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1、创新药物安评研究设计、总结评估关注点探讨第二军医大学药物安全性评价中心汇报内容一、安评研究简述二、研究方案关注点三、总结评估关注点四、结语创新性药物：未在任何国家上市的新药FDA包括三大类：n防治威胁人类生命和健康的疾病n防治尚无治疗手段的疾病n比上市药物有明显优势一、安评研究简述一、安评研究简述我国是指注册管理办法第45条n未在国内上市的从中药、天然药物中提取的有效成份及制剂n新发现的药材及制剂n未在国内外上市的化药、生物制品n治疗艾滋病、肿瘤、罕见病等疾病且具有明显治疗优势的新药n治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药安评研究设计：应用专业知识和必要的统计学知识制定的一个完整的实验研究计划或方案
2、总体要求：三个依据 三条原则 符合四性 结果可信三个依据符合注册管理办法的要求 严格遵守GLP的规定 一定牢记Case by case 三条原则 随机 对照 重复符合四性科学性 严谨性 规范性 可操作性结果可信科学 严谨 可靠 可查 安 评 研 究 的 理 念 更 新为谁负责为谁服务委托方 企 业人 类 健 康病 人 临 床自 己 我人吃五谷杂粮 气候变化无常工作负担过重 总会生病有恙治病用药经常 必须有利健康关键药物质量 安评就是保障主要问题仿制药的安评思路一次性完成安评试验机械执行指导原则千篇一律实验方案化验单式总结报告没有分析讨论综合评价缺乏科学性 实效性对临床研究无参考价值急性毒性试验
3、n动动 物物：二种 各半n受受 试试 物物：工艺稳定 符合临床用质量标准 标示明确n给药途径给药途径：临床拟用途径+原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射）n剂量和分组剂量和分组：小动物4-6个剂量组 大动物可用50%等量递升法n给药容积给药容积：不等浓度等容量给药急性毒性试验n观察指标和时间观察指标和时间：药后4h内详观 动物外观、行为、分泌物、排泄物、死亡情况、体重变化等 n病理学检查病理学检查：大体解剖 组织病理学检查:体积、颜色、质地等改变时n结果处理结果处理：确定NOAEL、MTD、ALD etc 初步判断受试物的安全范围 n综合评价综合评价：判断反应与药物作用相关性 安全范围、毒性
4、严重程度及可恢复性 毒性作用靶器官长期毒性试验长期毒性试验动物动物 饲养饲养 受试物受试物途径途径 剂量剂量 分分 组组周期周期 指标指标 恢复期恢复期检测次数检测次数 总结报告总结报告长期毒性试验n动动 物物：对受试物生物转化与人体相近 对受试物敏感 已有大量历史对照数据 n饲养饲养：温度、湿度、换气等n受受 试试 物物：符合临床用质量标准n途径途径：与临床用药途径一致n分组分组：三个给药组 对照组（空白、溶媒、阳性）长期毒性试验n指指 标标：临床体征、血象、临床生化、尿液、病理、心电图、眼科检查n恢复期恢复期：迟发的毒性反应及恢复情况n测试次数测试次数：能反应动态变化 发现有阳性指标应加大
5、观察密度n总结报告：总结报告：后面详述二、研究方案关注点二、研究方案关注点主要内容相同总体要求一致遵循指导原则依从GLP规定强调个案处理关键剂量设计重点指标检测集体讨论决定该物质量最关键制备工艺要稳定质量标准写清楚质检报告作依据注射用药用制剂使用期间要稳定处方组成应告知关注溶媒赋形剂保质保量保供应1、受试物2、动物选择敏感动物是原则效、代、毒 有 相 同 动 物健康无病有报告背景资料要清楚订购数量有余地饲养管理严要求化 药、中 药 用 大 鼠、犬生物技术药物用猴注意种属差异还有品系不同关注用药人群选动物2、动物3、剂量设计剂量设计太重要科学准确不容易机械照搬不可取掌握原则是根本定要考虑无毒剂量
6、尽量出现毒性剂量达到安评目的即可常见问题要记牢怕出毒性剂量小硬找毒性剂量高应有对照常漏掉独自设计太自傲沟通协调不愿搞相互矛盾难解释最终结果一团糟等到发现太迟了肯定有的要重搞请您一定要记牢五种方法供参考不能照搬和照抄查全文献不可少做好预试最重要实践经验是个宝考虑急毒 照顾药效参考药代 结合临床统筹考虑 严谨设计应该可以摸准剂量发现毒性和靶标由于溶解度(注射剂)关系，剂量无法 再增加时，也应允许以最大可溶浓度和最大允许容量设计给药。如雾化吸入等对于由有效部位或有效成分制成的无临床用药基础和历史的中药新药，不能盲目拟定一个临床人用量，再据此推算长毒剂量，而应考虑动物药效学起效剂量皮肤给药实验中宜以通
7、用公式计算体表面积。体表面积随体重增加而增加，应按实际面积给药，而非按体重给药剂量设计注意事项给药方法同临床否则应该说清爽静滴浓度和速度把握不好毒性乱频率不少于临床周期还是要协商4、给药方法（包括频率、途径和周期）指 导 原 则 规 定 必 需 做效-毒 敏 感 指 标 最 重 要作 用 系 统 指 标 别 忘 掉特 殊 指 标 更 要 重 点 找不 要 小 看 食 量 和 体 重病 解 组 织 器 官 要 全 面可 能 靶 组 织 不 能 少指 标 全 面 准 确 很 重 要显示SD和中心水平了5、指标检测测 试 方 法 太 重 要先 进 科 学 公 认 可 靠 简 便 快 捷 灵 敏 准
8、确缺 乏 动 态 数 据 难 比 较正 常 值 范 围 确 定 好自 身、组 间 比 较 都 需 要结 果 判 断 才 可 靠检测时间需探讨常 规 血 液 生 化 给 药 后2 4 h不少指标检测就特殊如 凝 血、性 激 素、糖 和 电 解 质 等结 合 药 代 药 效制 定 检 测 频 率动态检测别忘掉这样结果才可靠 统计方法选择要正确非正态分布不能t 检验n 值太小统计无意义啮 齿 类 组 间 用 单 因 素 方 差 分 析非 啮 齿 类 用 重 复 测 量 方 差 分 析6、统计处理总结报告不是对实验记录、化验结果、病理观察的简单罗列累加而是一个详细审核数据资料的复杂工程是科学客观、实事
9、求是、全面总结分析提高的过程总结报告是研究工作的升华是安评研究质量和水平的体现三、总结评估关注点三、总结评估关注点例1.*ig大鼠3个月长毒试验血液指标变化表项 目时间对照组低剂量组中剂量组高剂量组RBC(x1012L-1)d90d120Hb(gL-1)d90d120Hct（%）d90d120MCV(fl)d90d120*个体数据表可附后例2.*iv犬6个月长毒试验血清ALT变化表 (nmol/s/L，n，S)组别d0d30d60d90d120 对照组低剂量组中剂量组高剂量组*个体数据表可附后例3.*ig大鼠6个月长毒试验食量动态变化（图）例4.*ig大鼠6个月长毒试验体重动态变化（图）*曲线
10、图可用摘要（详细）题目：*iv 对Beagle犬3个月长毒试验内容：药名、剂量及分组、给药途径、方法、给药周期、动物及数量、主要观测指标、结果、结论 另有QA和SD的声明影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况的说明温湿度不符合要求检测指标增加 试剂更换厂家动物异常死亡 动物体重不符合要求检测过程中仪器发生故障检疫期时间与实验方案不一致实验结果、讨论和结论实验结果临床症状应包括观察动物的外观，行为，活动，步态，精神，食欲，大、小便，皮毛，体重变化，有无死亡等。毒性反应的描述应具体到每只动物，包括毒性反应的性质、开始的时间、持续的过程、恢复或死亡的时间、量毒关系、时毒关系等。实验结果血
11、液生化尿液指标：啮齿类均值很重要，非啮齿类单个动物的数据更有意义。有统计学差异的数据是否在实验室正常范围内，有否量-效依赖，是否时-效相关，停药时能否恢复，具体指标具体分析实验结果病理诊断结果：最好能半定量或定量、详细描述各组织脏器的具体变化，分清自发感染、操作损伤还是药物引起，阳性结果应具体到单个动物，提供异常病变的彩色病理照片，可能时应提供统计结果脏器绝对重量脏器相对重量（g/体重,g/脑）中毒症状或死亡原因分析 阳性指标的分析 毒性靶器官的判定 对临床应用的参考价值 详细分析实验结合三者之间的关系 临床症状 血液生化 病理检查讨论的重点讨论的原则认真分析比较实验结果、文献资料和动态报道综
12、合考虑临床、生化、病理和毒代结果去粗取精、去伪存真，准确判断真假阳性科学客观、实事求是系统分析毒性结果 讨论注意点正确理解均值数据和单个数据的意义啮齿类：均值的意义大于单个数据非啮齿类：单个数据更有意义，自身对照需重视综合考虑数据的统计学意义和生物学意义对异常数据进行合理解释对数据的正常范围要有说明1、应注意正确理解试验数据的意义 2、正确判断毒性反应 关注毒性反应的量-毒关系、时-毒关系考虑毒性变化幅度、性别差异判定毒性反应的性质、可逆程度、起始时间综合考虑多项毒理学指标的检测结果，分析其中的关联和可能作用机制，参考药效和毒代研究结果 3、推测动物反应对临床试验的意义 实验动物和人对药物反应
13、存在种属差异动物试验剂量大，与临床用药相差甚远动物试验难以预测人群的特异质反应有些毒性反应目前在动物上难以检测鉴于以上原因，动物实验的结果一般不会完全再现于人体临床试验。但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行药物评价时必须首先假设人最为敏感，动物毒性实验中的毒性反应将会在临床试验中再现。确定安全范围描述主要毒性反应判定可能的毒性靶器官预测临床监测重点 结论的内容参考文献 指导原则 相关参考书 主要文献总结撰写时注意点表格设计要简单清晰明了内容相对独立不繁多量效清楚组间比较时效关系自身对照存在性别差异的指标分别处理专门符号表示要正确数字定位要准确实验方法、检测指标和
14、频度等内容要与实验方 案一致委托外单位开展的实验项目要加以说明对于偏离实验方案和影响研究可靠性的异常情况要在总结报告中说明 总结撰写时注意点例5.某一药物对大鼠指标变化项 目一（n10）二（n10）三（n120）对照组74.45.874.415.874.415.8给药组80.66.780.616.780.616.7P0.050.050.05例6、*ig对犬长毒BUN的变化（n=6）对照低中高d02.500.383.482.034.072.044.561.36*d153.640.843.581.274.641.735.151.06*d303.720.674.741.235.262.275.561
15、.09*恢复3.680.355.430.764.690.255.471.32*均为与对照组比，恢复期n=2例7、*ig对犬长毒cre的变化（n=6）对照低中高d049.54.3251.88.4256.512.9364.310.95*d1554.24.0758.28.7363.712.867.59.62*d3049.84.6851.38.9860.313.8465.811.46*恢复48.60.6058.02.8352.02.8366.517.68*ibd 一化药犬长毒试验中发现尿成红色，受试物组有明显量效关系，且有时效关系，空白对照组无，停药恢复，肾功能检查和病理检查均无异常，认为药物造成肾或
16、输尿管有损伤引起尿血例8、*对尿液的影响1.评 估 安 评 目 的 是 否 达 到 找到了安全剂量N O A E L确定了毒性反应剂量 显示了毒性反应表现明确了毒性反应性质 了 解 了 可 能 的 毒 性 靶 器 官提示了临床关注重点 有 了 毒 性 反 应 的 对 抗 措 施综合评估关注点方案符合科研三原则人员资质能胜任工作设施符合GLP要求统计处理正确准确分析讨论有理有据结果可信 结论可靠2.分析结果的科学性可靠性和准确性结 合 药 效 药代 安 全 药 理 毒代生 殖 毒 性 等 全 面 评 价 该 药 的 安 全 性分 析 毒 性 作 用 是 药 效 作 用 的 扩 大还是另有毒性作用靶点明确临床研究关注重点3.多学科综合评估结合文献相关资料比较同结构或同作用机制或 治 同 一 疾 病 的 药 物 的 毒 性 大 小安 全 范 围 工 艺 优 势 制 剂 特 色 药效特点 甚至成本 权衡利弊 风险大小临床很需要 病人也欢迎4.分析优势和特色四、结四、结 语语安评工作不简单 创新药安评更难前期准备是条件 精心设计是核心严格实施是关键 科学总结太重要实施GLP是保证 人员素质最根本做到了以上几条 创新药安评研究质量好 水平高 对临床有帮助 病人用药放心 安评人当然自豪