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1、中药毒性物质基础研究中药毒性物质基础研究进展进展名词解析名词解析u中药毒性物质基础：中药毒性物质基础：指指中中药药中中某某些些有有毒毒、或或者者对对人人体体产产生生刺刺激激性性的的化化学学成成分分的的总总称称。这这些些化化学学成成分分可可能能是是中中药药中中的的原原型型成成分分，也也可可能能是是炮炮制制过过程程中中产产生生的的新新成成分分，还还有有可可能能是是进进入入体体内内经经过过代代谢谢形形成成的的原原药药物物中中没没有的毒性成分。有的毒性成分。背景简介背景简介 研究背景研究背景 世世界界上上约约有有65%-80%的的人人服服用用草草药药，中中草草药药的的发发展展和和广广泛泛应应用用，为为
2、人人类类防防病病和和治治病病发发挥挥了了极极大大的的作作用用。中中草草药药一一向向被被认认为为具具有有毒副作用少、使用安全的特点。毒副作用少、使用安全的特点。但但是是近近年年来来有有关关中中药药引引起起的的不不良良反反应应和和药药源源性性疾疾病病的的报报道道日日趋趋增增多多，如如日日本本的的“小小柴柴胡胡汤汤事事件件”、新新加加坡坡的的“小小檗檗碱碱事事件件”和和国国际际上上报报道道的的“中中草草药药肾肾病病”及及07年年出出现现的的中中药药注注射射剂剂不不良良反反应应等等事事件件。英英国国药药物物安安全全机机构构检检测测称称复复方方芦芦荟荟胶胶囊囊汞汞含含量量超超过过英英国国标标准准11.7
3、万万倍倍，何何首首乌乌会会引引发发肝肝炎炎和和黄黄疸疸不不良良反反应应，等等等等。中中药药安安全全性问题引起了国内外医学界的广泛关注。性问题引起了国内外医学界的广泛关注。中草药肾病中草药肾病u9090年年代代初初比比利利时时出出现现因因服服用用含含中中药药广广防防己己的的减减肥肥药药导导致致肾肾功功能能衰衰竭竭的的报报道道，并并称称此此种种病病为为“中中草草药药肾肾病病”。9696年年以以来来，世世界界多多个个国国家家和和地地区区也也先先后后报报告告了了不不少少类类似似病病例例。后后经经调调查查证证实实，原原减减肥肥药药处处方方中中的的汉汉防防己己被被错错用用成成完完全全不不同同植植物物属属种
4、种的的广广防防己己。目目前前已已公公认认广广防防己己含含有有的的马马兜兜铃铃酸酸是是导导致致肾肾损损害害的的物物质。质。马兜铃酸肾病马兜铃酸肾病u 9999年年 后后,我我 国国 学学 者者 陆陆 续续 报报 告告 了了 马马 兜兜 铃铃 类类 植植 物物 药药 所所 致致 的的各各种种肾肾病病病病例例,并并多多次次报报告告马马兜兜铃铃酸酸对对肾肾小小管管上上皮皮细细胞胞毒毒性性作作用用等等研研究究结结果果,提提出出马马兜兜铃铃酸酸可可能能是是引引起起“中中草草药药肾肾病病”的的主主要要毒毒性性物物质质,建建议议将将其其命命名名为为“马兜铃酸肾病马兜铃酸肾病”。研究意义研究意义u有有些些药药物
5、物的的毒毒性性成成分分并并非非其其有有效效成成分分，我我们们可可以以在在制制剂剂过过程程中中去去除除；有有些些药药物物的的有有效效成成分分即即是是毒毒性性成成分分，在在过过量量使使用用或或滥滥用用的的情情况况下下均均会会引引起起中中毒毒，那那么么，必必须须明明确确产产生生毒毒性性作作用用的的化化学学物物质质基基础础，通通过过控控制制使使用用剂剂量量，炮炮制制加加工工或或者者配配伍伍其其他他药药味味，最最大大限限度度的的降降低低毒毒性性，为为合合理理开开发发和和利利用用有有毒毒中中药药提提供供科科学学的的理理论论依依据据，加加快快中中药药现现代代化化和和国国际际化化进程。进程。研究进展研究进展
6、u马兜铃酸类马兜铃酸类u生物碱类生物碱类 强心苷类强心苷类u苷类苷类 皂苷类皂苷类 氰苷类氰苷类u毒蛋白毒蛋白u萜与挥发油类萜与挥发油类u有毒重金属类有毒重金属类u多肽类多肽类u鞣质类鞣质类u强心甾体类强心甾体类马兜铃酸临床研究马兜铃酸临床研究u大量的临床研究分析证实，马兜铃酸肾病是特有的一类主要大量的临床研究分析证实，马兜铃酸肾病是特有的一类主要表现为肾小管间质损害的肾病。表现为肾小管间质损害的肾病。u中日友好医院对中日友好医院对19981998年以来年以来3 3年收治的年收治的5858例马兜铃酸肾病病例马兜铃酸肾病病人进行临床病理分析人进行临床病理分析,结果表明其中的结果表明其中的4747
7、例慢性马兜铃酸肾例慢性马兜铃酸肾病病人多在较长时间小量间断服药后发生。病因明确病病人多在较长时间小量间断服药后发生。病因明确,病理病理以寡细胞性肾间质纤维化、临床以慢性进行性肾衰竭为主以寡细胞性肾间质纤维化、临床以慢性进行性肾衰竭为主要表现。要表现。生物碱类生物碱类u有毒生物碱及所属中药品种有毒生物碱及所属中药品种 乌头碱乌头碱：川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等 雷公藤碱雷公藤碱：雷公藤和昆明山海棠：雷公藤和昆明山海棠 番木鳖碱番木鳖碱：马钱子：马钱子 莨菪碱莨菪碱：曼陀罗、洋金花、天仙子、闹羊花等曼陀罗、洋金花、天仙子、闹羊花等 苦楝碱苦楝碱：苦楝子苦
8、楝子 麻黄碱麻黄碱：麻黄麻黄 吡咯里西啶生物碱吡咯里西啶生物碱：紫草、菊科、豆科、兰科：紫草、菊科、豆科、兰科 秋水仙碱秋水仙碱：光慈菇和山慈菇等：光慈菇和山慈菇等 常山乙碱常山乙碱：常山：常山 长春新碱长春新碱：长春花：长春花 生物碱毒性作用研究生物碱毒性作用研究u吡咯里西啶生物碱吡咯里西啶生物碱：目前从：目前从60006000多种植物中分离发现了多种植物中分离发现了660660多种吡咯里西啶生物碱及其氮氧化衍生物，其中一半以上多种吡咯里西啶生物碱及其氮氧化衍生物，其中一半以上为有毒生物碱。吡咯里西啶生物碱作用的直接靶器官为肝为有毒生物碱。吡咯里西啶生物碱作用的直接靶器官为肝脏，在体内通过代
9、谢活化而致毒，可引起肝细胞出血性坏脏，在体内通过代谢活化而致毒，可引起肝细胞出血性坏死、肝巨红细胞症及静脉闭塞症等死、肝巨红细胞症及静脉闭塞症等,所以又称为肝毒吡咯里所以又称为肝毒吡咯里西啶生物碱。此外，还会引起肺脏、肾脏、神经和胚胎毒西啶生物碱。此外，还会引起肺脏、肾脏、神经和胚胎毒性，致突变和致癌等。性，致突变和致癌等。u秋水仙碱秋水仙碱：在体内化合成氧化二秋水仙碱，对消化道、泌尿：在体内化合成氧化二秋水仙碱，对消化道、泌尿系统可产生严重的刺激症状，抑制神经系统，使中枢麻痹，系统可产生严重的刺激症状，抑制神经系统，使中枢麻痹，降低体温，抑制呼吸中枢，引起呼吸活动障碍。降低体温，抑制呼吸中枢
10、，引起呼吸活动障碍。u长春新碱长春新碱：在：在3gmL3gmL-1-1浓度下浓度下,可造成坐骨神经干的兴奋可造成坐骨神经干的兴奋阈值显著升高阈值显著升高,同时传导信号的峰值也有显著下降同时传导信号的峰值也有显著下降,可造成可造成神经干损伤神经干损伤,使下肢无力或无法控制。使下肢无力或无法控制。强心苷类强心苷类u强心苷类在夹竹桃科、百合科、萝藦科、十字花科、桑科、强心苷类在夹竹桃科、百合科、萝藦科、十字花科、桑科、卫矛科植物中较普遍。卫矛科植物中较普遍。u常见的含强心苷的中药有罗布麻、羊角拗、铃兰、冰凉花、常见的含强心苷的中药有罗布麻、羊角拗、铃兰、冰凉花、万年青、见血封喉、夹竹桃、北五加皮、杠
11、柳、蟾酥、玉万年青、见血封喉、夹竹桃、北五加皮、杠柳、蟾酥、玉竹、白屈菜、葶苈子等。竹、白屈菜、葶苈子等。强心苷毒性作用研究强心苷毒性作用研究u强心强心苷苷分子中有一个分子中有一个 C17C17位被不饱和内酯环取代的甾体母核。位被不饱和内酯环取代的甾体母核。其主要作用是延长传导时间，兴奋心肌，增加心肌输出量。其主要作用是延长传导时间，兴奋心肌，增加心肌输出量。u许多植物所含强心许多植物所含强心苷苷中的对心脏有显著作用的甾体中的对心脏有显著作用的甾体苷苷类，能类，能使心肌收缩增强，心率减慢。其共同特点是小剂量有强心使心肌收缩增强，心率减慢。其共同特点是小剂量有强心作用，较大剂量或长时间应用可致心
12、脏发生收缩性停止而作用，较大剂量或长时间应用可致心脏发生收缩性停止而导致死亡。导致死亡。u其临床表现缺乏特异性，具体表现为胃肠道反应恶心、呕吐、其临床表现缺乏特异性，具体表现为胃肠道反应恶心、呕吐、心律失常、心肌损害，神经及精神症状，尿少、视觉异常心律失常、心肌损害，神经及精神症状，尿少、视觉异常等，最终因心律失常而死亡。等，最终因心律失常而死亡。皂苷类皂苷类u根据碳骨架的不同可分为三萜皂苷和甾体皂苷。根据碳骨架的不同可分为三萜皂苷和甾体皂苷。三三萜萜皂皂苷苷：主主要要存存在在于于五五加加科科、豆豆科科、远远志志科科和和葫葫芦芦科科。甾体皂苷：甾体皂苷：主要存在于薯蓣科、百合科和玄参科。主要存
13、在于薯蓣科、百合科和玄参科。u含皂苷类的有毒中药包括：含皂苷类的有毒中药包括：柴柴胡胡、商商陆陆、三三七七、木木鳌鳌子子、白白头头翁翁、川川楝楝、皂皂荚荚、黄黄药药子、木通、土牛膝等。子、木通、土牛膝等。u皂皂苷苷类类成成分分的的毒毒性性主主要要集集中中发发生生于于胃胃肠肠道道系系统统、肝肝脏脏、肾肾脏脏和生殖系统。和生殖系统。皂苷类毒性作用研究皂苷类毒性作用研究u柴柴胡胡皂皂苷苷：柴柴胡胡皂皂苷苷可可致致大大鼠鼠明明显显的的肝肝毒毒性性损损伤伤，既既可可致致肝肝功功指指标标的的改改变变，又又可可致致肝肝细细胞胞器器质质性性病病变变，其其导导致致大大鼠鼠肝肝毒毒性性损损伤伤途途径径与与氧氧化化
14、损损伤伤机机制制密密切切相相关关。柴柴胡胡皂皂苷苷d d对对人人肝肝细细胞胞L-O2L-O2具具有有较较强强的的体体外外肝肝毒毒性性，其其机机制制可可能能是是诱诱导导细细胞胞膜膜通通透透性性增增加加从从而而导导致致细细胞胞损损伤伤或或坏坏死死，而而不不是是诱诱导导细细胞胞凋亡。凋亡。u三三七七总总皂皂苷苷：有有研研究究发发现现，三三七七总总皂皂苷苷可可剂剂量量和和时时间间依依赖赖性性地地引引起起肝肝灌灌流流液液中中谷谷丙丙转转氨氨酶酶（ALTALT）、谷谷草草转转氨氨酶酶（ASTAST）及及乳乳酸酸脱脱氢氢酶酶 (LDH)(LDH)活活性性增增加加，其其中中，5.5.0 0 gLgL-1-1剂
15、剂量量灌灌流流组组的的肝肝脏脏组组织织中中丙丙二二醛醛(MDA)(MDA)含含量量显显著著增增加加，总总巯巯基基、蛋蛋白白巯巯基基和和超超氧氧化化物物歧歧化化酶酶(SOD)(SOD)活活性性显显著著下下降降。推测其可通过推测其可通过氧化损伤引起大鼠肝脏损伤。氧化损伤引起大鼠肝脏损伤。皂苷类毒性作用研究皂苷类毒性作用研究u有有人人考考察察了了来来源源于于百百合合科科植植物物的的2929种种 C-27 C-27 甾甾体体皂皂苷苷对对人人类类精精子子的的抑抑制制作作用用，并并对对其其构构效效关关系系进进行行了了分分析析。结结果果发发现现其中其中 12 12 种皂苷具有抑精作用。种皂苷具有抑精作用。u
16、某某些些三三萜萜皂皂苷苷类类成成分分的的长长期期使使用用会会影影响响雄雄性性生生殖殖系系统统和和胚胚胎胎发发育育，如如损损伤伤睾睾丸丸、直直接接杀杀灭灭精精子子等等，其其机机制制可可能能与与增增强强细细胞胞膜膜脂脂质质过过氧氧化化、破破坏坏精精子子顶顶囊囊和和细细胞胞膜膜结结构构及及功功能能等等有关。有关。氰苷类氰苷类u毒性成分为氰苷的中药：毒性成分为氰苷的中药：白白果果、苦苦杏杏仁仁、桃桃仁仁、郁郁李李仁仁、枇枇杷杷仁仁、火火麻麻仁仁、樱樱桃桃仁仁、木薯等。木薯等。u氰氰甙甙，可可水水解解成成氰氰离离子子及及氢氢氰氰酸酸，其其中中氢氢氰氰酸酸有有剧剧毒毒，是是一一种种强强烈烈的的细细胞胞毒毒
17、物物质质，少少量量的的有有显显著著治治疗疗作作用用，而而较较大大量量的的氢氢氰氰酸酸对对延延续续脊脊髓髓生生命命中中枢枢有有先先兴兴奋奋后后麻麻痹痹，且且抑抑制制体体内内酶酶的的活活性性，阻阻碍碍新新陈陈代代谢谢，引引起起组组织织窒窒息息而而中中毒毒，甚甚至至引起死亡，人的致死量约为引起死亡，人的致死量约为 0.05g0.05g。毒蛋白类毒性作用研究毒蛋白类毒性作用研究u苦苦楝楝：苦苦楝楝皮皮外外层层的的栓栓皮皮毒毒性性最最大大，其其主主要要成成分分苦苦楝楝素素为为毒毒性性蛋蛋白白，能能使使大大脑脑皮皮层层麻麻痹痹，导导致致皮皮层层下下的的中中枢枢抑抑制制解解除除，出出现现迷迷走走中中枢枢神神
18、经经兴兴奋奋，继继而而麻麻痹痹。对对胃胃肠肠道道、心心肌肌、肝肝肾肾都都有有不不同同程程度度的的刺刺激激性性和和毒毒性性。苦苦楝楝素素口口服服常常用用量量120125mg/次次，每每日日一一次次，其其中中毒毒量量与与常常用用量量很很接接近近，不不宜长期连续服用，以免蓄积中毒。宜长期连续服用，以免蓄积中毒。u苍苍耳耳子子：苍苍耳耳子子油油毒毒蛋蛋白白常常常常损损害害肝肝、心心、肾肾等等内内脏脏实实质质细细胞胞，出出现现肝肝坏坏死死，黄黄疽疽，心心律律不不齐齐，蛋蛋白白尿尿。用用量量过过大大(30g以上以上)或误食苍耳子或误食苍耳子10枚以上可致中毒。枚以上可致中毒。毒蛋白类毒性作用研究毒蛋白类毒
19、性作用研究u蓖蓖麻麻子子：蓖蓖麻麻毒毒素素即即蓖蓖麻麻毒毒蛋蛋白白，毒毒性性很很强强，易易伤伤害害肝肝肾肾等等实实质质细细胞胞，发发生生浊浊肿肿、出出血血、坏坏死死、碳碳水水化化合合物物代代谢谢紊紊乱乱等等。蓖蓖麻麻毒毒蛋蛋白白较较砒砒霜霜的的毒毒性性还还大大,7mg,7mg即即可可使使成成人人死死亡亡。4747岁岁小小儿儿服服蓖蓖麻麻子子2727粒粒可可引引起起中中毒毒、致致死死,成成人人2020粒粒可可致致死。其中毒常有较长一段潜伏期死。其中毒常有较长一段潜伏期,大多发生在口服大多发生在口服l3l3日。日。u巴巴豆豆：巴巴豆豆毒毒素素为为一一种种毒毒性性球球蛋蛋白白，含含脂脂肪肪油油(巴巴
20、豆豆油油)4060%)4060%。巴巴豆豆毒毒素素对对动动物物毒毒性性极极大大，能能溶溶解解红红细细胞胞，使使局局部部细细胞胞坏坏死死、变变性性。巴巴豆豆油油服服l/4l/4滴滴，即即有有猛猛烈烈的的腹腹泻泻,服服至至半半滴滴，即即产产生生严严重重口口腔腔刺刺激激症症状状及及胃胃肠肠炎炎，内内服服2020滴滴可可以致死。以致死。萜类与挥发油类毒性作用研究u艾艾叶叶中中挥挥发发油油可可引引起起肝肝细细胞胞代代谢谢障障碍碍，发发生生中中毒毒性性肝肝炎炎，亦亦可使中枢神经过度兴奋，引起惊厥。可使中枢神经过度兴奋，引起惊厥。u川川楝楝子子是是含含萜萜类类肝肝脏脏毒毒性性中中药药中中最最典典型型的的一一
21、类类药药物物,主主要要活活性性成成分分是是呋呋喃喃三三萜萜类类物物质质川川楝楝素素,能能引引起起急急性性中中毒毒性性肝肝炎炎,出出现转氨酶升高、黄疸、肝大叩肿。现转氨酶升高、黄疸、肝大叩肿。u黄黄药药子子二二萜萜内内酯酯类类成成分分黄黄独独素素 B(150 mg/kg)单单次次给给药药，小小鼠鼠血血清清肝肝损损伤伤指指标标ALT和和AST均均显显著著升升高高，提提示示黄黄独独素素 B可可诱导小鼠的急性肝毒性。诱导小鼠的急性肝毒性。u倍倍半半萜萜类类毒毒素素中中的的痉痉挛挛性性神神经经毒毒素素(莽莽草草素素、马马桑桑内内酯酯等等);具具有有强强烈烈皮皮肤肤刺刺激激作作用用和和促促癌癌作作用用的的
22、法法波波醇醇酯酯(巴巴豆豆醇醇酯酯，瑞香毒素等瑞香毒素等)。有毒重金属类有毒重金属类u重重金金属属中中对对人人体体毒毒害害最最大大的的有有:铅铅、汞汞、砷砷、镉镉等等。这这些些重重金金属属在在水水中中不不能能被被分分解解，人人饮饮用用后后毒毒性性放放大大，与与水水中中的的其其他毒素结合生成毒性更大的有机物。他毒素结合生成毒性更大的有机物。u含含有有这这类类有有毒毒重重金金属属的的中中药药有有砒砒霜霜、朱朱砂砂、水水银银、轻轻粉粉、雄雄黄、黄、密陀僧、广丹、铅粉密陀僧、广丹、铅粉等。等。有毒重金属类毒性作用研究有毒重金属类毒性作用研究u含含铅铅的的有有毒毒中中药药：有有密密陀陀僧僧、广广丹丹、铅
23、铅粉粉等等。铅铅是是多多亲亲和和性性毒毒物物，主主要要损损害害神神经经、造造血血、消消化化和和心心血血管管系系统统。急急性性中中毒毒者者多多以以消消化化道道症症状状为为主主。慢慢性性中中毒毒者者多多为为积积蓄蓄中中毒毒，多多发性神经炎、腹绞痛、贫血、脑水肿等。发性神经炎、腹绞痛、贫血、脑水肿等。u含含汞汞中中药药：朱朱砂砂、轻轻粉粉、水水银银等等。汞汞为为一一种种原原浆浆毒毒，汞汞化化物物对对人人体体有有强强烈烈的的刺刺激激性性和和腐腐蚀蚀性性，并并能能抑抑制制多多种种酶酶的的活活性性，引引起起中中枢枢神神经经与与植植物物神神经经功功能能紊紊乱乱。含含汞汞剂剂中中药药对对肾肾脏脏的的损损害害最
24、最为为突突出出，汞汞剂剂经经呼呼吸吸道道吸吸入入，消消化化道道吸吸收收，外外用用通通过过皮皮肤肤，粘粘膜膜等等途途径径侵侵入入人人体体。汞汞盐盐被被吸吸收收入入血血后后，以以肾肾脏蓄积最多，肝脏次之。最小致死量为脏蓄积最多，肝脏次之。最小致死量为 70mg70mg。多肽类多肽类u毒毒性性成成分分为为多多肽肽类类的的中中药药有有：毒毒蕈蕈伞伞、紫紫菀菀、血血色色蕈蕈、鹅鹅茭茭蕈等。蕈等。u毒毒蕈蕈伞伞对对肝肝脏脏损损害害最最重重，其其毒毒素素为为毒毒伞伞肽肽和和毒毒肽肽，毒毒肽肽作作用用于于肌肌动动蛋蛋白白的的聚聚合合)解解聚聚体体循循环环,从从而而损损害害细细胞胞膜膜的的功功能能，使肝细胞蛋白
25、合成受到抑制引起肝脏损害。使肝细胞蛋白合成受到抑制引起肝脏损害。u血血色色蕈蕈，鹅鹅茭茭蕈蕈中中含含有有一一类类剧剧毒毒物物质质蘑蘑菇菇肽肽，以以结结构构上上来来看看，可可 分分 为为 毒毒 蕈蕈 环环 肽肽(amatoxin)(amatoxin)和和 次次 毒毒 蕈蕈 环环 肽肽(phallatoxin)2(phallatoxin)2种种，以以前前者者毒毒性性最最大大，中中毒毒时时上上吐吐下下泻泻似似霍乱症状，霍乱症状，8 h8 h后毒性进入肝脏，引起肝细胞坏死。后毒性进入肝脏，引起肝细胞坏死。鞣质类鞣质类u含鞣质类的有毒中药包括：五倍子、石榴皮、诃子含鞣质类的有毒中药包括：五倍子、石榴皮、
26、诃子、四季青、四季青、地榆、虎杖、老虎泡叶、橡碗、黄沧叶、酸枣根皮地榆、虎杖、老虎泡叶、橡碗、黄沧叶、酸枣根皮等等u鞣质是复杂的多元酚类化合物，广泛存在于各种植物，一般鞣质是复杂的多元酚类化合物，广泛存在于各种植物，一般分为缩合鞣质和可水解鞣质。分为缩合鞣质和可水解鞣质。u研究表明，缩合鞣质的毒性较低，对肝脏无毒或只有轻度损研究表明，缩合鞣质的毒性较低，对肝脏无毒或只有轻度损害，而可水解鞣质的毒性较高，是直接肝脏毒，长期大量害，而可水解鞣质的毒性较高，是直接肝脏毒，长期大量应用可引起肝小叶中央坏死、脂肪肝、肝硬化。应用可引起肝小叶中央坏死、脂肪肝、肝硬化。u其中五倍子中含有大量可水解鞣质，进入
27、机体后几乎全部被其中五倍子中含有大量可水解鞣质，进入机体后几乎全部被分解成倍酸与焦倍酸，极大量时可引起灶性肝细胞坏死。分解成倍酸与焦倍酸，极大量时可引起灶性肝细胞坏死。强心甾体类强心甾体类u两两栖栖纲纲无无尾尾目目蟾蟾蜍蜍科科动动物物中中华华大大蟾蟾蜍蜍或或黑黑眶眶蟾蟾蜍蜍的的耳耳后后腺腺及及皮皮肤肤腺腺所所分分泌泌的的白白色色浆浆液液，经经加加工工制制成成的的蟾蟾酥酥，为为重重要要强强心药心药之一。其强心成分属强心甾体化合物。之一。其强心成分属强心甾体化合物。u其其结结构构为为类类似似强强心心甙甙元元而而有有毒毒性性的的蟾蟾毒毒配配基基类类化化合合物物。中中毒毒症症状状出出现现时时间间多多在在 30 60 分分钟钟后后，首首先先有有上上腹腹不不适适，继继则则恶恶心心呕呕吐吐，口口唇唇青青紫紫，四四肢肢发发麻麻，头头昏昏嗜嗜睡睡，甚甚至至昏昏迷迷、心心悸悸、心心慌慌，以以至至休休克克，多多数数病病人人有有心心动动过过缓缓伴伴心心律律不不齐齐及不同程度的房室或窦房传导阻滞。及不同程度的房室或窦房传导阻滞。