新药期临床试验申请技术指南.docx

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1、附件药 I 期临床试验申请技术指南一、前言为帮助药注册申请人药品企业、科研机构和科研人员申请I期临床试验，提高药研发与审评效率，保护受试者安全与权 益，保证临床试验质量，特公布本技术指南。本指南阐述了药在我国开展首次临床试验时需要向国家食品药品监视治理总局药品审评中心以下简称药审中心供给的信 息。本指南的目的是：明确药 I期临床试验的技术要求，提高 I期临床试验申报资料的质量；通过标准I期临床试验资料的数据要 求，缩短药研发周期，加快药上市进程。本指南适用于创药和改进型药，包括化学药品和治疗用生 物制品细胞和基因治疗产品除外。二、询问与沟通沟通假设申请人在研发及申请临床试验过程中有疑问，可通过

2、药审 中心网站查询相关指导原则，也可以依据相关标准通过药审中心网 站“申请人之窗”就相关问题进展询问。递交药临床试验申请前，申请人可依据药物研发与技术审 评沟通沟通治理方法所规定的方法与工作程序，申请与药审中心 召开临床试验申请前会议。申请人与药审中心间的沟通有助于提高临床试验申请的质量， 加快后续争辩与审评的进程。三、I 期临床试验申请的技术要求一资料格式及内容I 期临床试验申请的申报资料应以纸质资料和电子资料方式提交，电子资料可以 CD 的形式送交。格式和内容可参照争辩人用药品注册技术要求国际协调会ICH通用技术文件CTD的要求整 理提交。二介绍性说明和总体争辩打算介绍性说明应包括药的名称

3、、全部的活性成分、药理作用类别、构造式假设、剂型、制剂处方、给药途径、临床试验目的等。假设有所争辩药物用于临床的阅历，应供给简短概述，包 括在其他国家的争辩和上市的阅历；假设没有，标题下写“无”。总体争辩打算应总结申请临床试验方案的设计依据，主要为拟定的适应症、受试者人群、受试者数量、给药方案剂量、给药间 隔、给药持续时间等、药物安全性评价方法、风险把握打算等， 依据已有信息预期的任何安全性重要的已确定风险、重要的潜在风险、重要的缺失的资料等的风险论证。三争辩者手册争辩者手册是有关试验药物在进展人体争辩时已有的药学、非 临床与临床争辩如有资料总结 ，旨在为临床争辩者供给所争辩药物的信息，以保证

4、受试者安全。当有的重要信息时，申请人应准时更争辩者手册，使其包 括对争辩药物的全部重要争辩信息的总结。更的争辩者手册应及 时报送药审中心。争辩者手册的格式和内容可参照 ICH E6 有关章节撰写。争辩者手册应包括如下内容：1. 封面页：包括药物名称，注册申请人名称，完稿或更日期以及版本号；2. 名目：列出全部的一级标题、二级标题以及相应的页码；3. 保密声明；4. 概述：介绍药物种类，拟定适应症及药理特征；5. 药名称与理化性质：简要说明药物的名称、化学名如有、 分子量、分子式、构造式如有、理化特性、剂型、依据已有的稳定性数据拟定的临时效期、保存条件、使用留意事项等；6. 非临床争辩结果6.1

5、 药理作用：应包括已完成的用于提示药效的非临床试验结果。6.2 毒理争辩：分项列出安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌试验以及 其他毒性试验。假设有些争辩还没有进展或不需要进展，需要说明理由和依据。6.3 非临床药代动力学争辩：应包括药物的吸取、分布、代谢 及排泄ADME。假设有些争辩还没有进展或不需要进展，需要说明理由和依据。7. 已有临床争辩或使用资料如有：应包括国内或国外现有 的全部临床试验信息及文献资料。7.1 人体药物代谢动力学7.2 有效性7.3 安全性7.4 上市状况8. 其他假设尚未有药使用信息，应基于对已有的非临床和临床争辩结果

6、的总结，供给申请人认为相关的信息：可能包括特别人群、安全 性信息、警告及留意事项、风险把握打算、药物相互作用、药物过 量等。9. 参考文献四临床试验方案临床试验方案应包含以下信息：1. 争辩背景，简述药物的适应病症况，简述药物已有的临床有 效性及安全性资料如有；2. 试验目的；3. 估量参与的受试者数量；4. 入选标准和排解标准描述；5. 给药打算描述，包括持续时间、起始剂量、剂量递增方案和 终止条件、给药方案并描述首剂量确定依据和方法；6. 检测指标、对受试者安全性评价至关重要的相关试验具体信 息，如受试者生命体征和必要的血液生化监测；7. 中止争辩的毒性判定原则和试验暂停标准。五药学争辩信

7、息药的药学争辩随着药物争辩进展不断深入，在不同争辩阶段有不同的争辩目的。对于药申请期临床争辩的药学争辩资料， 应遵循药物研发的规律，重点关注对打算争辩的受试者安全性相关的药学争辩信息如基于现有学问对杂质谱的解析，有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，潜在遗传毒性杂质分析和把握，生 物药的免疫原性和免疫毒性等。依据药学局部所供给的信息，当对安全性问题产生担忧或数据缺乏以进展安全性评价时，应暂缓临床试验。产生担忧的缘由可能包括但不限于以下情形：（1） 药化学构造或制剂辅料具有毒性或极可能具有毒性；（2） 在打算实施的整个 I 期临床试验工程期间，药不能保持稳定性；（3） 药的杂质特征显示具有潜在

8、毒性，或者药中含量在鉴定限以上的杂质未进展充分鉴定且未对其潜在的毒性进展评估；（4） 存在动物源性成分的生物安全性问题；（5） 主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。申请人应分析已有药学争辩信息是否显示潜在的人体风险，并 对这些潜在的风险进展争辩，阐述为把握或监测该风险所打算实行 的措施。对于具有生物毒性、带有放射性核素等的药，或涉及生物安 全性风险的药，应依据国际通用的相关技术指导原则供给相关研 究资料、争辩打算及风险把握措施。1. 化学药品药学争辩信息药申请人应对动物争辩用样品及拟进展人体试验用样品进展 分析比较可列表说明，如有差异需争辩差异可能对临床安全性 造成的影响，从而为后续的人体试验

9、供给安全性方面的支持。对申请期临床争辩的化学药品需要供给以下药学争辩资料， 同时，依据附件表格总结整理和供给化学药品期临床试验申请药学争辩信息汇总表并电子提交。1.1 原料药信息应递交原料药生产厂商包括生产、检验的完整地址。应供给原料药制备工艺资料，包括反响流程图，注明工艺中使用的试剂、溶剂和催化剂等。对于承受发酵工艺、提取工艺制备以 及多肽、小分子核酸药物等，需要供给更多的制备工艺信息。对于 无菌原料药需供给灭菌/除菌工艺和无菌保证措施。应供给构造确证使用的方法、图谱及简要的构造解析总结。 应列出已争辩的可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性。如可能，列明不同介

10、质如不同 pH中的具体溶解度数据。1.1.5质量把握应供给初步的质量标准，说明检查工程、可承受的限度、分析 方法，供给代表性图谱。在药品开发初期，不需要提交全面完整的 分析方法验证资料，但至少应供给方法的专属性、灵敏度等关键验证信息。应供给样品检验报告书。供给关键争辩批次如用于安全性研 究、稳定性争辩、临床争辩等的批分析数据。应供给初步的杂质谱分析结果、潜在遗传毒性杂质把握策略和 分析信息。可参照ICH M7指南争辩并提交报告。应供给原料药稳定性争辩资料，列明承受的分析方法，可用列表形式递交代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性争辩数据， 应供给关键工程的代表性图谱。稳定性数据应能支持药的理化

11、参数在打算的临床争辩期间符合要求，假设打算的试验周期极短，可供给有限的支持性稳定性数据。在确保临床试验期间药物的稳定性的根底上，逐步积存稳定性数据，支持进一步的临床开发。1.1.7 包装及贮存应列明的直接接触包装材料及贮存条件。1.2 制剂信息应列表说明制剂的处方组成及用量，对于制剂工艺中使用但最 终去除的组分也应列出。制剂中的辅料应符合药用要求；对于国内 外制剂中尚未使用过的全辅料，应进展关联申报。应递交临床试验用制剂生产厂商包括生产、包装、检验的 完整地址。应供给生产工艺信息，包括工艺流程图。对于无菌制剂应供给 灭菌工艺和无菌保证措施；格外规工艺制剂应供给较具体的工艺描 述。应供给初步的质

12、量标准。说明检查工程可承受的限度、分析方法、代表性图谱。杂质报告方式可参照ICH Q3A和Q3B。应依据剂型、产品特点等设置适宜的质控工程和分析方法。对于以积存数据为目的，但不作为制剂放行条件的检测工程，应予以注明。在药品开发初期，不需要提交全面完整的分析方法验证资料， 但至少应供给方法的专属性、灵敏度等关键工程的验证信息。供给关键争辩批次如用于安全性争辩、稳定性争辩、临床研 究等的检验报告书。应供给制剂降解途径、降解产物的初步争辩 结果。可参照ICH Q3B。应供给制剂稳定性争辩资料，列明承受的分析方法，可用列表 形式提交代表性样品如动物药理毒理学争辩样品、拟用于临床试 验的样品的初步数据及

13、其他支持性稳定性争辩资料，应供给关键 工程的代表性图谱。稳定性数据应能支持制剂的理化参数在打算的 临床争辩期间符合要求，假设打算的试验周期极短，可供给有限的 支持性稳定性数据。1.2.6 包装和贮存条件应列明直接接触包装材料的信息和贮存条件。对于材料、构造、用途的药包材，需供给信息并依据要 求进展关联申报。1.2.7 其他对于临床需要进展配伍使用及有特别使用要求的制剂应供给 相关稳定性试验结果。1.3 劝慰剂信息如临床试验方案中需使用劝慰剂，应供给劝慰剂的处方、生产 工艺及生产厂的相关信息、质量把握和检验结果等争辩资料。2. 生物制品药学争辩信息供给药学争辩结果的摘要性小结资料，对于拟定质量标

14、准中低 于药典把握根本要求，或者低于通用的技术指导原则要求的质控项 目赐予阐释说明；对于药学争辩中觉察并需要提请审评特别关注的 疑难问题赐予重点说明。2.1 生产用原材料承受基因重组技术表达的蛋白，应供给氨基酸序列，如对目的基因进展改构或突变，申请人可结合对产品构造和功能的影响进展初步说明。供给表达载体的名称、来源、构造和遗传特性，应对重 组表达载体进展构造确定。供给宿主细胞菌及构建的工程细胞菌的名称、来源、安全性、培育特性、生物学特性基因型和 表型、传代历史包括驯化过程、检定结果等，说明是否曾进 行基因操作引入外源基因序列。应供给种子库的建立、检定、保存及传代稳定性的争辩资料。 应参照中国药

15、典、欧洲药典、美国药典等国际通用药典、国际通用的相关要求或其他国际通用标准对种子库进展检定，并供给种子库的检定报告，确保无内外源因子污染的风险。建立的种子库应 能支持后续研发。他原材料的来源及质量标准应依据工艺流程，以表格形式列明生产中使用的其他原材料的名称、来源、质量标准、使用步骤等。生产用其他原材料也应符合现行版中华人民共和国药典标准或中华人民共和国药典三部“生物制品生产用原材料及辅料质量把握规程”的相关要求，依据风险等级分级，并供给相应的证明性文件和/或质控检测报告等。2.2 原液应供给原液生产厂商包括生产、检验的完整地址。应按工艺步骤供给流程图，标明工艺参数、生产规模、重要生 产设备，

16、应供给关键工艺步骤的技术条件与参数。对于纯化工艺、 偶联工艺及其他特别处理步骤等，应明确承受的技术条件与参数； 对病毒灭活/去除关键工艺步骤进展验证。应供给关键工艺参数优化的争辩资料。2.2.6 原液制备工艺开发总结应列表说明工艺开发中各批次原液的批量、生产时间、生产地点，以及对应的生产工艺、生产规模和样品用途如质量争辩、药 理毒理争辩、工艺稳定性、稳定性争辩、比照品/参考品等，并供给检定结果。对动物药理毒理争辩样品、拟进展 I 期临床试验用样品进展质量可比性分析，从而为后续的人体试验供给安全性方面的支持。2.3 制剂应供给临床试验用样品制剂生产厂商的名称及地址。应说明具体的剂型，并列表说明单

17、位剂量产品的处方组成，阐述各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量参加的状况需赐予说明。如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 对于国内外制剂中尚未使用过的全辅料，应进展关联申报。2.3.6 制剂制备工艺和过程把握应列表说明工艺开发中各批次制剂的批量、生产时间、生产地点，以及对应的生产工艺、生产规模和样品用途如质量争辩、毒 理争辩、工艺稳定性、稳定性争辩、比照品/参考品批等，并供给检定结果。列表说明还应包括动物毒理争辩样品与拟进展 I 期临床试验用样品之间的药学可比性分析，从而为后续的人体试验供给安全性方面的支持。2.4 质量争辩和质量把握在研发早期，应对样品进展初步构造确证，

18、提交争辩数据。完 整的构造确证数据可在申报药上市时提交，包括一级构造、二级构造和高级构造等。应供给构造确证用样品的批号，如用到比照品，应说明比照品 来源、批号、数量。参照相关指导原则供给产品明确的理化性质信息。 供给生物学活性测定方法及标准。包括起始原材料、产品相关物质与工艺相关物质，应有相应分析争辩。对于涉及生物毒性、免疫原性的杂质，应供给敏感、特异 的检测方法，拟定严格的把握要求。2.4.2 质量把握应结合多批试制产品的检定数据分析确定原液及制剂的初步质量标准，以列表形式供给当阶段的质量标准，应包括检查工程、 检查方法、限度标准。至少应供给关键质量属性检测方法的专属性、灵敏度等关键项 目的

19、验证信息。批检验报告应供给代表性工艺的批分析数据及代表性批次样品的检验合 格报告，如非临床试验用样品和临床试验用样品等。2.5. 稳定性参照生物制品稳定性争辩的有关指导原则开展争辩。稳定性研 究结果应能支持 I 期临床试验。2.6. 包装材料/容器和其他直接接触材料应列明拟定的包装和贮存条件。列明拟定的包装材料 /容器和其他直接接触材料。六药理毒理信息药理毒理信息应包括非临床争辩综述、药理作用总结报告、毒 理争辩总结报告、药代动力学总结报告以及各项争辩报告。申请人 应当提交全部已完成的非临床试验，包括对药物的探究性非临床药 理与毒理争辩，以使审评部门可以做出此阶段整体评价。争辩相关 的参考文献

20、和方案修正也可作为本信息的一局部。1. 非临床争辩综述非临床争辩综述应供给已完成的非临床争辩的概要信息，各项 试验可承受列表形式列出，在内容上应包括以下方面的描述。可参 照 ICH CTD 2.4 的格式和内容列出。1.1 概述非临床试验争辩的试验策略，试验实施日期。1.2 非临床争辩设计的依从性信息及偏离设计的状况。1.3 受试物与药学争辩和临床试验样品的质量可比性分析结果。1.4 列表说明非临床试验的总体争辩工程与编号、争辩机构、 争辩地点，非临床争辩综述应有签字和日期。1.5 系统呈现动物毒理争辩及毒代动力学结果，应特别关注可 能危害人体安全的信息。1.6 非临床争辩结果对临床试验具有支

21、持性的依据。1.7 遵循药物非临床争辩质量治理标准 GLP的声明。对于未完全遵循上述法规的状况，应说明缘由，并供给可能对试验结果 造成影响的解释。2. 药理学争辩的总结概述体内外药理作用及其作用机制，以及次要药效学信息。 药的药效学争辩应承受公认的体内外试验系统和指标来开展，尽量 承受更的体内模型来开展作用机理相关的有效性争辩，并供给药 效与暴露关系的争辩信息。药效学争辩应提示药与临床疾病治疗 的相关性和有效性潜能。有效性信息通常不会成为延迟进展临床试 验的主要缘由。但应在 I 期临床试验申请时提交。3. 毒理学争辩的总结应供给毒理争辩的总结报告。应阐述毒性反响的程度、严峻性和持续时间、剂量相

22、关性、可逆性、种属及性别差异。特别关留意 复给药毒性反响信息、动物死亡、病理学检查、局部耐受性、其他 需特别说明问题。依据药物特性和人体争辩分期，可能需要特别争辩信息，如大分子药物需增加免疫原性和免疫毒性的深入争辩。毒理争辩结果评价应关注毒性反响相关性的规律评价，并说明外推人体的风险推测。评价因素包括动物种属、动物数量、给药剂 量、给药周期、暴露量及其与人体最大暴露量的相关性，毒性试验结果应明确说明 NOAEL、MTD 和/或 STD10、HNSTD 剂量及其暴露量信息。建议以表格形式说明。此外，对于支持拟定临床试验安全性的各毒理学争辩，鼓舞申 请人递交一份全部数据列表，以适合进展具体审评。为

23、了能够说明 这些列表清单内容，还应与列表清单一起供给以下文件：（1） 对争辩的简洁介绍如技术报告或摘要，包括方法介绍 局部；（2） 该产品毒理争辩开发总体规划方案及规划修订说明。支持拟定的临床试验方案的重复给药毒性试验周期应参考相关指导原则。4. 药代动力学的总结应阐述分析方法的可行性、药代动力学/毒代动力学参数、吸取与组织分布、代谢、排泄，以及药效和毒性问题引起的生理变化， 如疾病状态的影响、抗体生成、穿插反响性等。如已有人体争辩还应比较非临床争辩中动物和人体的代谢和暴露量，阐述非临床争辩结果对人体潜在不良反响的推测作用。具体参见非临床药代动力学技术争辩指导原则。5. 各项争辩报告应供给已经

24、获得的药理作用、毒理争辩和药代动力学的各项研 究报告。6. 其他总结报告是对全部试验结果的全面总结性报告，应准确并与试 验结果保持全都，应完整反映试验状况和数据结果，并能基于此做 出全面的技术评价。假设I期临床试验申请递交时未获得各争辩的最终毒理学报告，那么可递交稽核过的报告草案以及基于报告草案形成的总结报 告。应在首次递交临床试验申请后120天内提交各毒理争辩最终报告。最终报告中应包括全部更改的说明以及必要的分析，说明是否 会影响原有的安全性评价。七既往临床使用阅历说明假设有既往的临床使用阅历，申请人应供给相关信息概述。 假设争辩药物曾经在中国或者其他国家开展了临床争辩或者已经上市，应供给与

25、拟开展试验的安全性或者拟开展试验依据有关 的具体信息。应供给与拟开展试验的安全性有关的全部已发表文献资料或者对争辩药物拟开展适应症争辩的有效性评价数据，包括与争辩药物既往临床使用阅历有关的参考文献列表或者重要的支持性文献。 除此之外，还应依据已有信息综合评估拟开展的临床争辩，这将有助于支持临床争辩的剂量、用药持续时间、药物组合、受试人群的 选择。八境外争辩资料对于所申报产品在境外已开展或正在开展的相关争辩，应供给 原文及中文译文材料。中文译文应当与原文内容全都。四、参考文献1. 化学药物原料药和制剂稳定性争辩技术指导原则 2. 化学药物原料药制备和构造确证争辩技术指导原则3. 化药药品争辩资料

26、及图谱真实性问题判定标准4. 药物单次给药毒性争辩技术指导原则202305135. 药物重复给药毒性争辩技术指导原则6. 非临床安全性评价供试品检测要求的Q&A7. 药物非临床药代动力学争辩技术指导原则8. 药用辅料非临床安全性评价指导原则9. 药物非临床依靠性争辩技术指导原则10. 生物制品稳定性争辩技术指导原则试行11. 生物制品生产工艺过程变更治理技术指导原则 12. 生物制品质量把握分析方法验证技术一般原则13. 治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则14. 药物期临床试验治理指导原则试行15. ICH Q3AR2-Impurities in new drug substances

27、 16.ICH Q3BR2- Impurities in new drug Products 17.ICH E6R1-Guideline for good clinical practice 18.ICH E6R2-Integrated addendum to ICH E6R1 19.ICH M3R2-Guidance on nonclinical safety studiesfor the conduct of human clinical trails and marketingauthorization for pharmaceuticals20. ICH M4- The Common

28、Technical Document21. ICH M7R1-Assessment and control of DNA reactive mutagenic impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk22. ICHS6-Preclinicalsafetyevaluationof biotechnology- derived pharmaceuticals23. ICH S9 -Nonclinacal evaluation for anticancer pharmaceuticals24. Content

29、 and format of INDs for phase I studies of drugs,includingwell-characterized,therapeutic,biotechnology-derived products.25. Guidance for Industry Q&A on Content and format of INDs for phase I studies of drugs, including well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products.五、附表化学药品期临床试验申请药

30、学争辩信息汇总表1. 根本信息受理号原料药受理号：制剂受理号:申请人化合物名称申请名称中、英文或试验室代号现名称是否经药典委员会核定：是否构造式明晰化合物的立体构型分子式分子量剂型及给药途备注：用于 I 期临床争辩的暂定剂型径规格备注：用于 I 期临床争辩的暂定规格临床争辩信息拟定的适应症。拟开展的临床争辩工程，受试者人数和争辩周期等。2. 原料药信息原料药合成化 化学反响式中需标明反响条件、所用溶剂、试剂、催化剂学反响式、精 等。制方法及现有 供给关键物料的生产商、合成工艺和质量把握信息等。试制规模原料药构造确证说明拟定的临床批次制备地点。列出构造确证使用的方法及简要的构造解析总结。列出可能

31、与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解性、渗透 原料药关键理 性、粒度等理化特性。化特性如可能，请列明不同介质如不同pH中的具体溶解度数 据。工程方法限度简述方法，如 HPLC原料药质量把握对于涉及安全性的关键工程需列出具体的检查方法和方 法学验证总结，例如有关物质、残留溶剂、类重金属检 查等。关键批分析数据以附件 1-1 形式提交关键争辩批次包括用于安全性争辩、稳定性争辩、临床争辩等的批分析数据。另结合制剂的相关争辩信息，以附件 1-3 形式提交杂质谱分析结果。原料药稳定性总结供给稳定性争辩概述，列明稳定性争辩的批次、批号、考 察条件、已完成考察时间、考察工程变化趋势以及初步结论。列明初步的包装

32、贮存条件。3. 制剂信息制剂处方组列明制剂的处方组成，供给简要的工艺描述，对于无菌制成、工艺描述 剂需供给具体的灭菌/除菌工艺条件，格外规工艺制剂需及现有试制规 要供给较具体的工艺描述。模说明拟定的临床批次制备地点。工程方法限度简述分析方法，例如 HPLC制剂质量把握对于涉及安全性以及制剂学特性的关键工程需列出具体的检查方法和方法学验证总结，比方有关物质检查、溶出度/释放度检查等。需以附件 1-2 形式提交关键争辩批次包括用于安全性研关键批究、稳定性争辩、临床争辩等的批分析数据。分析数据另结合原料药的相关争辩信息，以附件 1-3 形式提交杂质谱分析结果。供给稳定性争辩概述，列明稳定性争辩的批次

33、、批号、考察条件、已完成考察时间、考察工程变化趋势以及初制剂步结论。稳定性总结临床需要进展配伍使用及有特别使用要求的制剂需供给相关稳定性试验结果。列明拟定的包装和贮存条件。附 1-1原料药批分析数据关键质量数据试制试制试制承受主要比方有关物批号用途时间地点规模工艺*设备质*、含量、粒度、晶型等附 1-2制剂批分析数据承受处关键质量数据试制试制试制主要批号方、工用途比方有关物时间地点规模设备艺*质*、含量、溶出度等*如争辩进程中，处方工艺发生变更，请依次编号，表格中填写编号，表格下方列 明各编号代表的具体处方工艺*对于有关物质数据的供给，已鉴定构造的杂质按单个杂质分别列出检测结 果，未鉴定构造但固定消灭的杂质按相对保存时间分别列出检测结果。请对临床批样品予以标注。附 1-3杂质谱分析杂质名称或代号杂质构造杂质来源相对保存时间以表格形式列出已鉴定的杂质构造，说明其来源及相对保存时间，并结合工艺说 明是否存在潜在的遗传毒性杂质。如有潜在的遗传毒性杂质，应供给初步的把握策略。