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1、多重耐药菌感染(gnrn)(gnrn)的合理用药药学药学(yo xu)(yo xu)部部20182018年年3 3月月2929日日第一页，共三十五页。1.定义 多重耐药菌（multi-drug resistance bacteria,MDRO）指对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌。2.常见类型 临床常见的MDRO有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌(qijn)（VRE）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-AB）等。第二页，共三十五页。MRSAVRECREMDR-PA合理用药MDR-
2、AB第三页，共三十五页。MRSA的抗感染治疗01第四页，共三十五页。对异恶唑青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐药的金黄色葡萄球菌株，称之为MRSA。MRSA对目前已经批准(p zhn)的所有-内酰胺类抗菌药物有交叉耐药性。耐药机制：基因介导的药物作用靶位的改变（主要）、灭活酶的产生、细胞壁通透性的改变、主动外排泵等。定义(dngy)(dngy)第五页，共三十五页。2016CHINET耐药监测(jin c)2012重庆(zhn qn)耐药监测2013-2015 重庆(zhn qn)三大片区二级及以下医院耐药监测第六页，共三十五页。（一）皮肤(pf)(pf)及软组织MRSA感染l脓疱病：社区获
3、得性MRSA所致的脓疱病，建议局部应用夫西地酸或莫匹罗星进行治疗(zhlio)（B）。l蜂窝组织炎/外科伤口感染1：较严重或有菌血症高度风险的患者，建议静脉应用糖肽类、利奈唑胺或达托霉素治疗（B类）如果考虑存在混合感染，且MRSA为主要病原体，可以考虑单独应用替加环素进行治疗（B类）1Arbeit RD,MakiD,Tally FP,et al.The safety and efficacy of dap tomycin for the treatment of comp licated skin and skin-struc-ture infections.Clin InfectDis,20
4、04,38:167321681.第七页，共三十五页。（二）泌尿系MRSA感染(gnrn)(gnrn)l单纯泌尿系感染：建议根据药敏结果来选用呋喃妥因、甲氧氨苄嘧啶、复方新诺明等口服药物进行治疗（类）。l复杂泌尿系感染：建议应用糖肽类或达托霉素进行治疗（类）。l达托霉素2经肾脏排泄，其中2/3为原型(yunxng)药物，治疗革兰氏阳性菌引起的复杂泌尿系感染，有效率高；替加环素、利奈唑胺等仅少部分经尿液排除，不能在尿液中达到有效浓度。2Wagenlehner FM,Lehn N,WitteW,et al.In vitro activity of dap tomycin versus linezol
5、id and vancomycin against gram2positive uropathogens and amp icillin against enterococci,causing comp licated urinary tract infections.Chemotherapy,2005,51:64269.第八页，共三十五页。（三）骨、关节(gunji)(gunji)MRSA感染l建议静脉应用(yngyng)(yngyng)糖肽类单独治疗或联合经静脉应用利福平或夫西地酸钠。（四）菌血症和心内膜炎（MRSA）l建议应用糖肽类或利奈唑胺治疗MRSA菌血症，疗程不少于14d。（类）l
6、并发感染性心内膜炎或具有发生感染性心内膜炎高危因素者应延长疗程至6W。（类）l利奈唑胺疗程一般不超过(chogu)4W，如需延长疗程需注意其不良反应。达托霉素可作为万古霉素的替代选择。（类）第九页，共三十五页。（五）呼吸道MRSA感染(gnrn)(gnrn)l建议应用糖肽类或利奈唑胺治疗MRSA引起的肺部感染。（类）l万古霉素治疗失败与剂量不足有关，建议血清谷浓度要在（1520）mg/L以上。利奈唑胺治疗MRSA引起的呼吸机相关性肺炎优于万古霉素。l利奈唑胺具有(jyu)较好的肺组织穿透力；达托霉素可被肺表面活性物质灭活，不建议用于呼吸道感染。第十页，共三十五页。（六）眼部及中枢神经(zhng
7、shshnjng)(zhngshshnjng)系统MRSA感染l对MRSA引起的深部眼睛感染或中枢神经系统感染，建议应用万古霉素单独或联合利福平治疗，也可选用利奈唑胺或复方(ffng)新诺明。（类）l对静脉治疗无效的MRSA脑膜炎，可考虑万古霉素鞘内注射。（七）外科手术感染(gnrn)(gnrn)的预防性用药l对有MRSA定植史或感染史且未清除者，在接受外科手术时需接受糖肽类预防感染。第十一页，共三十五页。VRE的抗感染治疗02第十二页，共三十五页。耐药机制：肠球菌通过合成低亲和力的黏肽前体，使细菌的黏肽链末端成分发生改变，D-丙氨酰-D-乳酸或D-丙氨酰-D-丝氨酸代替了D-丙氨酰-D-丙氨
8、酸，改变了万古霉素的作用位点，消除了与万古霉素结合的靶位，导致VRE的产生。VRE可分为(fn wi)vanA、vanB、vanC、vanD、vanE、vanF、vanG不同表型和基因型，不同分型决定了对万古霉素和替考拉宁的不同耐药性。同时，VRE耐药基因可转移给金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌。第十三页，共三十五页。2016CHINET耐药监测(jin c)2012重庆(zhn qn)耐药监测肠球菌(qijn)耐药情况第十四页，共三十五页。VRE抗感染治疗原则：检测细菌对所有可获得抗菌药物的敏感度，根据药敏结果选择敏感的抗菌药物治疗。对于不同部位感染VRE，综合抗菌药物敏感性和抗菌药物在该组织的聚
9、集(jj)浓度，决定使用何种抗菌药物。第十五页，共三十五页。（一）腹腔(fqing)(fqing)VRE感染对万古霉素和替考拉宁均耐药对万古霉素耐药，对替考拉宁敏感(mngn)(mngn)或部分敏感(mngn)(mngn)l大剂量(jling)氨苄西林（812g/d，q4hq6h（-3）l氨苄西林舒巴坦 3g/次，q6h+链霉素（0.51g/次，q12h）（-2）l利奈唑胺 600mg qd或q12h（-1）l替加环素 首剂100mg，之后50mg q12（-2）l替考拉宁 0.4g/d，bid（-1）l替考拉宁 0.4g/d+庆大霉素（1-1.7）mg/kg）（-2）l替考拉宁 0.4g/d
10、+环丙沙星（200-400）mg/次，q12h（-2）l利奈唑胺 600mg qd 或 bid（-1）l替加环素 首剂100mg，之后50mg q12h）（-2）第十六页，共三十五页。（二）泌尿系VRE感染(gnrn)(gnrn)氨苄西林在尿道组织呈高浓度，因而对于VRE所致尿路感染，可单独(dnd)(dnd)用氨苄西林治疗，亦可联合用药（-1）l氨苄西林/他唑巴坦 3g/次 q6hl氨苄西林/他唑巴坦 3g/次 q6h+庆大霉素（1-1.7）mg/kgl对替考拉宁敏感(mngn)者，可考虑替考拉宁 0.4g/d+庆大霉素/环丙沙星l利奈唑胺 600mg qd 或 q12h l呋喃妥因 100
11、mg q8h，磷霉素（2-4g/d），疗程 2-4周第十七页，共三十五页。（三）菌血症和心内膜炎（VRE）国内推荐的治疗总原则(yunz)(yunz)是根据药敏结果选用敏感抗菌药物，及时、足量、足疗程。l替考拉宁 400mg q12h+庆大霉素（1-1.5）mg/kg q8h ，疗程46周）（-2）l利奈唑胺 600mg q12h，疗程原则上小于4周（-1）l达托霉素 6mg/kg/d）（-2）l奎奴普丁/达福普丁 7.5mg/kg，经中心静脉(jngmi)导管（-2）第十八页，共三十五页。CRE的抗感染治疗03第十九页，共三十五页。碳青霉烯类是治疗肠杆菌科细菌最有效的药物，但近年来随着碳青霉
12、烯类的广泛和不合理使用，不断(bdun)出现耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE），其中最常见的是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，其次为产酸克雷伯、阴沟肠杆菌等。耐药机制：l产碳青霉烯酶（主要机制）l膜孔蛋白缺失或改变l外排泵过度(gud)表达第二十页，共三十五页。治疗CRE感染的抗菌药物包括替加环素、多粘菌素、磷霉素及氨基糖苷类。目前临床多采用以碳青霉烯类为基础的联合治疗方案/采用高剂量(jling)或者延长输注的方式给予碳青霉烯类药物。第二十一页，共三十五页。替加环素l通过结合(jih)30s核糖体亚基干扰细菌蛋白质合成
13、。l血药浓度较低，目前主要用于CRE引起的腹腔、皮肤及肺部感染3。l对CRE具有较高的体外敏感率，推荐与多粘菌素、碳青霉烯、氨基糖苷类联合应用4。多粘菌素l竞争性结合革兰阴性菌外膜中的磷脂酸部分，可引起外膜通透性改变，导致细菌死亡。l对CRE具有良好的体外活性，研究表明(biomng)，与替加环素、亚胺培南等联用均具有很好的协同作用，能延缓耐药菌株的出现5。3Tarchini GTigecycline and bacteremiathe dangers ofpost hocanalysis ofpooled dataJClin Infect Dis，2010，51(7)：8678684Sade
14、r HS，Farrel1 DJ Jones RNTigecycline activity testedagainst multidrugresistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter sppisolated in us medical centers(20052009)JDiagn Microbiol Infect Dis，20l1，69(2):2232275Cant6n R Ak6va M Carmeli et al Rapid evolution andspread of carbapenemases among Enterobacteriac
15、eae in EuropeJClin Microbiol Infect，2012，18(5)：413-431第二十二页，共三十五页。磷霉素l对80%的CRE有抗菌活性，其中包括对粘菌素和替加环素敏感性降低的菌株6。l研究(ynji)表明，磷霉素静脉制剂与多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类及氨基糖苷类联合治疗CRE所致的各种感染，总体有效率80%。CRE新型治疗(zhlio)药物l新一代-内酰胺酶抑制剂（阿维巴坦），与多种-内酰胺酶长效可逆结合，使酶失活。l头孢他啶/阿维巴坦已获批准上市，用于成人复杂性腹腔感染及复杂性尿路感染，但对于CRE感染治疗的临床(ln chun)数据有限。6Kaase M
16、Szabados FAnders Aet a1Fosfomycin susceptibility in carbapenemresistant Enterobacteriaceae from GeriuanyJJ Clin Microbiol，2014，52(6)：18931897第二十三页，共三十五页。MDR-PA的抗感染治疗04第二十四页，共三十五页。假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽胞及无荚膜的革兰阴性杆菌(gnjn)(gnjn)，和不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌等共同构成非发酵革兰阴性杆菌。是常见的条件致病菌，也是医院感染的主要病原之一。第二十五页，共三十五页。2
17、016CHINET耐药监测(jin c)2012重庆(zhn qn)耐药监测第二十六页，共三十五页。对铜绿(tngl)(tngl)有效的抗菌药物第二十七页，共三十五页。对多重耐药铜绿(tngl)(tngl)（包括耐碳青霉烯铜绿(tngl)(tngl)）引起的下呼吸道感染，指南7 推荐联合用药l-内酰胺类+氨基糖苷(tnggn)类/喹诺酮类l碳青霉烯类+喹诺酮类/氨基糖苷类l喹诺酮类+氨基糖苷类l双-内酰胺类（哌拉西林他唑巴坦+氨曲南）l多粘菌素+-内酰胺类/碳青霉烯类7铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2014）.中华结核和呼吸(hx)杂志J.2014,37(1):9-15第二十八页，共三
18、十五页。MDR-AB的抗感染治疗05第二十九页，共三十五页。鲍曼不动杆菌院内感染最常见的部位是肺部，是院内获得性肺炎，尤其是呼吸机相关(xinggun)(xinggun)肺炎的重要致病菌。第三十页，共三十五页。2016CHINET耐药监测(jin c)2012重庆(zhn qn)耐药监测第三十一页，共三十五页。药物(yow)(yow)选择l舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类的复合制剂：舒巴坦的剂量不超过4.0g/d，国外指南推荐可增至6.0g，甚至8.0g 8-9l碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南，1g，q6h或q8hl多粘菌素类：多粘菌素E 2.55mg/kg/dl替加环素：首剂100mg，之后50m
19、g q12h（组织分布广泛，血药浓度、脑脊液浓度低，常需与其他药物(yow)联合应用10）l四环素类：米诺环素100mg q12h8Fishbain J，Peleg AYTreatment of Aeinetobacter infectionsClinInfect Dis，20I051：79-849GarnachoMontero J，AmayaVill”RMuhiresistant Acinetobacterbaurnannii infections：epidemiology and managementCurr OpinInfect Dis，201023：33233910Waites KB，
20、Duffy LB，Dowzicky MJAntimicrohial susceptibility among pathogens collected from hospitalized patients in the United States and in vitro activity of tigecycline，a new glycyleyclin antimierobialAntimierob Agents Chemother，2006，50：34793484第三十二页，共三十五页。对多重耐药鲍曼（包括耐碳青霉烯鲍曼）引起(ynq)(ynq)的感染，推荐联合用药11l舒巴坦或含舒巴坦的
21、复合制剂(zhj)+碳青霉烯类/氨基糖苷类/米诺环素/多粘菌素l多粘菌素E+含舒巴坦的复合制剂/碳青霉烯类l替加环素+含舒巴坦的复合制剂/碳青霉烯类/多粘菌素E/喹诺酮类/氨基糖苷类11陈佰义,何贤礼,等.中国(zhn u)鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识.中华医学杂志J.2012，92(2):76-85第三十三页，共三十五页。谢谢大家第三十四页，共三十五页。内容(nirng)总结多重耐药菌感染的合理用药。对异恶唑青霉素如甲氧西林(x ln)、苯唑西林(x ln)和氟氯西林(x ln)耐药的金黄色葡萄球菌株，称之为MRSA。利奈唑胺疗程一般不超过4W，如需延长疗程需注意其不良反应。对多重耐药铜绿（包括耐碳青霉烯铜绿）引起的下呼吸道感染，指南7 推荐联合用药。对多重耐药鲍曼（包括耐碳青霉烯鲍曼）引起的感染，推荐联合用药11。家第三十五页，共三十五页。