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1、也说说体外诊断试剂标准品、校准品、质控品那些事(6)第六篇标准物质的研制，复杂但是又有套路标准物质，作为参照的标尺，必须是准确可靠的，因此对其研制过 程要求比较高，必须科学、严谨、规范，但是标准物质的研制又是有套路 的，国际上和咱们国家都有相应的标准和技术规范可遵循。这一篇，我会根 据自己研制国家标准物质的一些实践，向大家介绍标准物质研制过程及其 关键所在以及一些经验体会，以供大家参考。01需求分析标准物质实质上也是一个产品，其开发的过程，如同一个IVD产品开发过 程一样，第一步也是要进行需求分析，需求分析包括：潜在使用方都有哪 些(IVD厂家的量值溯源需求、医疗器械检测机构对于产品质量评价的
2、需 求、医院和临检中心对于实验室质量控制和质量评价的需求)？使用量有 多大？需要几个浓度水平及各水平浓度大致如何设置？有没有同类物质及 他们的使用状况、价格等等？需求分析非常重要，只有做好正确、详实、 系统的需求分析，方向才不会错误。02技术可行性研究和研究计划需求分析是战略，判断要不要做这个项目。技术可行性研究及研究计划相 当于战术，怎么做这个项目。可行性分析把握的原则是技术合理、经济可 行、识别所有的潜在问题，要对目标、政策、方案、资源进行充分地调 研。可行性研究要形成研究计划，研制一种新的标准物质通常为1年到数 年，一个完备恰当的计划是迈向成功的第一步,也是必要的一步！研究计 划包括研制
3、内容、研制目标、技术指标、保障措施、计划步骤、完成时 间、成果形式等内容。在这里特别要强调要充分调研有无参考测量程序 （JCTLM网站）、有无国际、国内标准物质（JCTLM网站、国内标准物质资源网站）、候选标准物质计划如何制备、成本是多少、制备过程需要 哪些设备和耗材，购买周期多长，价格是多少？定值打算找几家实验室？ 有资质的定值实验室都有哪些？03候选标准物质的制备接下来开始制备。要求标准物质具有与被测物质相近的组成和特性，因此 材料上我们要有所考虑其基质，另外材料也会影响均匀性、稳定性，也要 一并考虑。标准物质的数量要满足预期使用，也要考虑效期，因此批生产 量也要策划好。以血清标准物质的制
4、备为例，工艺一般是这样的：血清筛 选（要剔除溶血、脂血、黄疸等异常血清，要剔除传染病的血清保证生物 安全性）一浓度调整（通过添加或透析等方式调整浓度为目标浓度，有的 还要添加防腐剂、稳定剂和冻干保护剂）一离心一过滤一分装一冷冻干燥（冰冻血清通常认为没有基质效应,与临床样本最接近，但是-7（rc保存 不利于贮存运输。而冻干血清28（保存，方便贮存和运输，稳定性更 好）一包装。04均匀性检验分装成最小包装后，要进行均匀性检验。对于取样部分，如果是溶液，可 在分装的初始，中间和终结阶段取样，如果是冻干粉，可在冻干机的上、 中、下层取样。对于取样量，抽取单元数取决于总体样品的单元数和对样 品的均匀程度
5、的了解。当总体样品的单元数较多时，抽取单元数也应相应 增多。当已知总体样品均匀性良好时，抽取单元数可适当减少。一般来 说，当总体单元数少于500时，抽取单元数不少于15个，当总体单元数 大于500时，抽取单元数不少于25个。对于均匀性好的样品，当总体单 元数少于500时，抽取单元数不少于10个；当总体单元数大于500时， 抽取单元数不少于15个。对于测试方法，要选用重复性好、灵敏度高的 方法。对于最小取样量，均匀性检验时的取样量，一般作为使用时的最小 取样量。物质的均匀性是个相对概念，当取样量很少时，物质的特性量可 能呈现出来就不均匀，当取样量足够多时，物质的均匀度就能达到预期要 求，因此进行
6、均匀性检验时，应该确定最小取样量，该取样量的多少是由 均匀性检验的测试方法决定的，一旦该取样量确定，标准物质定值和使用 时都应保证取样量不低于这个取样量。对于均匀性检验统计方法，方差分 析法是最常用方法，此法是通过组间方差和组内方差的比较来判断各组测 量值之间有无系统性差异，如果二者的比小于统计检验的临界值，则认为 样品是均匀的。05稳定性监测稳定性一般包括贮存稳定性、运输稳定性和使用稳定性。测试方法一般选 用定值方法，也可使用常规方法。测试时间间隔，一般原则是先密后疏， 一年贮存稳定性考察应不少于5个点。统计方法，一般采用t检验。06标准物质定值标准物质的定值是对标准物质特性量赋值的全过程，
7、要保证标准物质在不 同时间与空间量值的可比性与一致性。要做到这一点就必须保证标准物质 的量值具有溯源性，即标准物质的量值能通过连续的校准链以给定的不确 定度与国家或国际的基准联系起来。有证标准物质采用以下四种方法定 值：用高准确度的绝对或权威测量方法定值；用两种以上不同原理的 已知准确度的可靠方法定值；多个实验室合作定值，合作实验室的数目 或独立定值组数应符合统计学的要求（当采用同一种方法时，独立定值组 数一般不少于8个，当采用多种方法时，一般不少于6个）；4）用与一级 标准物质进行比较测量的方法（对于二级标准物质而言）。这一部分大家可 以学习ISO导则35标准物质定值的通用原则和统计原理。0
8、7标准物质申报标准物质研制完成，应撰写研制报告。如果要申报国家有证标准物质，应 向全国标准物质管理委员会提出申请，国家有相应的评审流程、评审要 求。大家有需求，可以查阅相应文件规定。上面介绍了标准物质研制的一般流程，下面我想说说标准物质生产的体系 要求。检测和校准实验室有质量体系要求，遵循的标准是ISO/IEC17025 ;医学实验室有质量体系要求，遵循的标准是ISO15189 ; 医学参考实验室有质量体系要求，遵循的标准是ISO15195 ;标准物质生 产也有质量体系要求，其遵循的标准是ISO17034标准物质生产者能力 的通用要求。标准物质生产者（referencematerialprod
9、ucer , RMP ） 建立这样的体系能对RM的生产管理、质量控制有很大的帮助，使RM的 质量更加稳定、可靠、一致、可持续，也能极大促进研制效率提升。ISO17034规定RMP应建立文件化的管理体系，制定质量方针和质量目标，各项政策、体系、计划、程序、作业指导书、研究成果等形成文件。要识别RM生产策划、材料制备、均匀性和稳定性检验、定值及不确定评 估、标签证书等生产过程中的重要环节，定期开展质量监督，对不符合工 作和/或不合格产品进行控制，采取纠正措施和预防措施，定期开展管理评 审和内部审核。RMP质量管理重点关注人员、合作者、环境、仪器设备、 记录、不符合工作的控制和纠正等环节。文章最后再次强调：标准物质是特殊的商品或产品，对RM产品质量的保 证是每一个RMP追求的目标，也是其生存发展的根本。