和体重均已达标，可结合患者意愿决定是否继续使用；对于注射 治疗依从性差者，可以改为口服降糖药治疗。（2 ）若患者合并心血管疾病或心血管高危因素，无论HbA1c是否达标, 建议长期使用GLP-1RA ,以改善临床结局。CVOT研究显示,利拉鲁肽 1.8mg/d平均使用3.8年、度拉糖肽1.5mg/周平均使用5.4年、司美格 鲁肽1.0mg/周平均使用2.1年,可带来明确的心血管获益。9 口服降糖药血糖控制不佳的患者，如何联合GLP-1RA?GLP-1 RA可与除DPP-4i以外的其他口服降糖药
10、联合使用。无论是二甲 双服单药治疗还是联合SU或TZD血糖控制不达标时，联合GLP-1 RA均 可进一步改善血糖控制。如果患者已经采用口服降糖药二联或三联治疗方 案，联合GLP-1RA时，应考虑原有二联或三联治疗方案的药物类型。如 果原有方案中含有SU ,建议适当减少SU的剂量，并严密监测血糖，以减 少低血糖发生风险。这是因为SU和GLP-1RA均有促进胰岛素分泌的作 用，二者联用显著增加低血糖风险。当原有方案中含有SU或TZD，患者 血糖未达标、体重明显增加或反复发生低血糖时,也可考虑将SU或TZD 转换为GLP-1 RA。GLP-1 RA和SGLT2i联合治疗对心血管危险因素的控 制具有叠
11、加效应。SGLT2i单药或联合治疗血糖及体重控制不佳的T2DM 患者，联合GLP-1RA可进一步降低HbA1c水平，减轻体重，也有利于 血压及血脂谱的改善。2022 ADA指南推荐,二甲双服、SGLT2i和 GLP-1RA三药联合的治疗方案，对于胰岛功能尚好、合并超重或肥胖和 高血压患者是最合理的联合方案。GLP-1RA和DPP-4i在作用机制上存在重叠，不建议二者联用。使用 DPP-4i血糖控制不达标的T2DM患者，可以考虑转换为GLP-1 RA治疗。 如患者有减重需求和（或冷并ASCVD等 推荐将DPP4i转换成GLP-1 RA。10接受胰岛素治疗的患者，什么情况下联合GLP-1RA?对于
12、使用基础胰岛素联合口服降糖药治疗的T2DM患者，当其血糖未达 标、体重明显增加、胰岛素用量大或合并ASCVD时，可考虑联合GLP-1RA , 停用二甲双服以外的一个口服降糖药或减少其剂量。基础胰岛素联合 GLP-1RA可以作为从胰岛素治疗转化为强化方案时的一种替代选择。二 者联用时需加强血糖监测。对于应用每日2次预混胰岛素治疗且病程较短、超重或肥胖、有一定胰 岛功能的T2DM患者，如需联合GLP-1RA治疗，建议改用基础胰岛素 联合GLP-1RA治疗方案或其复方制剂，方案变化后应加强血糖监测，并 根据空腹血糖调整基础胰岛素剂量。此外接受胰岛素治疗的T2DM患者，当有持续分解代谢、高血糖症状、
13、HbA1c10%或血糖水平16.7mmol/L时，推荐胰岛素强化治疗,不推 荐使用GLP-1RA。11使用GLP-1 RA餐后血糖控制不佳的患者，如何调整治疗方案？GLP-1RA有短效和长效之分。短效GLP-1RA可间歇性激活GLP-1受体， 保持抑制胃排空的作用，对餐后血糖影响更显著。长效GLP-1RA与抑制 胃排空效应的快速耐受性相关，对空腹血糖影响更显著。当餐后血糖控制 不佳时，首先应确认患者是否已进行合理的饮食及运动干预；其次，在患 者能耐受胃肠道反应的前提下，将所使用的GLP-1RA逐渐加至足量，也 可以在原治疗方案基础上增加AGI、SGLT2i、餐时促泌剂等控制餐后血糖的药物。12
14、肝、肾功能不全的患者如何使用GLP-1 RA?各种GLP-1RA的药代动力学特点差别较大，在肝、肾功能不全患者中的 使用也有所区别，见表3。13老年患者如何使用GLP-1RA?70岁以上的T2DM患者接受GLP-1RA治疗时,可能会出现更多的胃肠 道反应，应用时应密切观察。对于体弱的老年T2DM患者（例如患有营养 不良、近期发生心血管事件及中重度认知功能障碍的患者），目前GLP-1 RA 应用经验较少，应慎用或禁用。14甲状腺结节患者可以使用GLP-1RA吗？除患有甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌既往病史或家族病史者、多发性内分 泌腺瘤病2型患者、降钙素水平升高者禁止使用GLP-1 RA外，其他甲状
15、 腺疾病患者在降钙素水平正常的情况下可使用。15 GLP-1RA的不良反应有哪些？如何处理？应用GLP-1RA后，恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道反应较常见，一般 随着治疗时间的延长可逐渐减轻。建议从小剂量起始，逐渐加量，不耐受 者应停药并及时更改为其他治疗方案。16注射GLP-1RA需要注意哪些问题？GLP-1RA短效制剂一般在餐前注射，长效制剂可以在1 d或1周内任何时 间注射，无需根据用餐时间给药，推荐在相对固定的时间注射，以保持血 药浓度稳定。可在任何常规注射部位进行皮下注射。GLP-1RA周制剂如 遗漏注射，应在遗漏用药后3d （司美格鲁肽为5d ）内尽快给药，如遗漏 用药超过5d ,应略过遗漏剂量，在正常的计划用药日接受下一次用药。 如需要，距上一次给药超过72h（司美格鲁肽为48h）,可以改变每周给 药时间。GLP-1RA降糖疗效可靠且安全，并具有减轻体重、降低收缩压、 改善血脂谱等降糖外作用。利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽可为合并 ASCVD或心血管高危风险的T2DM患者带来心血管获益。