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1、最新：STEMI再灌注微血管损伤的心脏磁共振成像进展（全文）摘要接受直接经皮冠状动脉介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI） 患者中约90%以上心外膜血流可恢复正常，然而这部分患者中却有高达 50%以上通过影像学检查发现仍存在心肌微循环灌注不足，主要为缺血再 灌注导致的微血管损伤（MVI）所致。非侵入性心脏磁共振成像可将微血 管阻塞（MVO ）和心肌内出血（IMH）可视化，研究表明MVO与IMH 是心肌梗死不良预后的成像标记物，而IMH则预示着患者心肌梗死面积 更广泛、预后更差。该文概述了再灌注治疗后STEMI患者发生MVI的可 能机制，并重点阐述了其相关的心脏磁共振成像技术的新进展。
2、接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI ）的急性ST段抬高型心肌梗死 （STEMI）患者经血管造影显示约90%以上可成功恢复心外膜冠状动脉 前向血流，然而通过影像学检查却发现这部分患者中高达50%以上仍存 在心肌微循环灌注不足1 ,主要为缺血再灌注导致的急性微血管损伤 （microvascular injury , MVI ）所致2, 3 o MVI 包括微血管阻塞 （microvascular obstruction , MVO ）和心肌内出血（intramyocardial hemorrhage , IMH ）等，非侵入性心脏磁共振成像（CMR ）可将二者可 视化。研究表明MVO和IMH是S
3、TEMI患者不良预后的成像标记物，与 左心室不良重构和梗死后心力衰竭发生独立相关1 , 4 ,也是STEMI患 者远期预后的重要预测因子5, 6 , IMH预示心肌梗死面积更广泛、预 患者能够接受这项检查，从而最终获益。最近Liu等57 的一项STEMI 再灌注转化临床研究表明IMH在再灌注后驱动了梗死面积扩大并降低心 肌挽救是急性期心肌梗死面积的决定因素。另一项历时10年的采用CMR 对STEMI患者进行随访的队列研究显示，梗死后几乎1/3的患者持续遗 留梗死核心区域铁沉积，常伴水肿，反映了由IMH导致的慢性铁沉积带 来的长期炎症负担，其与梗死愈合延迟和收缩功能下降有关61未来, CMR表征
4、的MVI将不限于作为心肌梗死患者预后的成像标记物,通过不 断优化其可更精确地表征心肌梗死后的组织病理学特征，从而提升我们对 再灌注损伤、慢性铁沉积和炎症、梗死后心肌重构和心力衰竭等机制的认 知，这将有助于探索缺血再灌注心肌损伤干预的窗口及心肌保护策略的评 价，从而预防和减少心肌梗死后心力衰竭的发生，改善STEMI患者预后。 总之,CMR成像的MVO和IMH代表了心肌梗死后缺血再灌注损伤的 MVI ,新的成像技术使检测和随访MVI的能力不断增强57 ,使之更加 接近组织学表征。今后缺血再灌注损伤的心肌保护策略可优先考虑将MVI 作为靶标。后更差,最近被Berry和Ibanez 7 推荐为预防心肌
5、梗死后心力衰竭最 后的前沿。本文概述了急性MVI的病理生理学机制（不包括细胞和分子 水平）,并重点阐述了其CMR成像技术的新进展。一、STEMI再灌注微血管损伤的基本概念1 .再灌注无复流：指急性心肌梗死心外膜冠状动脉阻塞已被解除但其所支 配的心肌灌注仍然不足，血管造影示心肌梗死溶栓治疗血流（TIMI）分级 1级。据统计仅有3%的急性心肌梗死患者再灌注后发生无复流8 L 2.MV0 :定义为对比剂或组织学示踪剂不能到达梗死核心区，显微镜检下 可见微血管痉挛、血栓栓塞、循环血细胞阻塞和血管外压迫（如水肿、IMH ） 等病理学特征。对比增强CMR显示的梗死区内低信号核心区为严重损伤 的心肌阻碍对比
6、剂洗脱所致，而不是直接成像完全阻塞的微血管系统9 L 3.IMH :目前定义为CMR非对比技术T2 star （ T2* ）测定的低信号核心 区，显微镜下呈现出毛细血管壁完整性被破坏、管腔内红细胞外渗到血管 外心肌间质的病理学特征10 01MH是再灌注损伤严重的标志，不可逆， 理论上滞后于MVO ,且几乎均伴有MVO 11 L4.MVI :为缺血再灌注冠状动脉微血管损伤的总称,包括MVO. IMH和 微血管功能障碍等9L二、STEMI再灌注治疗后MVI的发生机制1 .心肌再灌注损伤程度与缺血持续时间相关：MVI是由持续缺血与再灌注 损伤相互作用所致，其严重程度与再灌注损伤程度一致。由梗死相关动
7、脉 支配的灌注不足的区域被称为风险区（area at risk , AAR ）,及时再灌注 治疗可挽救部分心肌。如持续缺血达到20 min , AAR即从内膜下到心外 膜呈波前现象启动心肌坏死12 ;如缺血3 h以上仍无有效侧支循环建 立，再灌注导致的心肌损伤将逐渐增加，可占到最终梗死面积的50%左右1312 .MVI的潜在发生机制14 （图1 ）: （ 1 ）心血管病危险因素：如糖尿病 15 、高胆固醇血症16高血压17 1肥胖18 1遗传易感因素以及入院时高血糖19 等，此类患者可能已经存在微血管内皮功能障碍， 缺血和再灌注损伤的易感性增加。（2）微血管腔内阻塞：血栓和破裂斑块 内容物自发
8、或PCI机械挤压的脱落碎屑、中性粒细胞-血小板聚集体嵌入 微循环管腔可造成栓塞；缺氧损伤内皮细胞功能致血管收缩剂释放增加， 而血管舒张受损，引发微循环痉挛；再灌注时管腔内压急剧升高诱发或加重内皮屏障结构破坏，镜下可见严重的毛细血管损伤、内 皮突起和气泡20 ,加重管腔阻塞。（3 ） IMH :当内皮屏障完整性破坏 后，阻塞于微血管腔内的红细胞在再灌注的作用下外渗到细胞外间质，形 成IMHO （ 4 ）外压性阻塞：因持续缺血造成、再灌注加重的心肌间质水 肿导致外压型管腔丢失此外发生IMH时会加剧对受损微循环的压迫式5 ） 左心室舒张末压升高：AAR室壁僵硬度增加和运动障碍达到一定程度时， 可导致
9、左心室舒张末压升高从而降低心肌灌注的驱动压力阶差。三、CMR检测MVI的新进展CMR可一站式评估梗死后心脏的形态与功能、定量梗死面积和水肿程度 以及评价再灌注损伤MVO、IMH等，具有无创、分辨率高、组织表征和 可重复强等优势，是目前MVO和IMH检测最敏感的可视化技术,也是 最好的测量和随访手段。采用CMR检测MVI的技术主要包括对比剂依赖 的延迟午L增强(delayed gadolinium enhanced , DGE )成像和非对比 剂依赖的 T1 mapping. T2 mapping. T2 加权(T2 weighted , T2W ) 和T2*等成像技术。1 .传统对比剂依赖的C
10、MR成像检测MVO的临床价值:对比增强CMR技 术可显示梗死区域内的MVI,常用成像方法有静息首过灌注(FPP )和 DGEO DGE包括早期钱对比剂增强(EGE )和延迟铝对比剂增强(lated gadolinium enhancement, LGE ),获取的MVO分别称为早期和晚期 MVO。FPP在团注钱对比剂后1 min内获取其在心肌内的动态分布；EGE 和LGE分别为静脉注入铝对比剂后延迟13 min和1015 min用反转 恢复序列获取T1加权(-weighted z T1W)成像。铝对比剂进入梗死 核心低灌注区呈现为缓慢的动态过程，在给药后几分钟内由梗死相关冠状 动脉或侧支循环的
11、毛细血管网渗入到心肌间质，并缓慢扩散至起始的低灌 注区，但随扩散时间延长，低灌注区会逐渐缩小。因此,MVO并非常数, 而是随给药与图像采集时间的推移逐渐缩小，即越早采集获取的MVO范 围越大、敏感度越高21, 22 因此，FPP对MVO敏感度最高，晚期 MVO范围缩小但更稳定。FPP劣势为空间分辨率和左心室覆盖率较低， 虽已具备加速高分辨率灌注序列检测真正的首过MVO并量化整个左心室 的技术，但在临床尚未实现23 I Borlotti等24 发现FPP衍生的绝 对静息心肌血流量可系统评估冠状动脉微血管功能，且具有超出组织表征 的额外临床和预后价值。而DGE比FPP空间分辨率更高且可完整覆盖左
12、心室，其中晚期MVO较FPP和早期MVO预测左心室不良重构、收缩功 能下降的价值更高 25, 26, 27 1G 一项大型多中心队列研究对STEMI再 灌注患者随访5.5年（中位数），发现晚期MVO范围之左心室质量的2.6% 是独立于梗死面积的预后不良指标，且其预测死亡和因心力衰竭再住院的 价值超越了高龄、左心室射血分数下降和高TIMI评分等彳专统预测因素5 1 因此，晚期MVO被推荐为有关CMR实验和临床研究的主要次要终点, 而LGE测定的心肌梗死面积仍为最重要的主要终点28 1.对比剂依赖的CMR诊断MVO的局限性：研究表明LGE显示的低信号 核心区（即晚期MVO ）与T2W成像的AAR低
13、信号核心区的解剖关系密 切29 ,其是否为真正解剖学意义的MVO仍存有争议。组织病理学发 现LGE梗死核心区包含破坏的微血管和大量外渗的红细胞，而在梗死边界 发现真正的MVO，因此有学者建议将LGE的梗死核心区命名为微血管损 伤或破坏 口 1 1LGE对于评估心肌组织特征非常重要，但对肾功能不全的患者（无论是否 接受透析）乱对比剂可能造成肾源性系统性纤维化30 ,尽管部分钱对 比剂被认为是安全的但在临床实践中仍需谨慎。LGE还具有其他局限性， 如给药后延迟成像需要更长的扫描时间、基于阈值法的后处理分析存在相 当的主观误差，以及其为基于对比剂动力学代谢的间接成像而非直接测定 组织特征等。近年来不
14、断进展的非对比剂依赖T1和T2映射因在技术上克 服了上述缺陷而备受关注。2 .CMR成像IMH的机制：IMH是心肌严重再灌注损伤的标志，发生率约 为40% 4,31 外渗到心肌间质的红细胞内血红蛋白发生脱氧和降解 后形成的顺磁性物质如脱氧血红蛋白、高铁血红蛋白，是CMR成像IMH 的基础32, 33 1磁共振成像出血具有高度可变的特点，与出血后时间和 序列选择有关。出血后随时间进展，血红蛋白结构和位置会发生改变（细 胞内和细胞外参照脑出血磁共振成像数据34 ,出血后血红蛋白随时 间的变化为出血后12 h内细胞内氧合血红蛋白（弱抗磁性），1248 h细 胞内脱氧血红蛋白和27 d细胞内高铁血红蛋
15、白（强顺磁性），8 d1个 月细胞外高铁血红蛋白。T2对脱氧血红蛋白和细胞内高铁血红蛋白敏感, 成像为低信号；T1对细胞内外高铁血红蛋白均敏感，成像为高信号；1个 月后高铁血红蛋白被巨噬细胞吞噬为含铁血黄素，此时T1、T2成像一致 为低信号35, 36 L而丁2*除12 h内对氧合血红蛋白成像信号略低,其 他时段均以低信号为主。综上，CMR成像IMH的最佳时间为梗死再灌注 后1周内，27 d为最佳，选用T1、T2和T2*成像序列时需兼顾考虑覆 盖其JII页磁效应的最佳间期。3 .CMR成像IMH的序列比较：组织学验证表明T1、T2和丁2*成像可用 于评估IMH 37, 38 ,以T2和T2*序
16、列最为常用38 L 72*对出血更 为敏感，也是目前IMH成像的参考标准，主要包括梯度回波序列（GRE ） T2*W成像及其定量技术T2*mapping序列，而T2* mapping是目前被 广泛接受的无创检测和定量IMH的技术39 0 T2成像常用暗血T2W短 时反转恢复（STIR ）和亮血T2预先稳态自由进动（T2p-SSFP ）序列。T2 对水肿高度敏感，成像IMH优势为可同时评估水肿程度，然而水肿高信 号与出血低信号造成部分抵消，降低了 T2对IMH识别的敏感度，导致低 估出血量或忽略微小IMH 40, 41 L因此，T2W成像技术对IMH的绝 对表征因水肿的混杂效应而降低。而来自尸检
17、42 和动物研究43 的 证据表明J2W STIR成像的梗死区低信号核心区可能代表IMH以外的其 他病理类型，如非水肿性心肌组织。而T2夫成像仅对含铁的顺磁性物质高 度敏感，对水肿敏感度较低，动物实验表明T2/成像的低信号区对IMH的 阳性和阴性预测值分别为97%和90% 44 ,关于STEMI再灌注患者的 研究表明T2*成像的IMH是主要不良心血管事件的独立预后标志物31 L 因此,T2*为目前表征IMH的最佳成像技术。512*成像诊断和定量IMH的标准：T2*最初主要用于检测地中海贫血患 者心肌铁过载45 ,后逐渐应用到STEMI患者再灌注IMH成像。二者 的铁分布特点不同，地中海贫血心肌
18、铁过载呈弥漫分布，而再灌注IMH 为局灶分布于近内膜的梗死核心区。T2诊断和定量IMH的方法包括绝对 阈值法（T2*20 ms ,最初应用于心肌铁过载）和基于观察者的标准差法 （低于远程心肌平均信号强度的2个标准差）46 o大多数研究沿用T2*20 ms作为IMH的诊断阈值。最近Chen等47 基于STEMI再 灌注患者和动物模型发现两种诊断方法均具有出色的识别IMH的能力， 但基于T2*20 ms的标准可能低估IMH范围，而基于观察者的标准差法 对于再灌注IMH识别可能更为敏感。该研究结果尚待进一步验证，但理 论上阈值法因源于心肌弥漫铁沉积的数据，对局灶性再灌注的微小IMH 诊断能力可能欠佳
19、。6 .T2*成像IMH的局限性：进行T2* mapping时，通常建议在1.5 T磁 共振扫描仪上（如条件具备）采用多梯度回波技术（GRE ）成像，具有8 个等间距回波，范围为218 ms ,推荐首选暗血序列39 L T2*成像容 易出现非共振伪影（心肺界面处的磁化率差异等），导致图像不稳定，从 而造成可分析数据的损失。Bulluck等48 的研究中,14%的T2*数据 不可分析，需增加样本量，而暗血序列对伪影易感性低可部分克服上述缺 陷。然而Guan等49 比较了暗血和亮血T2*W成像对IMH的诊断价 值，经组织学验证暗血T2*W成像低估了 IMH面积，暗血导致心内膜边 界模糊，可能漏诊内
20、膜下小出血灶。此外，T2*成像对水肿不敏感的特质 保证了其对出血的敏感度和特异度，而在STEMI急性期评估处于水肿的 AAR同样重要,T2*需联合其他序列才能实现,会进一步延长检查时间, 降低STEMI患者CMR检查的成功率。因此，目前临床迫切需要T2*成像 的可替代技术。7 .可替代T2*检测IMH的技术：非对比增强的T1/T2 mapping成像技术 经组织学验证可检测AAR 50, 51 ,其低信号核心区也被验证可作为T2* 检测MVI的潜在可替代技术。动物研究表明非对比T1W反转恢复（IR ） 序列识别出血的灵敏度和特异度均较高37 L Bulluck等48 的一项 小样本研究结果显示
21、当T2* mapping无条件获取或影像难以解释时,非 对比增强T1/T2 mapping成像可作为其的替代或补充准确度分别为85% 和87% X Carrick等52 的一个大规模队列，在STEMI患者再灌注后 2.1 d时行CMR检查,发现T1 napping梗死低信号核心区对患者6个 月后的不良左心室重构、全因死亡和心力衰竭再住院的预测能力优于T2 mapping的低信号核心区和IMH。上述队列的另一篇文章表明，T2 mapping低信号核心区与MVO的关系较IMH更加密切4 1 2021年 Pavon等53 纳入再灌注治疗1周内的STEMI患者（n = 50 ）和健康对 照者（n =
22、15 ）,以多回波T2*W为金标准，与黑血T2W STIR、亮血T2p-SSFP和非对比增强T1/T2 mapping进行IMH诊断与量化的头对头 上瞰,在成像质量、诊断可信度和可重复性方面,T1/T2 m叩ping均优 于T2W STIR和T2p-SSFP ,且T1/T2 m叩ping成像的低信号核心区与 T2*W显示的IMH程度密切相关，结论支持T1/T2 mapping梗死区低信 号核心区作为T2*W成像IMH的替代指标。近期心脏弥散张量成像cDTI） 也逐渐应用于心血管领域，被证明在评估STEMI的微观结构变化方面具 有独特的价值54 ,且弥散加权成像（DWI）中梗死心肌内的低信号提
23、示心肌内铁沉积，对IMH的检测能力较非对比T1/T2 napping敏感度和 特异度更高，有潜力成为T2大检测IMH的另一种替代选择55 1未来需 要更多的研究来验证IMH成像的可替代技术，目前IMH成像仍以T2*技 术为金标准。8 .MV0和IMH的动态变化：Carrick等4,56 的关于STEMI患者的 纵向队列研究（IMH和MVO发生率分别为43%和60%）,分别于PCI 后412h、3 d、10 d和7个月进行CMR,发现出血性STEMI患者晚 期MV。在412 h达峰值，在第10天时减少；而在412 h约1/4的 患者发生IMH且逐渐增加，于第3天达峰值，且第3天发现20%的患者 有新发出血，IMH于第10天时减少；随访7个月仍有13%的患者有出血 证据，而MVO均消失。可见MVO发生和达峰时间早于IMH ,且通常可 消退,支持IMH是MVO的下游。四、CMR评估MVI的临床应用前景CMR是目前评价心肌再灌注MVI的最佳测量和随访手段，随着成像技术 的进步，检查时间逐渐缩短、对呼吸的依赖性减弱，会有更多的STEMI