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1、肾病综合征并发VTE的防治 胡伟新 刘志红南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所主要内容 NS血栓的高发性和危害性血栓的高发性和危害性NS血栓的诊断血栓的诊断NS血栓的治疗预防血栓的治疗预防静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（VTEVTE）深静脉血栓深静脉血栓（DVTDVT）肺栓塞肺栓塞（PEPE）动脉血栓动脉血栓肾病综合征并发血栓80%80%的的PEPE有有DVT DVT 50%DVT50%DVT有无症状有无症状PEPENS血栓的发生率荟萃荟萃1975197519941994年年1616个研究，个研究，NSNS合并肾静脉血栓（合并肾静脉血栓（RVTRVT）为）为21.4%21.4%，肺栓塞为，肺栓塞
2、为14.0%14.0%膜性肾病并发膜性肾病并发RVTRVT：30%30%45%45%CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28Study MN （%）MPGN（%）MCD（%）FSGS（%）Other（%）Overall（%）Llach（1980）29.022.220.025.09.821.9 Chugh（1981）42.920.026.302
3、525.0Velasquez（1988）60.040.0028.650.042.3Wagoner（1983）51.90 0 00 51.9Bennett（1975）28.6Overall37.0 26.224.118.815.127.9Singhal et al,Thrombosis Research(2006)118,397407NS并发肾静脉血栓的发生率研究者研究者NSRVT发生率发生率（%）MNRVT发生率发生率（%）栾晓晨（栾晓晨（1988）261350.0-王淑娟（王淑娟（1990）1004646.0261246.2吴兆龙（吴兆龙（1995）601220.07 228.6研究者研究者
4、NSPE发生率发生率（%）MNPE发生率发生率（%）章友康（章友康（1996）421433.312541.7陈陈 楠（楠（2001）543259.3-NS并发血栓的国内研究最新研究：膜性肾病VTE发生率100例例MN伴伴NS，CT血管成像血管成像36例（例（36%）并发）并发VTE；D-二聚体二聚体+：94.4%血栓部位血栓部位例数例数(%)(%)肾静脉肾静脉3333下腔静脉下腔静脉1919生殖静脉生殖静脉5 5髂静脉髂静脉2 2腘静脉腘静脉2 2肺动脉栓塞肺动脉栓塞1717RVT下腔静脉生殖静脉髂静脉腘静脉PE05101520253035李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CN
5、DT,2012;21:29 平均每例平均每例2.22.2处血栓处血栓肺动脉栓塞合并静脉血栓静脉血栓部位静脉血栓部位例数（例数（%）N=17 RVT+下腔静脉下腔静脉11（64.7%）RVT4（23.5%）腘静脉腘静脉1（5.9%）未发现血栓未发现血栓1(5.9%)总数总数16（94.1%）李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 不同病因NS血栓的部位 血栓部位血栓部位MN并发血栓并发血栓(n=43)FSGS并发血栓并发血栓(n=11)肾静脉肾静脉19（44%）0 肾动脉肾动脉0 1 下腔静脉下腔静脉100 股静脉股静脉22 腘静脉腘静脉22 PE94其
6、它其它12张庆燕等，张庆燕等，CNDT,2010;19:413CNDT,2010;19:413；张炯，张炯，CNDT,2010;19:401CNDT,2010;19:401并发并发VTEVTE的常见肾脏病的常见肾脏病原发性原发性 膜性肾病（膜性肾病（MN）局性节段肾小球硬化（局性节段肾小球硬化（FSGS）微小病变（微小病变（MCN）膜增殖性肾炎（膜增殖性肾炎（MPGN）IgA肾病（肾病（IgAN）继发性继发性抗磷酯抗体综合征抗磷酯抗体综合征狼疮性肾炎狼疮性肾炎糖尿病肾脏糖尿病肾脏肾脏淀粉样变肾脏淀粉样变溶血尿毒症综合征溶血尿毒症综合征坏死性血管炎坏死性血管炎NS并发血栓症状隐匿33例并发RVT
7、者：仅24.2%有临床症状肾区胀痛 14.7%肉眼血尿 5.9%AKI 1例17例PE，9例有症状：5例（29.4%）胸闷、呼吸困难4例（23.5%)胸痛、咯血李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 透析与肾脏病移植杂志.2007.16(4):354-359u 重大栓塞(肺循环50%以上)呼吸衰竭 心力衰竭 死亡u 大分支或广泛小分支栓塞 呼吸困难、胸痛、咯血u 小分支无症状栓塞 右心室扩张 肺动脉高压肺栓塞的临床表现NS血栓的诊断：提高警惕NS患者均需评估血栓风险和可能性患者均需评估血栓风险和可能性血栓高风险患者：血栓高风险患者：超过超过8周周NS不
8、缓解，尤其原发病为不缓解，尤其原发病为MN严严重重NS：Alb16g/dl)、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症 NS复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿 血浆血浆AT III低下（低下（0.5mg/L）NS血栓的确诊：影像学检查血管彩色多谱勒检查血管彩色多谱勒检查CTCT血管成像（血管成像（CTA/CTVCTA/CTV）MRMR血管成像血管成像同位素（血管及肺通气灌注显像）同位素（血管及肺通气灌注显像）血管造影血管造影肾静脉肾静脉CTVCTV：右肾静脉主干血栓：右肾静脉主干血栓CTA示肺示肺动脉栓塞（箭脉栓塞（箭头所示）所
9、示）NS并发血栓的抗凝治疗原则抗凝是抗凝是VTE最基本的治疗，严重病例才溶栓最基本的治疗，严重病例才溶栓疑诊疑诊VTE，即应给予抗凝，即应给予抗凝首选首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）（如拟溶栓，应选普通肝素）推荐推荐24h内开始口服华法林内开始口服华法林监测凝血指标，确保抗凝有效监测凝血指标，确保抗凝有效足够疗程：至少足够疗程：至少3-6m，直至，直至NS缓解缓解去除诱因及原发病的治疗去除诱因及原发病的治疗内科住院患者内科住院患者VTE预预防的中国防的中国专专家建家建议议American College of Chest Physician Evidence-based Clinical
10、 Practice Guideline(8th Ed)低分子肝素抗凝治疗方案那曲肝素(速碧林)86U/Kg bid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 IU/ml手术或肾活检24h后可使用LMWH推荐24h内开始口服华法令肝素抗凝方案肝肝素素静静脉脉注注射射：80U/Kg,80U/Kg,或或5000U 5000U IV,IV,后后续续以以18U/Kg/h18U/Kg/h或或1300U/h1300U/h速度持续静脉泵入速度持续静脉泵入APTT延长延长1.5-2.5倍倍4444例治疗后血栓消失例治疗后血栓消失2m2m内血栓消失比例：内血栓消失比例：91
11、%91%肝素类药物的局限性需皮下或静脉注射给药肝素诱导的血小板减少症（HIT）长期应用有导致骨质疏松的风险NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低华法林使用方案指指南南推推荐荐起起始始剂剂量量5mg，但但国国内内一一般般从从3mg开开始，视始，视INR值调整剂量值调整剂量治治疗疗初初始始联联合合应应用用LMWH至至少少5天天，在在国国际际标标准准化化比比值值(INR)稳稳定定并并大大于于2.0后后（连连续续2天天），可停用可停用LMWHCYP2C9和和V KORC1的的多多态态性性造造成成华华法法林林剂剂量量个个体差异体差异大大可可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗以基因型为依据实现华法林
12、的个体化治疗华法华法林的局限性林的局限性治疗窗窄治疗窗窄很难保持在治疗剂很难保持在治疗剂量范围内量范围内易受易受药物药物、食物食物干扰干扰起效慢起效慢(5d)出血风险增加出血风险增加需频繁监测需频繁监测INR患者使依从性差患者使依从性差华法林华法林 血栓血栓华法林华法林 出血出血剂量剂量血栓血栓出血出血治疗窗窄治疗窗窄Ansell et al.Chest 2004;Hirsh et al.Chest 2004华法林治疗凝血功能监测INR未未达达标标前前应应每每天天监监测测INR，连连续续2天天INR稳稳定定在在23后，每周监测后，每周监测2-3次持续次持续1-2周周如果结果稳定可再减少监测次数
13、如果结果稳定可再减少监测次数INR值值持持续续稳稳定定，监监测测次次数数可可减减少少到到1次次/4周周。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR新型抗凝药物的作用靶点TFPI(tifacogin)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(fondaparinux)(间接间接Xa因子抑制剂）因子抑制剂）利伐沙班利伐沙班（rivaroxaban)Apixaban达比加群达比加群(dabigatran)口服口服注射注射XaIIa（凝血酶）（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）凝血酶原）纤纤维蛋白维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原AT IIIAPC(drotrec
14、ogin alfa)sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates.J Thromb Haemost 2005TTP889利伐沙班治疗VTE的临床应用利伐沙班治疗急性DVT：早晚各15mg，连续3周后减为每天20mg，疗程3,6,12m，疗效不劣于传统抗凝治疗：低分子肝素-华法令疗法固定剂量，不需监测凝血指标VTE抗 凝（利 伐 沙 班 或 VitK拮 抗 剂 治 疗 6-12m）后利伐沙班继续治疗，预防血栓再发的疗效显著优于对照利伐沙班治疗急性DVT的对照研究立伐沙班与传统抗凝疗效和安全性相似The EINSTEIN Investigators NEJM 2010;
15、363:2499-510利伐沙班继续治疗预防VTE双盲对照研究病病人人先先经经过过6-6-12m12m抗凝治疗抗凝治疗利伐沙班有效防止血栓再发（1.3%vs 7.1%,P0.001）利伐沙班治疗PE的对照研究N Engl J Med 2012;366:1287-97利伐沙班 预防血栓疗效不劣于标准治疗减少大出血并发症（1.1%vs2.2%)Cumulative event rate(%)VTE溶栓指征和方法PE急急性性大大面面积积PE（出出现现休休克克与与低低血血压压者者）且且无无溶溶栓栓禁禁忌忌外周静脉给药而非经导管给药外周静脉给药而非经导管给药2h给给药药法法：r-tPA 50mg；链链激
16、激酶酶150万万u 持持续续静静脉脉滴滴注注2h急性广泛近端急性广泛近端DVT症状症状14d,一般情况良好，预计生存期一般情况良好，预计生存期 1y经导管局部或外周静脉给药经导管局部或外周静脉给药肾静脉血栓肾静脉血栓急性双侧、伴急性双侧、伴ARF、伴腔静脉血栓、伴腔静脉血栓IMN预防性抗凝KIDIGO指南指南We We suggest suggest that that patients patients with with IMN IMN and and severe severe nephrotic nephrotic syndrome syndrome be be considered
17、considered for for prophylactic anticoagulant therapy.(2C)prophylactic anticoagulant therapy.(2C)There There have have been been no no RCTs RCTs of of prophylactic prophylactic anticoagulation in IMN with nephrotic syndromeanticoagulation in IMN with nephrotic syndromeAlb2.0-2.5g/dLAlb10g/dproteinur
18、ia10g/d、BMI BMI 35kg/m235kg/m2，prior prior history history of of thromboembolismthromboembolism、prolonged immobilizationprolonged immobilization预防性抗凝指征膜性肾病伴严重膜性肾病伴严重NSNS8周周不不缓缓解解，血血清清白白蛋蛋白白20g/L，胆胆固固醇醇12mol/L纤维蛋白原纤维蛋白原600mg/dl，血小板，血小板300109/L 抗凝血酶抗凝血酶III20mg/dl抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者抗磷脂抗体，或狼疮抗凝物质阳性者 有中心静脉导管者有中心静脉导管者 有血栓栓塞病史有血栓栓塞病史长期卧床长期卧床吴燕，胡伟新等，CNDT，2010预防性抗凝治疗方案华法林：小剂量开始，华法林：小剂量开始，INR在在2-2.5低分子肝素：低分子肝素：80-100u/kg/d利伐沙班：利伐沙班：10-20mg/d小 结膜性肾病血栓栓塞并发率高常规监测D二聚体，避免漏诊合理选择抗凝药物注重预防性抗凝治疗