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1、弥漫性血管内凝血诊断和治疗(zhlio)(zhlio)指南 血栓和止血国际协会血栓和止血国际协会(ISTH)(ISTH)青岛(qn do)三医.郭勇 第一页，共三十三页。DIC概念(ginin)(ginin)：DIC是一种在某些严重疾病基础上，致病因是一种在某些严重疾病基础上，致病因素引起机体凝血系统激活，血小板活化，素引起机体凝血系统激活，血小板活化，纤维蛋白纤维蛋白(xin wi dn bi)沉积，导致微血管内弥散沉积，导致微血管内弥散性微血栓形成，多种凝血因子及血小板消性微血栓形成，多种凝血因子及血小板消耗性降低，并伴以继发性纤溶亢进的获得耗性降低，并伴以继发性纤溶亢进的获得性全身性血栓
2、性全身性血栓-出血综合征。出血综合征。第二页，共三十三页。病理(bngl)(bngl)生理特征：体内凝血与抗凝血过程病理性的失衡，以凝血酶和纤溶酶的过度生成体内凝血与抗凝血过程病理性的失衡，以凝血酶和纤溶酶的过度生成为为(chngwi)(chngwi)特征。特征。凝血和抗凝平衡凝血和抗凝平衡(pnghng)破坏破坏!第三页，共三十三页。凝血酶原凝血酶原凝血酶原凝血酶原 激活物形成激活物形成激活物形成激活物形成 凝血酶形成凝血酶形成凝血酶形成凝血酶形成 纤维蛋白形成纤维蛋白形成纤维蛋白形成纤维蛋白形成 a凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶(+Ca2+PL)纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 a 固相
3、激活固相激活酶相激活酶相激活、Ca2+（TF）TF-、Ca2+内凝系统内凝系统内凝系统内凝系统(xtng)(xtng)外凝系统外凝系统外凝系统外凝系统(xtng)(xtng)凝血的过程凝血的过程凝血的过程凝血的过程(guchng)(guchng)(guchng)(guchng)：三阶：三阶：三阶：三阶段段段段凝血是一系列凝血因子相继酶解激活的过程凝血是一系列凝血因子相继酶解激活的过程凝血是一系列凝血因子相继酶解激活的过程凝血是一系列凝血因子相继酶解激活的过程第四页，共三十三页。DIC相伴(xin bn)(xin bn)的潜在疾患第五页，共三十三页。第六页，共三十三页。临床(ln chun)(l
4、n chun)特点：出血出血 器官器官(qgun)功能障碍功能障碍 休克休克 微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血第七页，共三十三页。DIC临床表现频率临床表现频率(pnl)(pnl)临床表现各异，根据临床表现各异，根据6组报道平均发生率组报道平均发生率 (Williams Hematology-6th Edition，Table 126-2)1.出血表现：出血表现：77.3%2.肾损害：肾损害：46.4%3.呼吸道表现：呼吸道表现：42.2%4.肝损害：肝损害：39.5%5.休克休克(xik)：34.5%6.CNS表现：表现：22.8%7.血栓栓塞：血栓栓塞：22.2%8.肢端苍白：肢端
5、苍白：6.8%9.其它其它第八页，共三十三页。DIC诊断(zhndun)(zhndun)：没有单一的检验可确立或除外 D IC 的诊断,需对临床征象(zhngxing)和检验结果作全面评估。临床疑似应得到可靠的实验检验的支持。D IC 是极度的动态状况,应作动态检验跟踪。潜在的疾患对实验结果可能会有影响。已知存在与 D IC 相关潜在临床病变的患者大多数患者对诊断需采取重复检验。第九页，共三十三页。DIC诊断(zhndun)(zhndun)：综合分析 5 个 D IC 患者组的报道,总数 900 例实验室异常率的程序为：血小板减少、纤维蛋白(xin wi dn bi)裂解产物 FD P增高、P
6、 T 延长、a P T T 延长和纤维蛋白(xin wi dn bi)原减低。第十页，共三十三页。1.血小板计数：血小板数减少或明显的下降趋向是反映 D IC 的敏感征象，高至 98%的 D IC 病例具血小板减少的征象,将近 50%的病例血小板数 50 109/L。低血小板数与凝血酶生成(shn chn)的标记呈强相关,因为凝血酶诱导血小板聚集是造成血小板。第十一页，共三十三页。2 纤维蛋白裂解产物(chnw)和 D2 二聚体 除了 D IC 之外许多潜在病变如创伤、近期手术或静脉 血栓栓塞等与包括 D2 二聚体在内的纤维蛋白裂解产物（FD P）增高有关。亦因 FD P 由肝脏代谢,由肾脏分
7、泌,肝肾损害可影响其水平。因此,FDP 包括 D2 二聚体不应该视为 D IC 独一无二的确诊试验。而当 D2 二聚体水平增高合并血小板数减少和凝血时间改变时则是D IC 诊断有用的指标。第十二页，共三十三页。3 P T 和 a P T T P T 或 a P T T 在病程中大约50%60%的 D IC 病例是延长的。这主要归之于 凝血因子的消耗和合成受损。近半数的 D IC 患者(hunzh)P T 和 a P T T 正常甚或缩短。第十三页，共三十三页。4 纤维蛋白原 纤维蛋白原测定于 D IC 诊断已广泛应用,但事实上对大多数病例并不是很有助。多达 57%的 D IC 患者其纤维蛋白原
8、水平 可能(knng)正常。为提供诊断线索连续测定纤维蛋白原更为有用。第十四页，共三十三页。ISTH DIC 积分(jfn)(jfn)系统：第十五页，共三十三页。难以区分(qfn)(qfn)的疾病-TTP血栓性血小板减少性紫癜：血栓性血小板减少性紫癜(TTP)1925年首先(shuxin)报道此病，是一种微血管血栓-出血综合征，90病人发病年龄为3040岁(男女比为3：1)，儿童占10，如不及时有效治疗，病死率达90以上，TTP缓解后复发率为3060%。第十六页，共三十三页。遗传性 先天性TTP（2%3%）:遗传性vWF-CP基 因缺乏TTP 特发性TTP（大多数）：无病因可寻。获得性 继发性
9、TTP：如感染、药物、肿瘤、造血干细胞移 植与妊 娠等。继发性和获得性TTP主要(zhyo)是由于机体产生抗vWF-CP的抗体，抑制了vWF-CP活性。第十七页，共三十三页。血小板减少性出血血小板减少性出血微血管性溶血性贫血（微血管性溶血性贫血（MAHAMAHA）复杂多变的神经系统症状复杂多变的神经系统症状(zhngzhung)(zhngzhung)肾脏损害肾脏损害发热发热经典(jngdin)五联征:TTP第十八页，共三十三页。五联征(20%40%)三联征(血小板减少性出血(ch xi)、微血管病性溶血性贫血及神经精神症状)(60%80%)TTP第十九页，共三十三页。神经系统症状表现多样，包括
10、头痛、举止异常、一过性脑缺血发作（TIAs）、癫痫和昏迷。昏迷的出现提示预后不良。其他(qt)症状还有胃肠缺血（表现为腹痛），浆液性视网膜剥离也认为与TTP有关。然而约有35%TTP患者不出现神经症状或体征。第二十页，共三十三页。TTP诊断(zhndun)(zhndun)标准:张之南主编的血液病诊断及疗效标准一书中根据中国(zhn u)外有关文献拟订的诊断标准如下主要诊断依据：(1)微血管病性溶血性贫血：贫血多为正细胞正色素性中、重度贫血。微血管病性溶血。A.黄疸，深色尿，尿胆红素阴性，偶有高血红蛋白血症，高血红蛋白尿症与含铁血黄素尿症。B.血片中破碎红细胞2%，偶见有核红细胞。C.网织红细胞
11、计数升高。D.骨髓红系高度增生,粒/红比下降。E.高胆红血素血症，以间接胆红素为主。F.血浆结合珠蛋白(haptoglobin)、血红素结合蛋白(hemopexin)减少，乳酸脱氢酶升高。第二十一页，共三十三页。TTP诊断(zhndun)(zhndun)标准(2)血小板减少与出血倾向：血小板计数常明显降低，血片中可见巨大血小板。皮肤和(或)其他部位出血。骨髓中巨核细胞数正常或增多，可伴成熟障碍(zhng i)。血小板寿命缩短。第二十二页，共三十三页。TTP诊断(zhndun)(zhndun)标准(3)神经精神异常：可出现头痛(tutng)性格改变，精神错乱，神志异常，语言、感觉与运动障碍、抽搐
12、，木僵，阳性病理反射等，且常有一过性、反复性、多样性与多变性特征。以上3项同时存在称为三联征。(4)肾脏损害：表现为实验室检查异常，如蛋白尿，尿中出现红细胞、白细胞与管型、血尿素氮、肌酐升高等，严重者可见肾病综合征或肾功能衰竭。(5)发热：多为低、中度。第二十三页，共三十三页。疾病共同表现不同表现HUS血小板减少，具有畸形红细胞的溶贫胃肠道感染（大肠埃希氏菌、志贺氏菌），出血性肠炎，肾损害肌酐升高 儿童多见HELLP综合征综合征溶贫、血小板减少肝酶升高先兆子痫和子痫先兆子痫和子痫血小板减少、蛋白尿高血压、水肿、D-Dimer升高DIC血小板减少D-Dimer明显升高，PT延长APS（抗磷脂综合
13、征）（抗磷脂综合征）血小板减少，LA阳性ACA、APA阳性Evens综合征综合征溶贫、血小板减少Coombs试验阳性，无器官缺血表现HIT（肝素诱导的血小板减少）（肝素诱导的血小板减少）血小板减少大动脉和静脉血栓形成、抗血小板抗体鉴别(jinbi)(jinbi)诊断第二十四页，共三十三页。DIC治疗(zhlio)(zhlio)：D IC 治疗关键是对潜在(qinzi)疾患进行特殊和强有力的治疗！第二十五页，共三十三页。治疗(zhlio)(zhlio)方面输血：对于对于DIC患者，患者，血小板或血浆成分的输注不应该主要依据实验室结果，一般而言血小板或血浆成分的输注不应该主要依据实验室结果，一般而
14、言应该给有活动性出血的患者储备。应该给有活动性出血的患者储备。(级，级，C级级)对于对于DIC患者，有活动性出血，或者存在患者，有活动性出血，或者存在出血出血出血出血的高风险的高风险(比如：术后患者或接受有创比如：术后患者或接受有创性诊疗的患者性诊疗的患者)，和，和血小板计数低于血小板计数低于血小板计数低于血小板计数低于5010950109L L，应该考虑，应该考虑(kol)血小板输注。血小板输注。(级，级，C级级)对于无出血的对于无出血的DIC患者，患者，不主张进行预防性的血小板输注不主张进行预防性的血小板输注，除非患者存在出，除非患者存在出血的高风险。血的高风险。(级，级，C级级)对于有出
15、血的对于有出血的DIC患者，凝血酶原时间患者，凝血酶原时间(PT)和部分活化凝血酶原酶时间和部分活化凝血酶原酶时间(APTT)延长，延长，可给予新鲜冷冻血浆。输注指征不应单纯依据实验室检查结果，应考虑到患者是否可给予新鲜冷冻血浆。输注指征不应单纯依据实验室检查结果，应考虑到患者是否存在活动性出血和需要接受有创性诊疗。并没有证据证实输注血浆会导致凝血活化。存在活动性出血和需要接受有创性诊疗。并没有证据证实输注血浆会导致凝血活化。(级，级，C级级)第二十六页，共三十三页。治疗(zhlio)(zhlio)方面凝血因子浓缩物；纤凝血因子浓缩物；纤维蛋白原浓缩物维蛋白原浓缩物如果因限制液体人量而无法给出
16、血的患者输注新鲜如果因限制液体人量而无法给出血的患者输注新鲜(xn xin)冷冻血浆时，可考虑用冷冻血浆时，可考虑用凝凝血因子浓缩物血因子浓缩物比如凝血酶原复合物浓缩剂。比如凝血酶原复合物浓缩剂。DIC是全部凝血因子的缺乏，而凝血酶原复合物浓缩剂仅包含部分凝血因子，是全部凝血因子的缺乏，而凝血酶原复合物浓缩剂仅包含部分凝血因子，因此该制剂仅能部分纠正凝血因子缺失。因此该制剂仅能部分纠正凝血因子缺失。(IV级，级，C级级)新鲜冷冻血浆替代治疗若无法纠正严重的低新鲜冷冻血浆替代治疗若无法纠正严重的低纤维蛋白症血症纤维蛋白症血症(1 gl)，可考，可考虑使用虑使用纤维蛋白原浓缩物纤维蛋白原浓缩物或冷
17、沉淀。或冷沉淀。(IV级，级，C级级)第二十七页，共三十三页。治疗方面(fngmin)(fngmin)肝素：对于血栓形成占优势的对于血栓形成占优势的DIC患者，如动静脉血栓栓塞，肢端局部缺血或血管皮患者，如动静脉血栓栓塞，肢端局部缺血或血管皮肤梗塞导致重型暴发性紫癜，可以考虑使用治疗剂量的肤梗塞导致重型暴发性紫癜，可以考虑使用治疗剂量的肝素肝素。这些患者若。这些患者若同时存在出血的高风险，可连续输注普通肝素，因为普通肝素半衰同时存在出血的高风险，可连续输注普通肝素，因为普通肝素半衰期短且具有可逆性。使用剂量根据体重调整期短且具有可逆性。使用剂量根据体重调整(eg 10 ukg-1hr-1)，而
18、不需要监测而不需要监测APTT值延长至正常对照的值延长至正常对照的1525倍，与监测倍，与监测APTT相比观察出血体征更为重要。相比观察出血体征更为重要。(级，级，C级级)对于危重非出血对于危重非出血DIC患者，推荐使用预防患者，推荐使用预防(yfng)剂量的肝素或低分子量肝素预剂量的肝素或低分子量肝素预防防(yfng)静脉血栓栓塞。静脉血栓栓塞。(I b级，级，A级级)第二十八页，共三十三页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)方面：方面：重组人活化蛋白重组人活化蛋白C有严重败血症的有严重败血症的DIC患者，可用患者，可用重组人活化蛋白重组人活化蛋白C进行治疗进行治疗(连续连续(linx)输
19、注，输注，24 ugkg，共，共4天天)(I b级，级，A级级)有出血高风险的患者，不能使用重组人活化蛋白有出血高风险的患者，不能使用重组人活化蛋白C。目前该药品说。目前该药品说明书中指出，明书中指出，这种制剂禁止用于血小板计数低于这种制剂禁止用于血小板计数低于30109L的情况。的情况。在进行有创性诊疗操作前，重组人活化蛋白在进行有创性诊疗操作前，重组人活化蛋白C应暂停给药应暂停给药(清除清除半衰期大约为半衰期大约为20钟钟)，在操作结束后数小时可再次使用，具体，在操作结束后数小时可再次使用，具体时间根据临床情况进行调整。时间根据临床情况进行调整。(IV级，级，C级级)第二十九页，共三十三页
20、。治疗治疗(zhlio)(zhlio)方面方面没有前瞻性的随机对照研究结果证实，抗凝血酶对没有前瞻性的随机对照研究结果证实，抗凝血酶对DIC患者及未使用患者及未使用肝素肝素(n s)治疗的治疗的DIC患者临床结局有益处。因此患者临床结局有益处。因此不推荐使用抗凝不推荐使用抗凝血酶酶血酶酶(AT)。(I b级，级，A级级)一般而言，一般而言，DIC患者患者不推荐使用抗纤溶治疗不推荐使用抗纤溶治疗。(IV级，级，C级级)DIC患者若以原发性纤溶亢进占主导地位，合并有严重出血的，患者若以原发性纤溶亢进占主导地位，合并有严重出血的，可以用赖氨酸同型物如可以用赖氨酸同型物如氨甲环酸氨甲环酸治疗治疗(1g
21、8h)。(IV级，级，C级级)第三十页，共三十三页。31输血输血(sh xu)(sh xu)适应证：适应证：DICDIC患者血小板和凝血因子的补充。患者血小板和凝血因子的补充。新鲜全血：新鲜全血：可提供血小板和去除可提供血小板和去除(q ch)(q ch)组织因子、钙离子以外的全部凝血因子。组织因子、钙离子以外的全部凝血因子。新鲜血浆：新鲜血浆：新鲜血浆所含血小板和凝血因子与新鲜全血相似，并可减少输入液体总量、新鲜血浆所含血小板和凝血因子与新鲜全血相似，并可减少输入液体总量、避免红细胞破坏产生膜磷脂等促凝因子进入患者体内，是避免红细胞破坏产生膜磷脂等促凝因子进入患者体内，是DICDIC患者较理
22、想的患者较理想的凝血因子和血小板的补充制剂。凝血因子和血小板的补充制剂。血小板悬液：血小板悬液：每每4 0 0m l 4 0 0m l 新鲜全血所分离出的血小板为一个单位新鲜全血所分离出的血小板为一个单位血小板需要在血小板需要在222222振荡条件下保存，振荡条件下保存，4242保存对血小板有害，血小板在全血内保存保存对血小板有害，血小板在全血内保存1212小时小时丧失大部分活性，保存丧失大部分活性，保存2424小时丧失全部活性小时丧失全部活性第三十一页，共三十三页。谢谢(xi xie)第三十二页，共三十三页。内容(nirng)总结弥漫性血管内凝血诊断和治疗指南 血栓和止血国际协会(ISTH)。继发性和获得性TTP主要是由于机体(jt)产生抗vWF-CP的抗体，抑制了vWF-CP活性。贫血多为正细胞正色素性中、重度贫血。B.血片中破碎红细胞2%，偶见有核红细胞。(IV级，C级)。对于危重非出血DIC患者，推荐使用预防剂量的肝素或低分子量肝素预防静脉血栓栓塞。谢谢第三十三页，共三十三页。