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1、从合理使用抗生素从合理使用抗生素角角度看度看含含酶抑制剂酶抑制剂(zhj)的复合制剂的复合制剂(zhj)在院内肺部感染治疗中的地位在院内肺部感染治疗中的地位程兆忠程兆忠 青岛大学医学院附属青岛大学医学院附属(fsh)(fsh)医院医院1第一页，共四十二页。2感染现状：感染现状：我们已经我们已经(y jing)陷入了陷入了 耐药菌肆虐的时代！耐药菌肆虐的时代！第二页，共四十二页。目标目标(mbio)：ESKAPEEnterococcusStaphylococcus KlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter3第三页，共四十二页。4GNBGNB依然
2、依然(y(y r r n)n)是乱世魔王是乱世魔王p在耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高在耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高p致病性较强，常成为直接致死致病性较强，常成为直接致死(zh s)原因原因p耐药形式多样，变化频繁耐药形式多样，变化频繁pMDR/XDR/PDR，几，几乎乎让一些感染真的无药可治让一些感染真的无药可治第四页，共四十二页。Risk Factors for PDRpLength of hospital staypPrevious infectionpFecal colonizationpBroad-spectrum ABx(carbapenem,ciprofloxacin)p
3、Indwelling CVP or FoleypAdmitted to burn ICUpMechanical ventilationp-5第五页，共四十二页。慢性(mn xng)咳嗽-原因哮喘（哮喘（包括包括CVACVA）上气道咳嗽上气道咳嗽综综合征合征病毒感染后气道高反应性病毒感染后气道高反应性胃酸返流胃酸返流吸烟吸烟(x yn)(x yn)相关的慢性支气管炎相关的慢性支气管炎支气管扩张症支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症等肺泡蛋白沉积症等急性发热急性发热 WBCWBC不高不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！淋巴增高（无感染灶）病毒！WBCWBC增高增高/中性粒增高
4、中性粒增高/核左移核左移 可能细菌！可能细菌！部位部位(bwi)(bwi)/病原体？病原体？-热型？痰液性状？影热型？痰液性状？影像像学？学？原发性菌血症？原发性菌血症？慢性发热慢性发热 结核病？布病、慢性感染灶？结核病？布病、慢性感染灶？非感染性发热非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤等药物热、风湿病、恶性肿瘤等 正确诊断是正确治疗的前提正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断6第六页，共四十二页。酷似酷似(k(k s s)感染的非感染性疾病感染的非感染性疾病pPulmonary edema（肺肺水水肿肿）or hemorrhage（肺泡出血肺泡出血(ch xi)）with radio
5、logic appearances similar to those of pneumonia pCerebral hemorrhage（脑脑出血出血）,advanced cirrhosis（肝肝硬硬化化）,severe burns（烧伤烧伤）,malignancy（肿瘤肿瘤）,or autoimmune conditions（自身自身免疫性疾病免疫性疾病）with fever or hypotension(symptoms that normally would be expected in a severe infection)合合并并发热或低血发热或低血压压7第七页，共四十二页。Cryp
6、togenic Organizing Pneumonia8第八页，共四十二页。Importance of Adequate and Appropriate Antimicrobial TreatmentAdequate antimicrobial treatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequate antimicrobial treatmentEwig et al,Thorax 2002;57:3669第九页，共四十二页。p选择哪种抗菌药物选择哪种抗菌药物(which antibiotic?)感染感染(gnrn)部位的常见病原学部位的常见病原学 选择能
7、够覆盖病原体的抗感染药物选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱抗菌谱/组织穿透性组织穿透性/耐药性耐药性/安全性安全性/费用费用p考虑药代动力学考虑药代动力学/药效动力学药效动力学(PK/PD)p考虑病人生理和病理生理状态考虑病人生理和病理生理状态(physiologic and pathophysiology)高龄高龄/儿童儿童/孕妇孕妇/哺乳哺乳 肾功能不全肾功能不全/肝功能不全肝功能不全/肝肾功能联合不全肝肾功能联合不全p其它因素其它因素(other considerations)单药和联合单药和联合/静脉和口服静脉和口服/疗程疗程 经验性抗感染治疗合理选择经验性抗感染治疗合理选择(x
8、unz)药物药物10第十页，共四十二页。决定感染初始抗生素选择决定感染初始抗生素选择(xu(xunznz)的方法的方法p应用监测研究资料应用监测研究资料p个体化的初始经验治疗个体化的初始经验治疗(zh(zh li li o)o)p应用本科室的病原学及耐药资料应用本科室的病原学及耐药资料11第十一页，共四十二页。HAPHAP初始经验性治疗的初始经验性治疗的首选首选(sh(sh u xuu xu n)n)药物药物12第十二页，共四十二页。药物和致病菌、宿主间的相互药物和致病菌、宿主间的相互(xingh)关系关系感染感染(gnrn)免疫免疫(miny)反应反应毒性毒性药代动力学药代动力学药效学药效学
9、耐药性耐药性McKinnon,Davis.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:27128813第十三页，共四十二页。ATS选择选择(xunz)初始经验性抗生素的条件初始经验性抗生素的条件药药 物物需要考虑药物费用需要考虑药物费用、可获、可获得性、药典的限制得性、药典的限制选择合适的抗生素，还要选择合适的抗生素，还要有合适的剂量及合适的给有合适的剂量及合适的给药方式。为此，必须了解药方式。为此，必须了解常用抗生素的常用抗生素的药代动力学药代动力学及药效学及药效学Am J Respir Crit Care Med,2005;171:388416.根据根据
10、当地细菌流行病学当地细菌流行病学监监测的结果测的结果有无有无MDR感染的危险感染的危险：细细 菌菌 学学1.90天前的抗生素治疗史天前的抗生素治疗史2.住院时间住院时间5天以上天以上3.当地当地MDR分离率高分离率高4.存在存在HCAP危险危险5.免疫缺陷或接受免疫抑制免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗剂治疗6.“慢性结构性肺病慢性结构性肺病”14第十四页，共四十二页。亚太共识选择初始亚太共识选择初始(ch sh)经验性抗生素的条件经验性抗生素的条件pMDR 菌株的危险因素菌株的危险因素p起病时间（早发或晚发）起病时间（早发或晚发）p当地的细菌学数据和耐药谱当地的细菌学数据和耐药谱p患者状态患者状态
11、p潜在的共病潜在的共病pLRT 样本的革兰氏染色情况样本的革兰氏染色情况p对药物是否产生对药物是否产生(chnshng)过敏反应过敏反应p药典的限制药典的限制p费用费用Asian HAP Working Group.Am J Infect Control 2008;36:S83-92.15第十五页，共四十二页。理想理想HAP初始经验性抗生素治疗药物初始经验性抗生素治疗药物(yow)的标准的标准全面全面(qunmin)覆覆盖常见致病菌盖常见致病菌考虑考虑(kol)MDR风险风险优越的药代动优越的药代动力学特性力学特性充分的充分的循证证据循证证据ARFID16第十六页，共四十二页。抗菌活性抗菌活性
12、-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂全面覆盖全面覆盖(fgi)HAP常见致病菌常见致病菌17第十七页，共四十二页。HAP的常见的常见(chn jin)致病菌致病菌pG-杆菌是杆菌是HAP最常见最常见(chn jin)致病菌，尤其是非发酵菌致病菌，尤其是非发酵菌胡必杰等.中华结核和呼吸(hx)杂志2005年第28卷第2 期:112-6.18第十八页，共四十二页。1372株铜绿假单胞菌对常用株铜绿假单胞菌对常用(chn yn)抗菌药物的耐药率抗菌药物的耐药率耐耐 药药 率率耐药率60%耐药率30%60%耐药率30%2010年年山山东东省省32家家医院医院ICU联合联
13、合(linh)调查调查19第十九页，共四十二页。1272株鲍曼氏不动杆菌株鲍曼氏不动杆菌(gnjn)对常用抗菌药物的耐药率对常用抗菌药物的耐药率耐耐 药药 率率耐药率60%耐药率30%60%耐药率30%2010年年山山东东省省32家家医院医院(yyun)ICU联合联合调查调查20第二十页，共四十二页。21第二十一页，共四十二页。22第二十二页，共四十二页。23第二十三页，共四十二页。24第二十四页，共四十二页。-内酰胺酶复合制剂全面覆盖内酰胺酶复合制剂全面覆盖(fgi)HAP常见常见G-致病菌致病菌HAP致病菌构成比耐药率（%）头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南美罗培南头孢吡肟头孢他啶
14、铜绿假单胞菌18.614.825.930.524.517.621.0不动杆菌属16.114.662.448.149.361.658.7克雷伯菌属 产ESBLs 不产ESBLs14.414.34.524.28.21.50.91.51.137.14.151.38.1肠杆菌属8.89.018.61.01.513.233.5大肠杆菌 产ESBLs 不产ESBLs6.46.21.15.62.40.30.20.30.232.92.627.32.8沙雷菌属4.71.94.00.70.45.911.4嗜麦芽窄食单胞菌3.417.8-胡必杰等.中华(Zhnghu)结核和呼吸杂志2005年第28卷第2 期:112
15、-6.汪复等.中国感染与化疗杂志2009 年9 月20 日第9 卷第5 期:321-9.2008 年中国年中国CHINET 细菌细菌(xjn)耐药性监测耐药性监测25第二十五页，共四十二页。MDRMDR风险(f(f ngxingxin)n)的考的考虑-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂(zhj)低附加损害，低附加损害，不不/低诱导耐药且可干预和治疗低诱导耐药且可干预和治疗MDR致病菌致病菌26第二十六页，共四十二页。院内获得性感染院内获得性感染(gnrn)中中MDR菌株和产菌株和产ESBLs菌株检出率高菌株检出率高中华(Zhnghu)医学杂志.2007年07期:
16、2753-6227第二十七页，共四十二页。MDR菌株贯穿菌株贯穿(gunchun)全过程，特别在晚发性全过程，特别在晚发性VAP15-30天后天后极晚发性极晚发性VAP David R Park.Respir Care 2005;50:742763.28第二十八页，共四十二页。主要主要(zh(zhy y o)o)致病原耐药情况致病原耐药情况金葡菌中MRSA比例为87.76%；鲍曼不动杆菌对碳青酶烯不敏感鲍曼不动杆菌对碳青酶烯不敏感(mngn)率约为率约为78.87%；铜绿假单胞菌对碳青酶烯不敏感率约为铜绿假单胞菌对碳青酶烯不敏感率约为74.39%。29第二十九页，共四十二页。-内酰胺酶复合制剂
17、对非发酵内酰胺酶复合制剂对非发酵(f jio)菌的耐药率菌的耐药率多年来保持稳定且最低多年来保持稳定且最低汪复等.中国感染(gnrn)与化疗杂志2009 年第9 卷第5 期:321-9.汪复等.中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第1 期:1-9.2005-2008 年中国年中国(zhn u)CHINET 细菌耐药性监细菌耐药性监测测汪复等.中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第5 期:325-33.汪复等.中国感染与化疗杂志2006 年第6 卷第5 期:389-94.30第三十页，共四十二页。-内酰胺酶复合制剂对肠杆菌内酰胺酶复合制剂对肠杆菌(gnjn)科细菌科细菌的耐药率多年来保持稳定
18、且有下降趋势的耐药率多年来保持稳定且有下降趋势汪复等.中国感染(gnrn)与化疗杂志2009 年第9 卷第5 期:321-9.汪复等.中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第1 期:1-9.2005-2008 年中国年中国(zhn u)CHINET 细菌耐药性细菌耐药性监测监测汪复等.中国感染与化疗杂志2008 年第8 卷第5 期:325-33.汪复等.中国感染与化疗杂志2006 年第6 卷第5 期:389-94.31第三十一页，共四十二页。产产ESBLs菌株产生与三代菌株产生与三代(sn di)头孢相关头孢相关p三代头孢菌素与三代头孢菌素与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性菌株产生增加具有
19、明显相关性，在中国绝大多是为，在中国绝大多是为CTX-M型，主要以头孢曲松以及头孢噻肟的过度型，主要以头孢曲松以及头孢噻肟的过度(gud)使用有关使用有关Paterson DL,et al.Ann Intern Med.2004 Jan 6;140(1):26-32.三代头孢菌素产ESBLs菌株(n=78)非产ESBLs菌株(n=175)风险率头孢噻肟33.366.71.1头孢曲松85.714.33.31头孢他啶66.733.32.26任何三代头孢75.225.82.9932第三十二页，共四十二页。MDR铜绿假单胞菌产生铜绿假单胞菌产生(chnshng)与碳青霉烯类相关与碳青霉烯类相关P值OR
20、值OR的95%可信区间年龄（岁）0.3741.0100.981.05ICU/RCU0.560.6570.162.70COPD/支扩0.1822.960.60214.56APACHE II0.9771.0010.9161.095机械通气0.0108.191.6540.7HAP0.7311.2920.35.56混合感染0.3062.0350.5222.936氟喹喏酮0.1882.7490.6112.4亚胺培南/美罗培南0.000144.89.16219曹彬 王辉 朱元珏 陈民钧.中华呼吸结核(jih)杂志.2004年1月底27卷第1期:31-35.33第三十三页，共四十二页。MDR不动杆菌的产生不
21、动杆菌的产生(chnshng)与碳青霉烯类相关与碳青霉烯类相关Xavier Corbella et al.J Clin Microbiol.2000 November;38(11):40864095.-14-12-10-8-6-4-2-0DDD碳青霉烯类碳青霉烯类/100ICU患者患者-天天事件发生例数事件发生例数/100ICU患者患者35-30-25-20-15-10-5-0-干预干预CS-鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌CR-鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌碳青霉烯类使用碳青霉烯类使用第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段第三阶段第三阶段34第三十四页，共四十二页。ATS指南对指南对MDR铜绿假单胞菌感染铜绿假
22、单胞菌感染(gnrn)的治疗推荐的治疗推荐Am J Respir Crit Care Med,2005;171:388416.35第三十五页，共四十二页。药代代动力力学学-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂-内酰胺酶复合制剂组织穿透性强，内酰胺酶复合制剂组织穿透性强，靶器官靶器官(qgun)中药物浓度高中药物浓度高36第三十六页，共四十二页。-内酰胺酶复合内酰胺酶复合(fh)制剂在肺组织内的制剂在肺组织内的平均浓度超过常见致病菌的平均浓度超过常见致病菌的MIC90值值p头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦在静注舒巴坦在静注2g后在肺组织内的平均后在肺组织内的平均(pngjn)浓度与对常见致病菌的浓度与对常见
23、致病菌的MIC90值比较值比较*0.10.5致病菌致病菌MIC90(mg/ml)凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌16(产产b b-内酰胺酶内酰胺酶)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌8金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌2肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌2阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌(gnjn)1大肠杆菌大肠杆菌0.5不动杆菌不动杆菌0.120121020舒巴坦舒巴坦头孢哌酮头孢哌酮7.84m mg/ml24.60m mg/ml肺组织内平均药物浓度肺组织内平均药物浓度(mg/ml)Deguchi K,et al,.Jon J antibiot 1994;47:161-169.37第三十七页，共四十二页。循循证证据据(zh(
24、zh ngjngj)-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂(zhj)治疗治疗HAP具有充分的循证证据具有充分的循证证据38第三十八页，共四十二页。-内酰胺酶复合制剂有效内酰胺酶复合制剂有效(yuxio)针对针对不动杆菌性肺炎不动杆菌性肺炎石岩等.中国感染(gnrn)与化疗杂志20()7年2月20日第7卷第1期:34-7.39第三十九页，共四十二页。-内酰胺酶复合内酰胺酶复合(fh)制剂治疗制剂治疗HAP细菌清除率高细菌清除率高p24例患者例患者(平均年龄平均年龄56岁岁)p最大每日剂量最大每日剂量4:4 g，分两次，分两次p平均疗程平均疗程 13天天(范围范围10
25、21天天)p结果结果(ji gu)：-治愈或好转治愈或好转17/24(71%)-不良反应：一过性转氨酶升高不良反应：一过性转氨酶升高(2)；血栓性静脉炎；血栓性静脉炎(1)Suwangool et al.J Infect Dis Antimicrob Agents 1999;16:6540第四十页，共四十二页。总总 结结-内酰胺酶复合制剂内酰胺酶复合制剂 HAP经验性抗生素治疗和转换治疗的首选经验性抗生素治疗和转换治疗的首选全面覆盖全面覆盖HAP常见常见G-致病菌致病菌对肠杆菌科细菌对肠杆菌科细菌的耐药率保持稳定且的耐药率保持稳定且有下降趋势有下降趋势对非发酵菌的耐药率对非发酵菌的耐药率保持稳
26、定且耐药率最保持稳定且耐药率最低低全面覆盖全面覆盖常见致病菌常见致病菌考虑考虑MDR风风险险优越的药优越的药代动力学代动力学特性特性充分的充分的循证证据循证证据有效治疗有效治疗HAP相关的相关的MDR低附加损害，显著减少低附加损害，显著减少(jinsho)MDR的发生几的发生几率率在血清和肺组织中药物在血清和肺组织中药物浓度浓度(nngd)高高达到达到50%TMIC的时间比的时间比例高例高治疗治疗(zhlio)HAP细菌细菌清除率高清除率高治疗治疗HAP临床有效率高临床有效率高治疗治疗HAP可提高患者生可提高患者生存率存率41第四十一页，共四十二页。内容(nirng)总结从合理使用抗生素角度看含酶抑制剂的复合制剂在院内肺部感染治疗中的地位。WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒。药物热、风湿病、恶性肿瘤(xng zhng li)等。发热的诊断与鉴别诊断。需要考虑药物费用、可获得性、药典的限制。免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗。胡必杰等.中华结核和呼吸杂志2005年第28卷第2 期:112-6.。2008 年中国CHINET 细菌耐药性监测。院内获得性感染中MDR菌株和产ESBLs菌株检出率高。41第四十二页，共四十二页。