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1、 浅论农药 GLP 理化实验室的标准操作规程建设 摘要：建立农药 GLP 理化实验室，需要根据 OECD GLP 准则建立一系列书面标准操作规程。本文对需要在农药 GLP 理化实验室建立的标准操作规程和每个标准操作规程需要覆盖的主要内容进行了概述，为有志于建设自己 GLP 理化实验室的中国农药企业提供借鉴。关键词：农药；良好实验室规范；标准操作规程 GLP 是英文 Good Laboratory Practice 的缩写，中文意思是良好实验室规范，是有关实验室试验项目的设计、实施、审查、记录、归档和报告等的组织程序和试验条件的质量体系。要求试验机构在为国家管理部门提供数据而进行的化学品评价和其
2、他与人类健康及环境保护有关的产品的试验过程中必须遵循 GLP 原则。GLP 原则的主要目的是促进试验数据质量的提高（准确性、可重复性）。第一，我国农药行业 GLP 发展简介 我国从 1991 年开始起草 GLP 规范，经过 20 多年的努力，GLP 建设已经从药品领域拓展到了农药、化妆品和化学品等领域。现在我国的 GLP 体系建设由农业部、国家食品药品监督管理局、国家环保局和卫生部负责。其中，农业部负责农药、兽药、饲料的登记管理，GLP 监督实施的具体工作由农业部农药检定所和中国兽医兽药监察所承担。我国农药行业 GLP 始于 2002-2003 年农业部农药检定所和沈阳化工研究院共同承担的“十
3、五”国家重大科技攻关项目“新农药创制研究及产业化关键技术开发”中的子项目“农药安全评价 GLP/SOP 体制的建立和完善”。2006 年 2 月，农药检定所分析室、残留室和生物技术中心有关人员作为 GLP 实验室检查的观察员参观了北京颖新泰康科技有限公司下属的北京颖泰嘉和科技股份有限公司实验室的 GLP 现场认证审查。北京颖泰嘉和科技股份有限公司实验室通过比利时政府 IPH（The Scientific Institue of Public Health）部门审查并获得了 GLP 证书，成为我国第一家通过 GLP 国际认证的农药 GLP 理化实验室。2010 年 5 月，我国农业部根据农药良好
4、实验室考核管理办法（农业部 739 号公告）的有关规定，经考核合格，首次批准沈阳化工研究院安全评价中心等 6 个单位为农药良好实验室规范（GLP）实验室（农业部 1386 号公告），标志着我国农药安全性评价管理和技术水平达到了一个全新的层次。第二，OECD 对农药 GLP 理化实验室标准操作规程的要求 标准操作规程（Standard Operating Procedures）就是将某一测试或活动的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，用来指导和规范日常工作，从而不需要在每次的试验计划（Study Plan）中详细描述。OECD 的 GLP 原则中，对于在 GLP 实验室中需要建立 SOP 的
5、方面（但不是仅限于这方面）都有详细的描述。图 1 是 OECD GLP 原则中对于 SOP 的要求（部分）示例。根据 OECD 的 GLP 原则，在农药 GLP 理化实验室需要建立一系列的书面SOP，并且所有这些 SOP 要形成一个整体和体系。SOP 是构建农药 GLP 实验室软件部分的重要内容之一，是 GLP 质量体系的重要组成部分，是建立 GLP 质量体系的体现，同时也对质量体系的运行起着至关重要的作用。农药 GLP 实验室的日常工作几乎是无一例外，都需要制定和建立 SOP 来规范和指导相应日常工作的实现和完成。第三，农药 GLP 理化实验室需要建立的标准操作规程 一个符合 OECD GL
6、P 原则的农药理化实验室，建立的 SOP 需要包括管理、质量保证和分析方法三个方面。1.管理方面的标准操作规程 1.1 标准操作规程和表格的编写导则 该标准操作规程是用来规范实验室中 SOP 和表格的编制、审核及批准的。1）需要明确实验室 SOP 的分类，SOP 需要包括管理、质量保证和分析方法三个方面。规定 SOP 和表格的编号规则、版本号规则及 SOP 的修订要求。同时，也需要明确不同种类 SOP 的编制者、审核者和批准者。不同种类的 SOP 可由不同人员编制，比如：分析方法由课题主管编制，质量保证方面的 SOP 由质量保证人员编制，但 SOP 都需要质量保证部门（QAU）和试验机构管理者
7、（Test Facility Management）的批准。2）分别规定 SOP 和表格的内容。SOP 内容可包含：实验室信息（比如：标志、实验室名称、地址和邮政编码等），SOP 信息（比如：SOP 标题、SOP 编号、版本号、编制者、审核者、批准者、批准日期、生效日期、页码与总页数等），SOP 正文主要内容（比如：目的、职责、步骤、附件、参考文献和历史情况等）。表格内容可包含：实验室信息（比如：标志、实验室名称、地址和邮政编码等），表格信息（比如：表格标题、表格编号等）和所需要数据记录的表格。3）规定 SOP 和表格的格式。格式包含：语言种类（比如：英文，还是英文和中文两种语言。对于一家计划
8、通过 GLP 国际认证的农药 GLP 理化实验室，语言需要包含英文。），所用纸张的页面设置和边距格式，SOP 和表格中各内容的位置或次序（比如：在文件第一页标题的第一行居中给出实验室的名称，第二行居中给出实验室的地址和邮政编码等。），不同内容所用的字体、字号和行间距，文件中的日期格式等。1.2 文件的分发、保存和销毁 农药 GLP 理化实验室中的文件除了 SOP 和表格外，还有主计划表（Master Schedule）、试验计划和试验计划修订（Study Plan Amendment）、原始数据（Raw Data）、最终报告（Final Report）、实验室平面图（Layout）、组织架构图
9、（Organization Chart）、个人履历表（Curriculum Vitae）、职位描述表（Job Description）、培训记录（Training Record）、签字样本（Specimen Signature）、人员任命书（Nomination）、实验室温湿度记录、设备相关记录（Instrument Related Record）、被试物和对照物记录（Test and Reference Item Record）、化学试剂相关记录（包括采购、存储和使用记录）、QA 审查记录、文件存档和销毁记录等。该标准操作规程是用来规范实验室中文件的分发、存档和销毁。内容主要包括：1）规定
10、SOP、表格、主计划表、试验计划和修订等文件的分发负责人，应该分发到的人员，文件分发时需要的记录，文件原件和分发的复印件应做的标识（比如：盖“Original”和“Controlled Copy”的章），工作现场旧版文件的收回、登记和销毁等。2）规定各种文件原件需要归档及不同文件的存档期限，并规定各种文件的归档时间点、步骤和方法。3）规定各种文件到了指定的存档期限后的处理方法，比如：延长存放期、销毁或返还给试验项目发起方（Sponsor）。并规定文件需要延长存放、销毁或返还给试验项目发起方时所需要的申请、批准和相应的记录。1.3 试验机构管理者、试验项目负责人、质量保证人员和试验人员等的职责
11、该标准操作规程是用来明确：试验机构管理者和代理管理者（Deputy Management）、试验项目负责人（Study Director）、质量保证人员（Quality Assurance Personnel）和试验人员（Study Personnel）等的职责。OECD 的 GLP 准则（OECD Principles of Good Laboratory Practice）中，对试验机构管理者、试验项目负责人、质量保证人员和试验人员的职责有明确和详细的规定。1.4 人员的招聘和培训 该标准操作规程主要是：1）明确实验室不同岗位工作人员的教育背景、工作经验和英语的要求，并形成职位描述表。比如
12、对于试验人员的要求：大专以上化学相关专业毕业，有农药化学分析和仪器分析的工作经验，有一定的英语专业基础，能看懂英文的分析文件。2）明确被招聘人员的面试步骤、评估方法和录用的批准。3）对培训提供者/机构的资质做出规定。4）明确新录用人员报到后需要提供的文件（比如：简历，毕业证书和其他资格证书的复印件），规定新录用人员上岗前培训的期限、培训内容、考核方法和标准，明确新录用人员经培训并考核合格后的 JD 签署和工作任命的颁发。5）规定实验室人员日常培训和考核的要求，同时明确培训和考核过程中所需要的记录。1.5 主计划表的维护和管理 该标准操作规程主要是为了明确：主计划表的维护和管理的责任人、主计划表
13、的更新和分发频率、主计划表所使用的表格（GLP 课题和非 GLP 课题的主计划表是不同的。）和电子档主计划表的阅读权限。试验计划批准并分发后，该项试验应在主计划表中登记。主计划表应记录实验室所有的试验项目。很多实验室由 QAU 负责维护主计划表，但 OECD 的 GLP准则中并未如此规定，但 QAU 至少要拥有一份最新版的主计划表。1.6 试验项目负责人的任命和替代 该标准操作规程主要是为了明确：试验项目负责人的资质要求、替代课题主管的前提条件、在任命及替代课题主管过程中需要的评估和记录。1.7 新试验项目的接收 该标准操作规程主要是为了：1）明确试验项目委托方向试验机构管理者申请新试验项目时
14、所需要的资料和样品，明确试验机构管理者同意接收新试验项目时的前提条件和所需要的准备工作，包括为新试验项目任命试验项目负责人等。2）明确试验项目编号的规则、试验项目编号分发的责任人和规则。委托方可将试验项目申请、被试物（Test Item）、对照物（Reference Item）、MSDS 和 CoA 提供给试验机构管理者或试验机构管理者指定的专门人员。在试验机构管理者同意接收该试验项目后，会给该试验项目分发一个试验项目编号，并把所有相关的样品和资料转移到样品管理员（Test Substance Control Officer）。1.8 试验项目计划的准备、审查、批准和分发 该标准操作规程主要是
15、为了：1）明确试验计划准备、审查、批准和分发的负责人。一般来说，试验计划由试验项目负责人负责准备，质量保证人员负责审查，由试验项目负责人、质量保证人员、试验机构管理者和委托方共同签字批准。试验项目负责人负责准备相应数量的试验计划复印件，分发给委托方、质量保证人员、试验机构管理者和相关研究人员。如果已批准的试验计划需要改变或修正，需要由专门的表格做记录和经试验项目负责人批准并经质量保证人员审查。2）明确试验计划准确前的准备工作。试验计划准备前，应检查试验体系（Test System）的可用性和充分了解委托方的要求。3）规定试验计划中应该包含的内容及文字的格式。OECD 的 GLP 准则中，对试验
16、计划的内容有明确和详细的规定。试验计划中的所有组成部分，都需要符合 GLP 准则。1.9 最终报告的准备、审查、批准和分发 该标准操作规程是用来规范实验室中最终报告的准备、审查、批准和分发。1）明确最终报告准备、审查、批准和分发的负责人。试验项目负责人准备最终报告草稿，连同原始数据一起交给质量保证人员审查（在最终报告草稿交质量保证人员审查前，可由试验机构管理者先审查最终报告草稿）。根据质量保证人员审查后的建议，试验项目负责人修改最终报告草稿。如委托方有要求，修改后的最终报告草稿需提交委托方审查。根据委托方的建议（如有）修改后的最终报告草稿，连同原始数据等详细资料再次提交质量保证人员审查。试验项
17、目负责人需要在最终报告上签名并注明日期，以表示他对数据有效性和试验结果的科学解释承担责任。在 GLP 遵循声明中，试验项目负责人需要表明该试验是否遵循了 GLP 准则（如果只是部分遵循，应指出哪些部分没有遵循）。质量保证部门（QAU）需要提供一份声明，指明该试验项目的审查细节。如果需要，试验机构管理者可在一份确认证明上签字并注明日期。通常试验项目需要准备两份原版最终报告，一份提交给委托方，一份保存在档案室内。在最终报告签字定稿后，如果仍需要修改，那最终报告的任何修改均应最终报告修订的形式进行，要经过 QA 的审核并提供相关 QA 声明和试验项目负责人批准，并指出修改原因。按照注册管理当局的要求
18、对报告格式进行重排，不属于报告修订。2）规定课题报告中应该包含的内容及文字的格式。OECD 的 GLP 准则中，对课题报告的内容有明确和详细的规定。1.10 仪器设备、化学品、玻璃仪器和易耗品的采购 该标准操作规程主要是规定：供应商评估和选择的内容、步骤、方法和责任人，所要采购物品的要求，物品采购的申请、批准和实施过程，物品到实验室后的检查和确认方法，物品在采购过程中应有的记录等。1.11 化学品等易耗品的标识和储存 该标准操作规程主要是规定实验室所采购和使用的化学品（包括在实验室中配制的溶液和试剂等）等易耗品的标识方法和储存条件，包括对用来做标识的标签上的内容和格式的规定。同时，也是为了明确
19、在化学品储存和使用过程中应有的记录。1.12 仪器设备的安装、维护保养、校正和使用 该标准操作规程主要是明确仪器设备在实验室中的安装、维护保养、校准、和检查的要求及仪器设备使用过程中应有的标识及记录。该规程也需要对出现故障的仪器设备的处理方法做出规定。一般来说，仪器设备到实验室后，需要由仪器供应商技术支持工程师和试验人员一同安装，技术支持工程师调试并校验设备合格后出具安装合格报告。每台仪器设备都需要有 ID 编号、履历表和使用日志，且仪器设备只有在国家相应机构校准或检定合格并粘贴合格标签后才能投入使用。玻璃仪器可送国家相应机构校准，也可由接收过培训并有资格证书的试验人员校准。经校验合格的玻璃仪
20、器粘贴合格标签后储存备用。1.13 原始数据的记录和收集 该标准操作规程主要是明确：原始数据的范围和来源、各种原始数据记录收集的形式和方法、保证原始数据不被错放和丢失的措施、对于错误的原始数据的修改方法等。一般来说，原始数据需要记录和收集在有课题编号的专门文件夹中，文件夹中用来记录原始数据的纸张要事先标注页码。课题人员使用黑笔记录原始数据，同时签名并注明日期。记录原始数据的笔迹应该完整、清晰和易于追溯。原始数据如需修改，需要在修改时留下清楚的审计轨迹，表明什么被修改了、为什么要修改、谁修改的、何时修改的。试验项目负责人需要检查实验过程中每天的原始数据，同时签名并注明日期。1.14 试验项目的实
21、施 该标准操作规程主要是为了：1）规定试验项目开始前应有的准备工作，及从样品管理员（TSCO）获得被试物和对照物时所需要的记录。2）明确在试验项目实施过程中对仪器设备和实验室工作环境的要求、使用仪器设备所需要的记录（包括实验室的温湿度记录）、原始数据记录的要求（比 如：试验项目相关的所有样品和材料，包括原始数据、电脑和仪器设备的打印件等都需要用课题编号来标识。）同时，也是再次强调试验项目负责人和试验人员在试验项目实施过程中的主要职责（比如：确保该试验项目的所有检测项目都要严格按照已有的计划执行，如果某检测项目在实验开始前有改变，试验项目负责人需要完成试验项目修订。定期监督课题进展并复查原始记录
22、的符合性等。）。3）明确试验项目所有实验完成后，未使用完的被试物和对照物的处理方法。1.15 被试物/对照物的接收、储存和分发 该标准操作规程主要是为了：1）明确样品室（Test Substance Control Office）的主要设施设备：档案室应具有足够的空间，配备合适的文件柜和样品柜，满足特殊化学品存放的低温存储设备，称量被试物和对照物的天平，通风厨，防止非授权人员进入的门禁系统和满足环境温湿度要求的环境调控及温湿度检测设施等。2）明确样品管理员的主要职责和工作。收到委托方的样品和资料后，需要按要求对于样品和资料做检查和确认。然后按规定在样品瓶上粘贴标签（标签上的内容需有明确规定，包
23、括被试物/对照物代码、批号、接收日期、有效期、数量、存储说明等）和资料上做标识（比如：注明试验项目编号等）并做好记录。还需要按规定分出一定数量的被试物和对照物，和 MSDS、CoA 等文件资料的原件一起存档，留下文件资料的复印件或扫描件等以便以后分发给试验项目负责人和供自己参考。根据样品的性质和存储规则，完成样品和资料（复印件或扫描件等）的存储并做好记录。样品存储期间，需要按规定定期做检查并完成记录，包括样品室的温湿度记录和低温存储设备的温度记录等。在收到试验项目负责人的被试物/对照物的分发申请后，样品管理员按要求分发样品并做好记录。试验项目完成后，剩余的被试物和对照物会被退回到样品管理室。样
24、品管理员需要按要求做检查和确认，并做好记录。然后可按要求将样品退回给委托方，或在委托方同意的情况下对样品进行销毁，并完成相应记录。3）对发生停电等紧急情况下的措施和记录做出规定。1.16 计算机系统的验证、操作、维护和安全性 该标准操作规程主要是为了：1）明确 IT 服务器的主要设施和计算机硬件及软件的要求。IT 服务器房应有门禁系统以防止非授权人员的进入，和满足环境温湿度要求的环境调控及温湿度检测设施。需要明确计算机硬件和软件的品牌或供应商资质要求。另外，为防止火灾或地震等不可抗力损坏 IT 服务器导致数据丢失，还需要备份服务器（最好能在不同的建筑物内，甚至在不同的城市）等。需要有能够保留全部核查记录的计算机系统。以显示全部数据修改的痕迹，而不覆盖原始数据，并能让试验人员按要求电子签章和修改的理由等。