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1、肿瘤干细胞中的端粒酶及肿瘤干细胞中的端粒酶及靶向端粒酶治疗靶向端粒酶治疗张煜43209422近况近况 近年来，端粒及端粒酶的探讨已成为生物学热点，也是人类抗肿瘤药物探讨的新靶点。依据目前已经检出的肿瘤组织标本的统计学分析，恶性肿瘤组织端粒酶活性的阳性率达85%95%，而良性肿瘤和正常组织的端粒酶活性检出率仅为4%左右。因此，端粒酶抑制剂的开发成为了抗肿瘤药物探讨的又一热点。正常组织中的端粒及端粒酶肿瘤干细胞中的端粒及端粒酶端粒酶抑制剂正常组织中的端粒及端粒酶端粒（端粒（telomere）是真核细胞染色体末端）是真核细胞染色体末端的特殊结构。人体端粒是由的特殊结构。人体端粒是由6个碱基重复序个碱
2、基重复序列（列（TTAGGG）和结合蛋白组成。端粒有）和结合蛋白组成。端粒有重要的生物学功能，可以稳定染色体，防重要的生物学功能，可以稳定染色体，防止染色体止染色体DNA降解和末端融合，爱护染色降解和末端融合，爱护染色体结构基因稳定，调整正常细胞生长。体结构基因稳定，调整正常细胞生长。在大多数正常人体细胞中，端粒序列不能完全复制，细胞每分裂一次，端粒就要丢失50300个碱基。在正常的体细胞端粒的分裂次数被限制，只能分裂5080次。正常组织中的端粒及端粒酶端粒酶端粒酶集天使与魔鬼于一身集天使与魔鬼于一身端粒酶的作用是催化端粒延长端粒酶的作用是催化端粒延长,保证染色体复保证染色体复制完整制完整端粒
3、酶是一种逆转录酶，由RNA和蛋白质组成。端粒似乎一架细胞的“生命时钟”，让细胞准时凋亡；而端粒酶像一群勤劳的修复工，只要它们出现在细胞中，就会刚好将磨损的端粒修好，让它复原到原来的长度，这样端粒就能永不磨损，而细胞也可以“长生不老”听起来，这真是件奇妙的事儿可当细胞不会死亡，危急就出现了这群细胞就成了恶性肿瘤若给端粒酶贴个标签，可以写成“一半是魔鬼，一半是天使”。肿瘤干细胞中的端粒及端粒酶肿瘤来源于有端粒功能障碍的干细胞。DNA损伤后抑制肿瘤细胞的增殖，诱导干细胞的凋亡，从而抑制了肿瘤的进一步恶化。因此，端粒的缩短在肿瘤中起了双重作用：促进早期肿瘤的发生，同时又抑制肿瘤的进一步恶化。肿瘤干细胞
4、中的端粒及端粒酶端粒酶的活化在大多数肿瘤中都会发生。端粒酶的高度活化与端粒的稳定都是肿瘤干细胞增殖、分化过程中所必需的。人体端粒酶逆转录酶（hTERT）启动子是端粒酶活性调整的一个确定因素，hTERT一旦表达，就和其他亚单位一起组装成具有高活性的端粒酶全酶，与端粒酶活性有高度的相关性。端粒酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类小分子抑制剂非核苷类小分子抑制剂 寡核苷酸类端粒酶抑制剂寡核苷酸类端粒酶抑制剂G-四联体稳定剂四联体稳定剂 核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂逆转录酶的聚合酶位点与端粒酶的催化亚基具有高度同源性;端粒酶在催化合成端粒DNA的过程中，常需4种三磷酸单
5、核苷酸的参与;通过与三磷酸单核苷酸竞争与端粒酶的结合位点发挥其作用。非核苷类小分子抑制剂非核苷类小分子抑制剂这类小分子主要是与端粒酶的催化亚基端粒酶逆转录酶hTERT相互作用。寡核苷酸类端粒酶抑制剂寡核苷酸类端粒酶抑制剂寡核苷酸类药物主要是利用反义技术对hTR进行抑制。此类药物用于肿瘤治疗有两个问题须要解决：吸取度差及体内稳定性差。G-四联体稳定剂四联体稳定剂 依据他们的分子特性及螺旋取向，G-四联体可以分为以下几类：平行型G-四联体，双分子型G-四联体，自身折叠型G-四联体。G-四联体的形成使得端粒酶不能与端粒很好的结合，也就失去了其延长端粒的作用。而且作用于端粒酶阳性的细胞，同时对ALT细胞也能产生作用。问题与展望问题与展望并非全部肿瘤患者和肿瘤类型都能检测到端粒酶的激活 在端粒酶抑制后，端粒缩短到足以使细胞生长停滞的长度须要相当时间。端粒酶抑制剂是否对端粒酶阳性的正常细胞同样有影响尚不明白 肿瘤细胞可能会启动其他补偿机制而逃脱治疗的压力。到目前为止，还没有一个端粒酶靶向药物类抗肿瘤药物成功运用于临床，只有端粒酶抑制剂类及主动免疫疗法类药物进入了临床试验。但信任端粒酶靶向治疗作为一种重要的肿瘤治疗手段终将发挥其应有的作用。Thank You!