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1、 结直肠癌内科治疗进展结直肠癌内科治疗进展大肠癌大肠癌：经济发达国家：经济发达国家 常见的恶性肿瘤常见的恶性肿瘤北美北美 、西欧、北欧、新西兰、西欧、北欧、新西兰 大肠癌均居大肠癌均居恶性肿瘤发病率，死亡率其次位恶性肿瘤发病率，死亡率其次位.发病率达发病率达 20-50/10 20-50/10万万.约每年诞生约每年诞生2525个婴儿中，今后可能会发病个婴儿中，今后可能会发病.发病数进展状况（万）发病数进展状况（万）美国美国 19741974年年 9.9 9.9 1984 1984年年 13.0 13.0 10 10年增加年增加 31.3%31.3%法国法国 每每5 5年发病数增加年发病数增加
2、10%10%.日本日本 1947-1978 1947-1978年死亡数增加年死亡数增加 1.53 1.53倍倍.我国大肠癌我国大肠癌 发病率占恶性肿瘤第发病率占恶性肿瘤第4-6位位.经济发达地区呈上升趋势经济发达地区呈上升趋势,城市多于农村城市多于农村.“大城市多于小城市大城市多于小城市”其中：其中：直肠癌直肠癌 占占 56-70%乙状結肠癌乙状結肠癌-12-14%降結肠癌降結肠癌-3-4%脾曲脾曲-0.6-3%横結肠癌横結肠癌-3%肝曲肝曲-0.7-2.7%确诊时约确诊时约 50%已属晚期已属晚期.我国上海：我国上海：据据1963年统计：大肠癌死亡率低年统计：大肠癌死亡率低于胃，肝，肺，食管
3、等癌居第于胃，肝，肺，食管等癌居第 5-6 位位.发病率发病率80年头比年头比60年头增加年头增加 3 倍倍,90年头发病率呈快速年头发病率呈快速.临床各期大肠临床各期大肠5年生存率年生存率 T TM AJCC Dukes 5 Y(%)M AJCC Dukes 5 Y(%)T T1 1,T,T2 2 A A1 1,B,B1 1 85-95 85-95 N N0 0 M M0 0 T T3 3,T,T4 4 B B2 2,B,B3 3 60-80 60-80 N N0 0,M,M0 0 AnyT C 30-60 AnyT C 30-60 N N1 1-3 3,M,M0 0 AnyT C AnyT
4、 C 5 5 AnyN,M1AnyN,M1影响予后因素影响予后因素年龄：年龄：1988 1988年年 Domergue Domergue 报道大肠癌中报道大肠癌中80%80%年年龄龄3030的病人确诊时病期已为的病人确诊时病期已为 Dukes C Dukes C 或或 D.D.症状常不明显症状常不明显.病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移病理类型：粘液腺癌易外侵或向远处转移.（3030岁病例约占岁病例约占46.4%)46.4%)病灶病灶4cm4cm，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及四，全环状生长或腔道狭窄外侵固定，累及四周脂肪周脂肪,N,N 及微血管及微血管,微淋巴管癌栓微淋巴管癌栓(+).
5、(+).肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予肿瘤部位：结肠癌比直肠癌予 后后 好好.但但直肠下段直肠下段1/3 Dukes C期期 病人的病人的5年生存率较低年生存率较低.术前术前Dukes B.C期病人期病人 CEA异异倍体倍体予后差予后差.正倍体正倍体5 年生存率年生存率43%.异倍体异倍体5年生存率年生存率19%.大肠癌治疗策略大肠癌治疗策略 局部可切除肿瘤局部可切除肿瘤 晩晩 期期 (50-70%)(30-50%)术前协助治疗术前协助治疗 手术手术 局部晚局部晚 转移转移 （5%5%）（25%25%）治治 愈愈 术后协助化疗术后协助化疗 术前术前协助化疗协助化疗 全身化疗全身化疗 (45%(45
6、%）或局部放疗或局部放疗 复复 发发 手手 术术 进进 展展 术后协助化疗术后协助化疗 线化疗线化疗 复复 发发 线化疗线化疗大肠癌单纯手术治疗大肠癌单纯手术治疗5年生存率年生存率 徘徊徘徊在在50%左右，尤其是直肠癌局部复发率左右，尤其是直肠癌局部复发率高高,需强调综合治疗需强调综合治疗,局部放疗为探讨热局部放疗为探讨热点点.术前放疗术前放疗 (1)凡肿瘤侵扰直肠旁及前凡肿瘤侵扰直肠旁及前(组织组织)，腹腔，腹腔淋巴结，膀胱，尿道，耻骨淋巴结，膀胱，尿道，耻骨N支等支等.（2)可使肿瘤缩小可使肿瘤缩小,侵潤减轻提高切除率侵潤减轻提高切除率.Stevens(1976);Dilepich(197
7、8);上海医上海医大肿瘤医院报道大肿瘤医院报道(1988）:“均提示均提示术前放疗可提高切除率术前放疗可提高切除率25%”Mendehuil(1983)报道术前放疗可使盆腔报道术前放疗可使盆腔L.N.M率降低率降低50%.Mohiuddin(1984)随访探讨：随访探讨：远处转移发生率（远处转移发生率（%）单纯手术组单纯手术组 57 57 术前放疗组术前放疗组 24 24 上海医大肿瘤医院随访探讨：上海医大肿瘤医院随访探讨：Dukes A(%)Dukes A(%)远处远处M M率率(%)5(%)5年生年生(%)(%)手术组手术组 22.1 20.3 41 22.1 20.3 41 术前放术前放
8、 36.8 5.2 71 36.8 5.2 71术后放疗术后放疗削减局部复发削减局部复发,提高生存率提高生存率.Gunderson(1987)Gunderson(1987)对术后放疗复发率的探讨：对术后放疗复发率的探讨：组组 别别 复发率（复发率（%）Dukes C Dukes C 单纯手术单纯手术 45-65 45-65 术后放疗术后放疗 9-10 9-10 Dukes B LN(-)Dukes B LN(-)单纯手术单纯手术 25-30 25-30 术后放疗术后放疗 5-6 5-6 Hoskins(1989)术后放疗术后放疗5年生存率年生存率%探讨探讨 分分 组组 5 5年生存率年生存率%
9、Dukes BDukes B 单纯手术单纯手术 44 44 术前放疗术前放疗 76 76 Dukes CDukes C 单纯手术单纯手术 23 23 术前放疗程术前放疗程 52 52 Tepper报道术后放疗报道术后放疗5年生存率探讨结果年生存率探讨结果 分分 期期 单纯手术单纯手术 术后放疗术后放疗(%(%）Dukes BDukes B2 2 47 47 7676 Dukes BDukes B3 3 2727 6969 DuKes CDuKes C1 1 25 25 6969 Dukes CDukes C2 2 27 27 3434 Dukes CDukes C3 3 0 0 1313 术前
10、放疗术前放疗+手术手术+术后放疗术后放疗 （三明治式方案）（三明治式方案）(1)(1)术前术前1 1次次5 5GyGy放疗放疗+手术手术+术后放疗术后放疗4545Gy/5Gy/5周周.（术后病期系（术后病期系Dukes A.Dukes A.不再放疗不再放疗)(2 2)术前术前5G5Gy/5y/5次次+手术手术+术后放疗术后放疗4545Gy/5Gy/5周周.Mohiuddin(1985)Mohiuddin(1985)报道报道 Dukes C Dukes C 患者经三明患者经三明式治疗式治疗,5,5年生存率可达年生存率可达 7878%.%.对对Dukes B Dukes B 病人未见改善病人未见改
11、善.晚期大肠癌化学治疗晚期大肠癌化学治疗转移性大肠癌的化疗评价转移性大肠癌的化疗评价 与最佳支持治疗相比有望延长生存约与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月月.可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益可能会提高生活质量，宜尽早治疗会有益.结直肠癌单药化疗的效果（结直肠癌单药化疗的效果（Moertel,1976Moertel,1976）药药 物物 例例 数数 客观有效率客观有效率%5 5FUFU 359 359 17 17FUDR IVBFUDR IVB 147 1472222MMCMMC 69 691212BCNUBCNU 75 75 9 9CCNUCCNU 69 691010Chlorozotoc
12、inChlorozotocin 66 66 8 8Me-CCNUMe-CCNU 38 381818FT-207FT-207 36 361414ICRF-159ICRF-159 25 25 12 12TriaznateTriaznate 29 2917175 5FUFU各种用法治疗结直肠癌的结果各种用法治疗结直肠癌的结果 用用 法法 例数例数 客观有效率客观有效率(%(%）IV.SLD 1355 19 IV.SLD+QW 13439 IV.QW 19721 Modified SLD 22730 8-24h infusion 10617 Oral 8819 Total210721结直肠癌联合化疗的
13、结果结直肠癌联合化疗的结果 方方 案案 例例 数数 客观有效率客观有效率%5FU,MMC 136 185FU,Me-CCNU 133 165FU,Me-CCNU,VCR 137 275FU,Me-CCNU,DTIC 101 155FU,DDP 138 195 5FUFU类药治疗结直肠癌的结果类药治疗结直肠癌的结果药物药物 例例 数数 客观有效率（客观有效率（%）5FU 2301 21FT-207 8411UFT -27HCFU 3043Furtulon 76 9.2FUDR -145FU5FU治疗的重大发展：生化调整治疗的重大发展：生化调整生化代谢调整：生化代谢调整：以靶细胞内正常代谢物（如叶
14、酸）使细胞毒性药以靶细胞内正常代谢物（如叶酸）使细胞毒性药物（如物（如5FU5FU）的代谢发生明显变更，并影响两者）的代谢发生明显变更，并影响两者组合的作用组合的作用.联合化疗：联合化疗：在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变性救援，没有出现影响组合作用的明显的代谢变更更.IVIVLVLV/5FU5FU vs vs 5FU5FU:meta:meta分析分析（JCO 1992.10:896-903JCO 1992.10:896-903JCO 1992.10:896-903JCO 1992.10:896-903
15、）例数：例数：13811381例例来源：来源：9 9项随机比照临床试验项随机比照临床试验 （GITSGGITSG，NCOGNCOG，GOIRCGOIRC，GISCADGISCAD，Genova,Toronto,Genova,Toronto,City of Hope,RPCI,BolognaCity of Hope,RPCI,Bologna）结果：结果：OR OR M.S.(m)M.S.(m)IVLV/5FU IVLV/5FU 23%(181/803)23%(181/803)11.5 11.5 5FU alone 5FU alone 11%(64/578)11%(64/578)11.0 11.0
16、 结直肠癌：结直肠癌：LVLV生化调整生化调整MetaMeta分析：疗效提高分析：疗效提高1 1倍，生存无改善倍，生存无改善.晚期肠癌或术后协助治疗均可运用晚期肠癌或术后协助治疗均可运用.最佳方案（最佳方案（LV/5FULV/5FU）未定）未定.NCCTG/MayoNCCTG/Mayo方案美国最常用，可作比较方案美国最常用，可作比较.De Gramont(De Gramont(双周）方案欧洲广泛运用双周）方案欧洲广泛运用.Mayo(NCCTG)regimen(据据PoonPoon等，等，19891989)Leucovorin20mg/m2IV Bolus5FU425mg/m2Qd 5（每每4-
17、54-5周重复周重复）De Gramont regimen（据据De Gramont等，等，1995）Leucovorin 200mg/m2 IV over 2h5FU 400mg/m2 IV bolus5FU 600mg/m2 IV infusion(22h)d1-d2,每每2周重复周重复5FU 400mg/m2 IV bolusLeucovorin 400mg/m2 2h5FU CI2/48hGERCOD试验：简化每月试验：简化每月2次次2048hDe Gramont方案与方案与Mayo方案比较方案比较（IIIIII期随机临床试验）期随机临床试验）项项 目目 LV5FU2LV5FU2NCC
18、TG/MAYO PNCCTG/MAYO P值值例例 数数 217 217 216 216 -有效率（有效率（%）32.6 32.6 14.4 14.4 0.0004 0.0004 中数中数PFSPFS（周）周）27.6 27.6 22.0 22.0 0.0012 0.0012中数中数OSOS（周）周）62.0 62.0 56.8 56.8 0.067 0.0673 30 0-4-40 0毒性（毒性（%）11.1 11.1 23.8 23.8 0.0004 0.0004主要毒性主要毒性 手足征手足征口炎、腹泻口炎、腹泻 -长期持续静脉灌注（长期持续静脉灌注（PVI）5Fu5Fu5Fu为为 时时
19、间间 依依 靠靠 性性 药药 物物，小小 剂剂 量量 长长 期期 持持 续续 灌灌 注注（Protractive Protractive Venous Venous Infusion)PVIInfusion)PVI毒毒性性低低,可可用用至至很高剂量很高剂量.Lokich(1989)Lokich(1989)报报告告用用300mg/m2/300mg/m2/日日，可可连连用用6868周周,有有效效率率30%.30%.MetaMeta分分析析：12191219例例肠肠癌癌随随机机比比较较PVI5FuPVI5Fu（300mg/m2/300mg/m2/日日3-5W3-5W）与与IVB5FuIVB5Fu（4
20、00-600mg/m2/400-600mg/m2/日日3-5W 3-5W）,有有效效率率:分分别别为为22%22%（3%3%，19%19%）：14%14%（2%2%，12%12%）.中中数数缓缓解解:7.1:6.77.1:6.7月月,毒毒性性:3/4G,3/4G,血血液液 4%:31%,4%:31%,手足征为手足征为 34%:13%.34%:13%.治疗结直肠癌的新药治疗结直肠癌的新药叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 （Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)口服氟嘧啶类药（口服氟嘧啶类药（UF
21、T+LVUFT+LV，S-1S-1，Capecitabine,Capecitabine,BOF-ABOF-A2 2,Eniluracil+5FU),Eniluracil+5FU)草酸铂草酸铂（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓朴异构酶拓朴异构酶I I抑制剂：抑制剂：CPT-11CPT-11（Irinotecan,Campto)Irinotecan,Campto)叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂特点特点:1.不须要代谢活化不须要代谢活化.2.不易快速分解不易快速分解.3.不能插入核酸（不能插入核酸（RNA
22、，DNA）中）中.4.竞竞争争物物（5,10-CH2FH4）为为维维生生素素,无无蓄积毒蓄积毒.5.干脆抑制靶酶干脆抑制靶酶.叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂Raltitrexed(Tomudex,ZD 1694).MTA(LY 231514多靶抗叶酸多靶抗叶酸).Nolatrexed(Thymitaq,AG 337).ZD 9331.Raltitrexed(Tomudex,ZD 1694)期期 毒毒 性性：BM、肝肝 功功 异异 样样、乏乏 力力，举举 荐荐3mg/m2，每，每3周周1次次.期：期：172例中有效例中有效26%，其中，其中CR 4例例.期：与期：与FU/FA疗
23、效相近疗效相近(19.3%:16.7%).与放射、化疗药协同：与放射、化疗药协同：提高提高5FU峰浓度，峰浓度，AVC(先先R.后后F).与与CPT-11有序贯协同作用有序贯协同作用,亦可与亦可与Oxal合用合用 增加直肠癌对放射敏感性增加直肠癌对放射敏感性.Nolatrexed(Thymitaq,AG-337)亲脂性亲脂性,可被动进入细胞可被动进入细胞.5天灌注毒性与天灌注毒性与5FU相像相像.对结肠癌的疗效不高对结肠癌的疗效不高(仅个别达仅个别达-PR),5F与与Raltitrexed无交叉抗药无交叉抗药.LY231514（MTA）除除抑抑制制TMPS外外，可可抑抑制制DHFR（二二氢氢叶
24、叶酸酸还还原原酶酶）和和GARFT（糖糖胺胺粒粒核核糖糖核核苷苷酸酸甲基转移酶）甲基转移酶）期期举举荐荐剂剂量量：600mg/m210分分钟钟注注射射，每每3周周一一次次，毒毒性性为为口口炎炎、皮皮疹疹、转转氨氨酶酶上上升。升。期：期：39例中例中CR 1，PR 5，SD 18，有效有效16%ZD 9331期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异样期：主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异样与与 CPT-11（180mg/m2）合合 用用 时时，举举 荐荐 用用90mg/m2i.v.30分分钟钟，每每2周周1次次.二二线线治治疗疗16例例肠肠癌癌，14例例SD.用于治疗胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效用于治疗
25、胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.新型口服氟嘧啶类药新型口服氟嘧啶类药优福啶（优福啶（UFTUFT）+LVLVS-1S-1希罗达（希罗达（Xeloda,Capecitabine)Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-AEmitefur(BOF-A2 2)Eniluracil(776C85)Eniluracil(776C85)UFT+LVUFT FT207/Uridin=UFT FT207/Uridin=.UFT+LV:UFT+LV:连续性双重生化调整连续性双重生化调整.LV-LV-稳定三重复合物（稳定三重复合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4).FdUMP,TMPS,
26、CH2FH4).Uridin-Uridin-抑制抑制DPDDPD，阻挡，阻挡5FU5FU降解降解.I I期：期：口服口服2828天，每天，每3535天重复天重复.限量毒性：腹泻限量毒性：腹泻.IIII期：期：UFT300-350mg/m2/dUFT300-350mg/m2/d，LV 150mg/dLV 150mg/d（分（分5 5次），次），有效有效42.2%(4542.2%(45例中例中CR1CR1例例,PR18,PR18例例).).IIIIII期期:正在与正在与 iv 5FU/LV iv 5FU/LV比较及用于协助化疗比较及用于协助化疗.S-1FT207/CDHP/OXO=1FT207/C
27、DHP/OXO=1：0.40.4：1 1（克分子体积）（克分子体积）CDHPCDHP抑制抑制DPDDPD酶比酶比UridinUridin强强200200倍倍.OXDOXD（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移（乳清酸钾）选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，阻挡胃肠道组织酶，阻挡胃肠道组织5FU5FU磷酸化磷酸化.I I期期MTDMTD为为45mg/m245mg/m2，BidBid共共4 4周周.毒性：腹泻毒性：腹泻IIII期：期：8 8例乳癌有效率例乳癌有效率42%42%，肠癌（肠癌（6262例）有效例）有效35.5%.35.5%.Emitefur（BOF-A2，依米替氟依米替氟）EM-FU/C
28、NDP=1EM-FU/CNDP=1：1 1（克分子浓度）（克分子浓度）EM-FUEM-FU为为5FU5FU的隐藏形式，体内相对抗分解的隐藏形式，体内相对抗分解CNDPCNDP抑制抑制DPDDPD酶比尿嘧啶强酶比尿嘧啶强20002000倍，且对倍，且对5FU5FU活化必需的磷酸活化必需的磷酸化有弱抑制作用化有弱抑制作用.I I期：期：100-400mg/m2/d 100-400mg/m2/d，每，每4 4周一疗程（用周一疗程（用2 2周）周）毒性：食欲不振、腹泻、毒性：食欲不振、腹泻、BMBM、恶心、呕吐、恶心、呕吐.IIII期：期：NSCLC 62 NSCLC 62例，有效例，有效18%18%
29、，胰腺癌，胰腺癌3434例，有效例，有效 20.6%.20.6%.Eniluracil(776C85)为为DPDDPD的潜在不行逆灭活剂（使内源的潜在不行逆灭活剂（使内源DPD 99%DPD 99%灭活）灭活）与与5FU5FU同服，令同服，令5FU5FU生物利用度和半衰期增加，动生物利用度和半衰期增加，动物试验令物试验令5FU5FU治疗指数提高治疗指数提高3-63-6倍倍.I I期：期：10-40mg/d10-40mg/d对对DPDDPD产生最大灭活产生最大灭活.毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎毒性：乏力、腹泻、恶心、呕吐、口炎.IIII期：期：5FU 1mg/m2,Eniluracil 1
30、0mg/m2,5FU 1mg/m2,Eniluracil 10mg/m2,每日服每日服 2 2次，共次，共2828天，每天，每5 5周一疗程，周一疗程，45 45例肠癌有效例肠癌有效24%24%，对前列腺癌也有效，对前列腺癌也有效.Xeloda:Xeloda:结直肠癌结直肠癌IIII期临床试验期临床试验视察项目视察项目 持续疗法持续疗法 间歇疗法间歇疗法 +Leucovorin+Leucovorin (n=39)(n=39)(n=34)(n=34)(n=35)(n=35)客观有效率（客观有效率（%）21 24 21 24 23 23（95%95%可信区间）可信区间）9-36 9-36 11-4
31、1 11-41 10-40 10-40 CR CR（%）5 5 3 3 6 6*PR*PR（%）15 21 15 21 17 17 SD SD（%）51 51 62 62 63 63 PD PD（%）21 21 9 9 9 9 TTP TTP（m)4.2m)4.2 7.5 7.5 5.4 5.4*为确认后的疗效为确认后的疗效希罗达希罗达 ：肿瘤有效率：肿瘤有效率 希罗达希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)PR+CR(%)25.7 16.7 p0.0002 病情稳定病情稳定(%)47.8 52.2 IRC*PR+CR(%)22.4 p0.0001 病情稳定病情稳定(%)52.9 57
32、.6 *IRC=独立审查委员会独立审查委员会Integrated CRC探讨者探讨者探讨者探讨者13.2希罗达希罗达 ：总生存率：总生存率Integrated CRC希罗达希罗达 (n=603)5-FU/LV(n=604)中位生存期中位生存期(CI)希罗达希罗达:13.1(12.014.1)5-FU/LV:13.1(11.914.2)13.113.1051015202530时间时间(月月)估计可能性估计可能性1.00.80.60.40.20Irinotecan(CPT-11,Campto.开普拓开普拓)喜喜树树碱碱半半合合成成衍衍生生物物，水水溶溶性性，抑抑制制跖跖朴朴异异构构酶酶，体内活化成
33、代谢物体内活化成代谢物SN38，活性为喜树碱的，活性为喜树碱的10倍倍.期期临临床床，举举荐荐剂剂量量350mg/m2，每每3周周1次次，限限量量毒毒性性为为：粒粒细细胞胞削削减减，延延迟迟性性腹腹泻泻，后后者者可可用用易易蒙蒙仃仃（Loperamide 2mg Q2h）限制）限制.期期临临床床（7项项探探讨讨）对对肠肠癌癌疗疗效效，一一线线：18.8%(15-32%)，二线，二线17.7%(17-27%).与支持疗法与支持疗法(BSC)比比,一年生存率一年生存率36.2%:13.8%与与5FU比较，中数比较，中数TTP(6.5:5.1月月),MS(8.9:7.4月月).CPT-11、5FU/
34、LY VS 5FU/LY VS CPT-11（Saltz et al,ASCO 1999#898）1%1%1%药物相关死亡药物相关死亡11%37%23%粒细胞减少粒细胞减少G430%13%22%G3/4腹泻腹泻12.012.6 14.4 (P=0.173)中数中数S(月月)3.13.8 5.0(P=0.005)中数中数TT F(月月)4.24.4 6.9 (P=0.008)中数中数PFS(月月)17%18%33%(P=0.001)Confi OR29%27%49%(P=0.001)OR(CR+PR)223221 222可评例数可评例数CPT-11(125mg/m2/w)4/6wFL(425,2
35、0)5d/4wIFL(125,500,20)QW4方方 案案草酸铂草酸铂(Oxaliplatin,Eloxatin,奥沙利铂奥沙利铂)双氨环已铂的复合物双氨环已铂的复合物(第三代铂化合物第三代铂化合物)与与DDP比比较较:水水溶溶性性高高，抗抗瘤瘤谱谱广广，肾肾毒毒，BM抑抑制制较轻较轻,神经毒较明显神经毒较明显.试验探讨：对试验探讨：对DDP耐药的肠癌细胞株有效耐药的肠癌细胞株有效.期期：举举荐荐剂剂量量130-135mg/m2每每3周周，外外周周神神经经毒毒为为蓄积性蓄积性.单单药药对对肠肠癌癌疗疗效效10%(二二线线)与与FU/LY合合用用：28%(0-53%).时时辰辰给给药药Elox
36、atin(4Pm),FU/LY(4AM)疗疗效效为为53%,(比比照组照组)仅仅32%.草酸铂联合化疗的其他阅历草酸铂联合化疗的其他阅历 与与Raltitrexed治廖治廖FU/LV抗药的肠癌，有效率抗药的肠癌，有效率16%.与与UFT+LV治治晚晚期期肠肠癌癌有有效效率率为为35%.与与L-OHP 合用（合用（XELOX），正探究不同剂量方案），正探究不同剂量方案.正正在在探探究究L-OHP、CPT-11和和FU/LV三三者者联联合合应应用用的合适剂量方案、疗效和毒性的合适剂量方案、疗效和毒性.Eloxatin and Irinotecan in ACC毒性不会重迭毒性不会重迭.胸苷酸合成酶
37、非依靠性治疗胸苷酸合成酶非依靠性治疗.临床前探讨：两者有协同作用临床前探讨：两者有协同作用.先用先用E后用后用 I 是最好的支配是最好的支配.已已有有多多项项临临床床/期期探探讨讨作作为为其其次次线方案，疗效从线方案，疗效从25%42%.FOLFOXFOLFIRI VS FOLFIRIFOLFOX法国法国期最终结果期最终结果(Tournigand等，等，ASCO 2001#494)Oxaliplatin(100mg/m2)or CPT-11(180mg/m2+de Gramond)3%3%6%6%呕吐呕吐8%8%17%17%神经炎神经炎8%8%4%4%腹泻腹泻34%34%17%17%WBCWB
38、C7%/6%7%/6%18%/11.5%18%/11.5%切除切除/全切率全切率8.48.4月月8.98.9月月PFSPFS（按一线）按一线）3/42(7%)3/42(7%)10/46(21%)10/46(21%)RRRR（第二线）第二线）61/106(57.1%)61/106(57.1%)61/109(56%)61/109(56%)RRRR（第一线）第一线）FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOX交叉方案交叉方案3/4G 毒毒性性N9741：Oxal or CPT-11+5Fu/LY or Oxal+CPT-11 in ACC(Goldberg 等，等，ASCO 2002，#51
39、1)Oxal(Wasserman):6个个协协作作组组(Mayo clinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共共795例例晚晚期期结结直直肠肠癌癌(ACC)入入组组，随随机分：机分：IFL(Saltz方案方案)：CPT-11 125mg+LV20mg/5Fu 500 mg d1.8.15.22 Q6w FOLFOx4(de Gramont)：Oxal 85mg d1+LV 200mg/Fu400mg.i.v.b+600mg 22hCI d1，2.Q2W IR.+Oxal 85mg+CPT-11 200mg d1 Q3W随机随机(795例例)N9741：疗效分析疗效分析
40、（Goldberg等，等，ASCO 2002#511）0.800.67-危险比例危险比例2838(P=0.03)29RR (%)6571(P=0.002)581年生存率年生存率(%)16.718.614.1OS(月月)6.78.8(P=0.0009)6.9TTP(月月)264267264例数例数(wasserman)IR+OX(de Gramont)FOLFOX 4(Saltz)IFL研研 究究 组组注注:疗效及生存均以疗效及生存均以FOLFOX 4较佳较佳N9741：毒性死亡分析毒性死亡分析（goldberg等，等，ASCO 2002#511）其它毒性其它毒性 肿瘤肿瘤 GI+血管血管 血管
41、征血管征死于死于:GI征征入组入组60天内死亡天内死亡例例 数数研究组研究组3323613279(Saltz)IFL22-1-5269(de Gramont)FOLFOX 422-15265(wasserman)IR.+OX.注注:毒性死亡以毒性死亡以IFL方案最明显方案最明显.N9741：WHO 3级以上毒性级以上毒性（ASCO 2002，#511）11 10 12 感染感染9 2 15 发热中性粒发热中性粒37 48 47 中性粒中性粒2 5 5 血栓血栓26 11 37 腹泻腹泻6 3 8 脱水脱水21 4 10 呕吐呕吐14 6 10 乏力乏力IR.+OX.%FOLFOX4IFL 毒毒
42、 性性(3)注注:总体毒性以总体毒性以FOLFOX4最轻。最轻。小小 结结(1)5Fu/LV是是晚晚期期肠肠癌癌最最基基本本的的治治疗疗方方案案,5Fu为为时时间间依依靠靠性性药药物物，长长时时间间灌灌注注(PVI)，de Gramont 方方案案粘粘膜毒性比膜毒性比Mayo方案轻，疗效较好方案轻，疗效较好.其其它它有有效效新新药药包包括括:Oxaliplatin,CPT-11，ZD-1694 MTA口服口服UFT/LV，Xeloda等等.经经初初步步临临床床比比较较，联联合合方方案案以以CPT-11，Oxal与与Fu/LV(Mayo，de Gramont)或或xeloda合合用用较较有有效效，但但Oxal+Fu/LV(或或Xeloda)毒性较轻毒性较轻.小小 结结 (2)目目前前正正在在测测试试有有效效药药物物及及联联合合方方案案在在协协助助化化疗疗上的价值上的价值.进进一一步步探探讨讨的的新新药药，尤尤其其是是分分子子靶靶药药物物：环环氧氧化化酶酶（COX-2）抑抑制制剂剂epothilones，金金属属蛋蛋白白 酶酶 抑抑 制制 marimastat，单单 克克 隆隆 抗抗 体体（抗抗HER2/Neu,抗抗EGFR，抗抗VEGF,抗抗TGF-2，C-225，Iressa）等）等.