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1、3、无菌制剂GMP检查-张华药品认证管理中心药品认证管理中心提纲提纲v无菌药品及特性无菌药品及特性v无菌药品无菌药品GMP管理的基本原则管理的基本原则v无菌药品生产管理的要点无菌药品生产管理的要点v无菌药品的无菌药品的GMP检查要点检查要点2011-22011-22 2药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品及特性无菌药品及特性 v无菌药品无菌药品一般指没有活体微生一般指没有活体微生物存在的药品物存在的药品v特性特性无菌无菌无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素无不溶性微粒无不溶性微粒高纯度高纯度2011-22011-23 3药品认证管理中心药品认证管理中心实施实施GMP的目的的目的v确保持续稳
2、定地生产出合格的药品确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准符合注册批准要求和质量标准v最大限度减少药品生产过程中的风险最大限度减少药品生产过程中的风险 污染污染交叉污染交叉污染混淆和差错混淆和差错2011-22011-24 4药品认证管理中心药品认证管理中心确保产品质量与一致性的确保产品质量与一致性的控制总策略控制总策略产品质量产品质量与一致性与一致性质量标准质量标准研发过程中确定产品完整特性研发过程中确定产品完整特性实施实施GMPGMP（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、（适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、原料检测、中控检测、稳定性检
3、测等）原料检测、中控检测、稳定性检测等）参考参考ICH Q6A2011-22011-25 5药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？v有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？毒素有影响？v有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？溶性微粒有影响？2011-22011-28 8药品认证管理中心药品认证管理中心无菌保证系统无菌保证系统v定义定义 为保证产
4、品无菌状态而采取的所有措施为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE,25 September 2007,PIC/S2011-22011-29 9药品认证管理中心药品认证管理中心最终灭菌产品的无菌保证系统最终灭菌产品的无菌保证系统v产品设计产品设计v原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制的控制v控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处
5、的洁净区或隔要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序v防止已灭菌和未灭菌产品的混淆防止已灭菌和未灭菌产品的混淆v保持产品的完整性保持产品的完整性v灭菌工艺灭菌工艺v包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等预防人为差错、验证校验等引自引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAME
6、TRIC RELEASE,25 September 2007,PIC/S2011-22011-21010药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品的无菌药品的GMP检查要点检查要点v应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查查v现场检查现场检查了解厂房、设备、工艺、关键操作了解厂房、设备、工艺、关键操作核对相关规程和记录核对相关规程和记录记录需要进一步核实的信息记录需要进一步核实的信息v文件检查文件检查核查验证文件核查验证文件抽查相关规程和记录抽查相关规程和记录2011-22011-21111药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v假如你在检
7、查一家假如你在检查一家最终灭菌的小容量最终灭菌的小容量注射液生产企业，注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序，箱干热处理工序，你会问哪些问题？你会问哪些问题？2011-22011-21212药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v假如你在检查一假如你在检查一家粉针剂的生产家粉针剂的生产企业，可通过观企业，可通过观察窗看到无菌灌察窗看到无菌灌装间，你会问哪装间，你会问哪些问题？些问题？2011-22011-21313药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v假如你在检查一假如你在检查一家最终灭菌的大家最终灭菌的大容量注射液生产容量注射液生产企业，正在灭菌
8、企业，正在灭菌间检查，你会问间检查，你会问哪些问题？哪些问题？2011-22011-21414药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论2011-22011-21515药品认证管理中心药品认证管理中心厂房的检查要点厂房的检查要点v厂房布局和建造厂房布局和建造v洁净度级别的标准洁净度级别的标准v关键操作区的空气流向关键操作区的空气流向v洁净区的压差洁净区的压差v洁净区的清洁和消毒洁净区的清洁和消毒v环境监测（包括动态监测）环境监测（包括动态监测）vHVAC系统的维护和监控系统的维护和监控2011-22011-21616药品认证管理中心药品认证管理中心洁净度级别的标准洁净度级别的标准WHO（
9、GMP）美国美国（209E）美国美国（习惯分类）（习惯分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）中国中国新版新版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD2011-22011-21717药品认证管理中心药品认证管理中心洁净度级别的标准（洁净度级别的标准（药品药品GMP2010版版）vA级级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来
10、维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。数据证明单向流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。vB级级指无菌配制和灌装等高风险操作指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。级区所处的背景区域。vC级和级和D级级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。2011-22011-21818药品认
11、证管理中心药品认证管理中心洁净度级别的标准（洁净度级别的标准（药品药品GMP2010版版）洁净洁净度度级别级别悬悬浮粒子最大允浮粒子最大允许许数数/立方米立方米静静态态动态动态0.5m5m0.5m5m A级级352020352020 B级级3520293520002900C级级3520002900352000029000D级级352000029000不作不作规规定定不作不作规规定定各级别空气悬浮粒子的标准各级别空气悬浮粒子的标准 2011-22011-21919药品认证管理中心药品认证管理中心洁净度级别的标准（洁净度级别的标准（药品药品GMP2010版版）洁净洁净度度级别级别浮游菌浮游菌cfu
12、/m3沉降菌沉降菌（90mm）cfu/4小小时时表面微生物表面微生物接触碟接触碟（55mm）cfu/碟碟5指手套指手套cfu/手套手套A级级 1 1 1 1B级级10555C级级1005025D级级20010050洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准 2011-22011-22020药品认证管理中心药品认证管理中心浮游菌采样仪浮游菌采样仪MERCK MAS-100Millipore 2011-22011-22121药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v如何判断无菌药品各项生产操作所对应的如何判断无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级是否合理？环境洁净度等级是否合
13、理？2011-22011-22222药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v应根据以下因素综合考虑判断应根据以下因素综合考虑判断产品特性产品特性工艺工艺设备设备 2011-22011-22323药品认证管理中心药品认证管理中心最最终灭终灭菌菌产产品生品生产产操作示例操作示例（药品（药品GMP2010版）版）C级级背景下背景下的局部的局部A级级高高污污染染风险风险(1)的的产产品灌装（或灌封）品灌装（或灌封）C级级产产品灌装（或灌封）品灌装（或灌封）高高污污染染风险风险(2)产产品的配制和品的配制和过滤过滤眼用制眼用制剂剂、无菌、无菌软软膏膏剂剂、无菌混、无菌混悬剂悬剂等的配制、灌装等
14、的配制、灌装（或灌封）（或灌封）直接接触直接接触药药品的包装材料和器具最品的包装材料和器具最终终清洗后的清洗后的处处理理D级级轧轧盖盖灌装前物料的准灌装前物料的准备备产产品配制和品配制和过滤过滤（指（指浓浓配或采用密配或采用密闭闭系系统统的稀配）的稀配）直接接触直接接触药药品的包装材料和器具的最品的包装材料和器具的最终终清洗清洗2011-22011-22424药品认证管理中心药品认证管理中心非最非最终灭终灭菌菌产产品的无菌生品的无菌生产产示例示例（药品（药品GMP2010版）版）B级级背景背景下的下的A级级处处于未完全密封状于未完全密封状态态下下产产品的操作和品的操作和转转运，如运，如产产品灌
15、装（或灌封）品灌装（或灌封）、分装、分装、压压塞、塞、轧轧盖等盖等灌装前无法除菌灌装前无法除菌过滤过滤的的药药液或液或产产品的配制品的配制直接接触直接接触药药品的包装材料、器具品的包装材料、器具灭灭菌后的装配以及菌后的装配以及处处于未完全密于未完全密封状封状态态下的下的转转运和存放运和存放无菌原料无菌原料药药的粉碎、的粉碎、过筛过筛、混合、分装、混合、分装B级级处处于未完全密封于未完全密封(1)状状态态下的下的产产品置于完全密封容器内的品置于完全密封容器内的转转运运直接接触直接接触药药品的包装材料、器具品的包装材料、器具灭灭菌后菌后处处于密于密闭闭容器内的容器内的转转运和运和存放存放C级级灌装
16、前可除菌灌装前可除菌过滤过滤的的药药液或液或产产品的配制品的配制产产品的品的过滤过滤D级级直接接触直接接触药药品的包装材料、器具的最品的包装材料、器具的最终终清洗、装配或清洗、装配或包装、包装、灭灭菌菌2011-22011-22525药品认证管理中心药品认证管理中心关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例MMSCIPSCIP灭灭菌菌接触部接触部0.4520%m/s0.4520%m/sGrade”A”Grade”B”2011-22011-22626药品认证管理中心药品认证管理中心关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例MMSCIPSCIP灭灭菌菌直接包材直接包材接触部接触部0.4520%
17、m/s0.4520%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能进操作者不能进入入Grade”A”区域区域。使之不受使之不受操作者的操作者的呼吸影响呼吸影响。2011-22011-22727药品认证管理中心药品认证管理中心环境监测环境监测v考虑以下方面考虑以下方面洁净度级别洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果空调净化系统验证中获得的结果风险评估风险评估v合理确定取样点的位置合理确定取样点的位置污染风险分析污染风险分析每个位置与工艺的关系每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域强调产品存在风险的区域2011-22011-22828药品认证管理中
18、心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开有菌的操作区未完全分开v冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险菌区进入无菌区，带来微生物污染风险v无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设水池及洁具间，或设地漏v无菌区设单独的废物区无菌区设单独的废物区v洁净区压差监控不到位洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差v厂房有重大变更，不做确认和验证厂房有重大变更，不做
19、确认和验证2011-22011-22929药品认证管理中心药品认证管理中心设备的检查要点设备的检查要点v适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌v尽可能采用密闭系统尽可能采用密闭系统v合理布置和安装合理布置和安装v关键参数控制和记录仪表的校准关键参数控制和记录仪表的校准v设备的确认、维护和维修设备的确认、维护和维修v设备的清洁、消毒或灭菌设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施共用设备应有防止交叉污染的措施v设备应在确认的范围内使用设备应在确认的范围内使用2011-22011-23030药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v储
20、存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器v与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求符合生产要求 v灭菌和冻干设备管理不到位灭菌和冻干设备管理不到位温度探头或控制仪未校准温度探头或控制仪未校准温度探头损坏维修不及时温度探头损坏维修不及时v（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置v（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档v未使用联动生产线，采用单机灌封未使用联动生产线，采用单机灌封2011-22011-
21、23131药品认证管理中心药品认证管理中心生产用水的检查要点生产用水的检查要点v水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力不应超越其设计能力v注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长物生长v水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档结果以及所采
22、取纠偏措施的记录应予归档2011-22011-23232药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v注射用水和纯化水标准不符合药典标准注射用水和纯化水标准不符合药典标准工艺用水未做微生物限度的检测工艺用水未做微生物限度的检测v注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法过滤法v采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足限度，过滤的样品量不足v注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持不能反映系统保持65以上
23、循环以上循环v未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素2011-22011-23333药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（一）生产工艺检查要点（一）v配制工序配制工序操作区的设置和洁净度级别操作区的设置和洁净度级别配制设备的选型配制设备的选型配料处方配料处方称量操作称量操作称量记录称量记录防止污染和交叉污染的措施防止污染和交叉污染的措施2011-22011-23434药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v配制工序配制工序提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净
24、区的更衣设施、走廊区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和和HVAC系统系统称量操作位置的正上方安装高效空气层流称量操作位置的正上方安装高效空气层流不注意物料称量的先后顺序不注意物料称量的先后顺序整包装的物料不称量即投料整包装的物料不称量即投料不按照规定的处方配制不按照规定的处方配制称量记录不完整称量记录不完整操作区域受到活性炭污染操作区域受到活性炭污染2011-22011-23535药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（二）生产工艺检查要点（二）v过滤工序过滤工序过滤器的安装位置过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器的相关信息过滤器完整性试验的方法过滤器完整性试验的方法过滤前后
25、的完整性试验和记录过滤前后的完整性试验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理发现过滤器出问题后的处理2011-22011-23636药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v过滤工序过滤工序过滤器选型不合理过滤器选型不合理过滤器的安装位置远离灌装点过滤器的安装位置远离灌装点采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔无菌操作区未分隔未记录所用过滤器的型号、来源、批号未记录所用过滤器的型号、来源、批号不做完整性试验不做完整性试验完整性试验的合格标准设定不正确完整性试验的合格标准
26、设定不正确完整性试验的方法错误完整性试验的方法错误过滤后的溶液存放在开口的容器中过滤后的溶液存放在开口的容器中过滤器各品种共用或重复使用过滤器各品种共用或重复使用2011-22011-23737药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（三）生产工艺检查要点（三）v无菌灌装工序无菌灌装工序关键操作区和生产设备关键操作区和生产设备清洁、消毒或灭菌清洁、消毒或灭菌动态环境的监控动态环境的监控无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理生产用气体生产用气体人员的无菌操作人员的无菌操作装量控制装量控制培养基模拟灌装验证培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样无菌检
27、验样品的取样检查时应不能影响正常的生产检查时应不能影响正常的生产2011-22011-23838药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v无菌灌装工序无菌灌装工序关键操作区空气流向为乱流，而不是层流关键操作区空气流向为乱流，而不是层流关键操作区不便于在洁净区外进行监控关键操作区不便于在洁净区外进行监控人员的无菌操作不规范人员的无菌操作不规范不做或未定期做培养基模拟灌装验证不做或未定期做培养基模拟灌装验证培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养基模拟灌装未模拟最差生产条件培养基模拟灌装未模拟最差生产条件未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查
28、未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查培养模拟灌装验证数据作假培养模拟灌装验证数据作假2011-22011-23939药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（四）生产工艺检查要点（四）v冻干工序冻干工序冻干产品的包装形式、装量冻干产品的包装形式、装量冻干产品的装载方式和装载数量冻干产品的装载方式和装载数量冻干工艺和曲线冻干工艺和曲线冻干工艺的验证冻干工艺的验证冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干机的灭菌冻干机的灭菌冻干机冻干机关键参数控制和记录仪表的校准关键参数控制和记录仪表的校准管路的连接管路的连接冻干的记录冻干的记录2011-22011-24040药品认证管理
29、中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v冻干工序冻干工序不测共晶点不测共晶点批量不固定批量不固定不同装量的产品同时冻干不同装量的产品同时冻干冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺验证验证冻干工艺未经验证冻干工艺未经验证2011-22011-24141药品认证管理中心药品认证管理中心生产工艺检查要点（四）生产工艺检查要点（四）v灭菌工序灭菌工序生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控究和监控
30、待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量灭菌工艺条件灭菌工艺条件灭菌设备灭菌设备关键控制参数的控制和记录仪表的校准关键控制参数的控制和记录仪表的校准设备维护和维修设备维护和维修灭菌的记录灭菌的记录灭菌工艺的验证灭菌工艺的验证选用的生物指示剂选用的生物指示剂热分布试验，找出最冷点位置热分布试验，找出最冷点位置无菌检验样品的取样无菌检验样品的取样2011-22011-24242药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v灭菌工序灭菌工序无包装规格无包装规格无装载方式无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方未对每一种产品每一种
31、包装规格的每一种装载方式进行验证式进行验证采用留点温度计监测温度采用留点温度计监测温度无温度探头校准记录无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件未验证最差灭菌条件设定的验证合格标准达不到无菌保证水平设定的验证合格标准达不到无菌保证水平 （SAL）10-6生物指示剂使用不规范生物指示剂使用不规范2011-22011-24343药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v某企业过滤器完整性试验采某企业过滤器完整性试验采用起泡点法，用起泡点法，SOP规定的起规定的起泡点压力为泡点压力为0.2kg，滤芯生产，滤芯生产商提供的质量证明书显示的
32、商提供的质量证明书显示的起泡点压力为起泡点压力为0.34kg。现场测试时，操作人员第一现场测试时，操作人员第一次将滤芯润湿后装入滤壳，次将滤芯润湿后装入滤壳，滤壳内没有注射用水，连接滤壳内没有注射用水，连接到起泡点测试仪，显示的起到起泡点测试仪，显示的起泡点压力为泡点压力为0.23kg，第二次，第二次测试时，滤壳内充满注射用测试时，滤壳内充满注射用水，显示的起泡点压力为水，显示的起泡点压力为0.41kg 请问请问SOP规定的起泡点压力是规定的起泡点压力是否正确？哪一次测试的压力是否正确？哪一次测试的压力是起泡点压力？为什么？起泡点压力？为什么？2011-22011-24444药品认证管理中心药
33、品认证管理中心小组讨论小组讨论水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意蒸汽蒸汽水位水位开关开关探头探头探头探头热交换器热交换器排气排水排气排水腔室疏水腔室疏水喷淋头喷淋头测温瓶测温瓶循环泵循环泵排空排空某企业采用水浴某企业采用水浴喷淋式灭菌柜对喷淋式灭菌柜对大容量注射剂进大容量注射剂进行最终灭菌，请行最终灭菌，请问采用这种灭菌问采用这种灭菌柜进行灭菌操作柜进行灭菌操作存在什么风险？存在什么风险？2011-22011-24545药品认证管理中心药品认证管理中心小组讨论小组讨论v参见无菌灌装的案例分析参见无菌灌装的案例分析2011-22011-24646药品认证管理中心药品认证管理
34、中心水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意蒸汽蒸汽水位水位开关开关探头探头探头探头热交换器热交换器冷却水冷却水纯化水纯化水排气排水排气排水腔室疏水腔室疏水压缩空气压缩空气喷淋头喷淋头测温瓶测温瓶循环泵循环泵排空排空2011-22011-24747药品认证管理中心药品认证管理中心无菌检验的检查要点无菌检验的检查要点v无菌室及环境监控无菌室及环境监控v取样计划取样计划v取样量和检验量取样量和检验量v培养基和菌种管理培养基和菌种管理v无菌检验方法无菌检验方法v样品表面消毒处理样品表面消毒处理v阳性检验结果的调查和处理阳性检验结果的调查和处理2011-22011-24848药品认证管
35、理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v未建立各产品的无菌检验方法未建立各产品的无菌检验方法仅抄录仅抄录中国药典中国药典“无菌检查法无菌检查法”附录附录成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序v无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用v未对无菌检验方法进行验证未对无菌检验方法进行验证v未测试培养基的灵敏度未测试培养基的灵敏度v未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验v无菌检验记录作假无菌检验记录作假v无菌种分离鉴别的条件无菌种分离鉴别的条件v出
36、现阳性结果时的调查不完整出现阳性结果时的调查不完整2011-22011-24949药品认证管理中心药品认证管理中心美国非肠道药物学会美国非肠道药物学会(PDA)(PDA)注射剂无菌测试结果注射剂无菌测试结果试验目的：不合格的可能性试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：试验批量：60,000支支试验方法：按美国药典无菌测试方法试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率真实的不合格率测试测试20支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性测试测试40支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%2011-22
37、011-25050药品认证管理中心药品认证管理中心无菌检查的局限性无菌检查的局限性v无菌的定义无菌的定义理论上：无菌没有任何活的微生物理论上：无菌没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在v无法对整批产品进行无法对整批产品进行100%100%检验检验无菌检验的结果只是一个基于无菌检验的结果只是一个基于“可能性可能性”的判断的判断v无菌检验用培养基有其局限性无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验只进行细菌和真菌的检验对实验结果的判定是基于对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有
38、限的培养条件（如温度和时间）是有限的v我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态2011-22011-25151药品认证管理中心药品认证管理中心无菌检验的检查要点无菌检验的检查要点v无菌检查的局限性无菌检查的局限性无菌检查结果合格无菌检查结果合格 整批产品无菌整批产品无菌X整批产品无菌整批产品无菌 无菌检查结果合格无菌检查结果合格无菌检查无污染无菌检查无污染2011-22011-25252药品认证管理中心药品认证管理中心无菌检查阳性结果调查案例无菌检查阳性结果调查案例 某大输液生产企业某日对某大输液生产企业某日对4批产品进行无菌检查，结批产品进行无菌检查，结果
39、均呈阳性。经对无菌检查过程进行调查，无异常情况果均呈阳性。经对无菌检查过程进行调查，无异常情况.但企业在无菌检查的前一天曾经进行过灭菌工艺的微但企业在无菌检查的前一天曾经进行过灭菌工艺的微生物挑战性试验，所用微生物指示剂为枯草芽孢杆菌生物挑战性试验，所用微生物指示剂为枯草芽孢杆菌,D0值为值为0.5分钟。分钟。经对所污染的微生物进行菌种鉴别，为枯草芽孢杆菌经对所污染的微生物进行菌种鉴别，为枯草芽孢杆菌.企业认为，灭菌工艺已经证明能将枯草芽孢杆菌杀灭企业认为，灭菌工艺已经证明能将枯草芽孢杆菌杀灭,且对这且对这4批产品的无菌复试结果均为阴性，因此，最终批产品的无菌复试结果均为阴性，因此，最终4批批
40、产品予以放行。产品予以放行。请问调查是否充分？产品是否可以放行？请问调查是否充分？产品是否可以放行？2011-22011-25353药品认证管理中心药品认证管理中心物料的检查要点物料的检查要点v物料的质量标准物料的质量标准v物料的来源物料的来源v物料的取样和检验物料的取样和检验v物料的供应商审计物料的供应商审计v物料供应商的变更物料供应商的变更2011-22011-25454药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国内企业常见缺陷v未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准v物料质量标准缺少鉴别和安全性指标物料质量标准缺少鉴别和安全性指标砷盐、重金属、
41、细菌内毒素砷盐、重金属、细菌内毒素v重成品检验，轻物料检验重成品检验，轻物料检验未经取样的物料贴有取样证未经取样的物料贴有取样证取样方法不规范取样方法不规范含量等检验未做平行试验含量等检验未做平行试验v供应商审计流于形式，随意变更供应商供应商审计流于形式，随意变更供应商v无经质量部门批准的合格供应商清单无经质量部门批准的合格供应商清单2011-22011-25555药品认证管理中心药品认证管理中心中间产品的质量控制中间产品的质量控制v无菌药品应特别注意监控中间产品微生物无菌药品应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况和细菌内毒素污染情况v已配制的中间产品含量检测极为关键已配制的中间产品
42、含量检测极为关键v澄清度检查澄清度检查v可见异物检查可见异物检查应应100检查检查可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进行培训行培训2011-22011-25656药品认证管理中心药品认证管理中心人员的检查要点人员的检查要点v人员的培训人员的培训v人员的卫生习惯人员的卫生习惯v体检档案和汇总体检档案和汇总v洁净区内人员的工作服及穿着洁净区内人员的工作服及穿着v无菌操作无菌操作2011-22011-25757药品认证管理中心药品认证管理中心无菌更衣程序验证无菌更衣程序验证 2011-22011-25858药品认证管理中心药品认证管理中心国内企业常见缺陷国
43、内企业常见缺陷v无菌工作服穿着不规范无菌工作服穿着不规范v未对无菌更衣进行监控未对无菌更衣进行监控v无菌操作不规范无菌操作不规范2011-22011-25959药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品检查要点小结无菌药品检查要点小结v防止微生物、热原或防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污细菌内毒素、微粒污染染厂房厂房设备设备生产工艺生产工艺无菌检查无菌检查物料和中间产品物料和中间产品人员人员2011-22011-26060药品认证管理中心药品认证管理中心推荐资料推荐资料v国外药品检查资料汇编：欧盟药品国外药品检查资料汇编：欧盟药品GMP指南，国家食品药品监督管理局药指南，国家食品药品监督管理局
44、药品认证管理中心，中国医药科技出版社品认证管理中心，中国医药科技出版社v药品生产验证指南（药品生产验证指南（2003），国家食品药品监督管理局药品安全监管司、药），国家食品药品监督管理局药品安全监管司、药品认证管理中心组织编写，化学工业出版社品认证管理中心组织编写，化学工业出版社v药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（GMP）选编（二），国家医药管理局推行）选编（二），国家医药管理局推行GMP、GSP委员会编，中国医药科技出版社委员会编，中国医药科技出版社v药品注册的国际技术要求（质量部分），药品注册的国际技术要求（质量部分），ICH指导委员会，主译周海钧，人指导委员会，主译周海钧，人民
45、卫生出版社民卫生出版社vGuidance for Industry:Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice,FDA，2004vWHO技术报告技术报告902，2002vISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guide,Volume 3,Sterile Manufacturing Facilities,First Edition,January 1999vGuidance on Parametric Release,25 September 2007,PIC/Sv无菌检查微生物限度检查操作光盘（上、下集）（中检所录制）无菌检查微生物限度检查操作光盘（上、下集）（中检所录制）http:/