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1、第三节第三节 T细胞的成熟、细胞的成熟、激活和免疫功能激活和免疫功能 n nT淋巴细胞肩负着细胞免疫功能，其中包括激活T、B细胞的辅助功能、直接杀伤靶细胞的细胞毒作用、释放各种淋巴因子诱导和激活周围细胞和组织发挥免疫效应的迟发性超敏反应以及免疫调节功能等。n nT细胞在发挥上述免疫功能之前，要经过一个在胸腺组织内的分化成熟过程和抗原及辅助分子的激活过程。一、一、T细胞在胸腺中的成熟细胞在胸腺中的成熟 n n胸腺是T细胞分化成熟的主要场所。由于在一些无胸腺的个体中也发现存在少量成熟的T细胞，因此怀疑机体存在除胸腺外的其他组织，只是直到现在尚未搞清楚它的具体位置。另外，随着年龄的老化，胸腺逐渐退化
2、，功能也大为降低，这可能是由于记忆细胞有较长的存活时间（在人体内存活可达20年），以致对机体来说只需分化成熟少量的T细胞便可以维持，而退化的胸腺是足以胜任的。n nT细胞的分化成熟要经过迁移和繁殖、分化和选择的过程。在机体的T细胞库中，除具有不同抗原特异性外，还有两个基本特点：一是T细胞识别抗原要受到自身MHC分子的限制；二是成熟T细胞库是自我耐受的，即它不能单独识别自身MHC分子以及和自身MHC分子结合的自身抗原，因此不会对自身抗原产生应答。1T细胞的迁移和繁殖细胞的迁移和繁殖 n n前T细胞是从骨髓中产生的，迁移到胸腺后，有些细胞受到刺激而生长，其他的死亡。这些存活下来的细胞发育成熟后，又
3、迁移到血液和外周淋巴组织中去，成为有功能的T细胞。n n不成熟的T细胞最早在胸腺中被检出的时间，小鼠是在妊娠期中的第11天，人类是在妊娠期的第78周。开始分布在皮质，随着T细胞的成熟而向髓质转移，并从这里继而离开胸腺进入外周组织。在胸腺中的T细胞又称胸腺细胞。在胸腺皮质的发育阶段中，T细胞开始表达TCR、CD4和CD8等重要分化抗菌素原和抗原受体。当胸腺细胞在到达髓质前，就有近95%以上的细胞死亡，这是T细胞克隆选择的过程引起的。n n随着胸腺细胞的成熟，它们与胸腺中的非淋巴细胞的联系越来越紧密。这些细胞是：胸腺上皮细胞、从骨髓而来的巨噬细胞以及树突状细胞。最外层的胸腺皮质上皮细胞是护理细胞，
4、它们在膜的内褶处，围绕淋巴细胞，随后便与深层皮质中的上皮细胞形成一个网状结构，其周围的淋巴细胞必须通过这个网状结构才能达到髓质。树突状细胞存在于皮质和髓质交接处和髓质中，巨噬细胞主要存在于髓质。淋巴细胞通过与这些细胞的相互作用达到成熟和迁移。n n非淋巴细胞产生的两种类型的分子，对T细胞的成熟是至关重要的。一种是MHC分子，在皮质的巨噬细胞、上皮细胞以及树突状细胞表达高水平的类MHC分子，在骨髓的上皮细胞和树突状细胞表达类和类MHC分子，其中的巨噬细胞表达高水平的类MHC分子。另一种是由上皮细胞产生的胸腺激素，如胸腺素、胸腺蛋白、胸腺九肽和胸腺体液因子等，这些激素促进T细胞的繁殖和成熟。目前临
5、床上已应用胸腺激素以提高T细胞的应答能力，改善机体的细胞免疫功能，治疗免疫缺陷疾病 2T细胞的分化和选择细胞的分化和选择 n nT细胞在胸腺中发育成熟的早期就表达TCR：CD3复合物，随后表达其他辅助分子（包括CD4和CD8）。同时，T细胞逐渐分化为具有辅助化和细胞毒功能的不同亚群。（1）T细胞受体（细胞受体（TCR）的表达）的表达 n n在研究T细胞的个体发育中，根据胚胎的不同发育阶段，利用表面表达分子的不同来了解T细胞的不同发育阶段和T细胞的不同亚群，在这方面的成果多来自对胎鼠胸腺的研究。人的胎儿也有类似的过程。n n在鼠胎发育的第11天，可首次在其胸腺中检测到T细胞前体。它们表达CD44
6、、Thy-1（小鼠特有的）、CD1（类似于类MHC分子），这些分子的功能还不了解，CD44可能在T细胞前体在胸腺迁移中起作用。n n在细胞上尚未表达TCR：CD3复合物时，它是各种不同亚群的T细胞的前体。n n小鼠胚胎发育的第1314天时（与人胎儿发育的第89周相对应）可测到TCR基因的第一次重排，并有和基因的参与。第14天出现、基因的全长mRNA转录产物，第14天或15天表面有CD3和受体的复合物出现。编码CD3的基因最初与基因协同表达，并与异二聚体结合，所以受体在T细胞发育中是首先出现的TCR。n n链在第13或14天就出现D-J的无功能重排，但链有功能的V-D-J重排及全长1.3kb的转
7、录产物在第16天才检测到。链基因是在链重排后的刺激下开始重排的，到第17天才产生有功能的转录产物。CD3和受体的复合物于第17天首次发现，比表达晚2天。继而受体的表达很快超过受体，所以出生时，大多数表达TCR：CD3复合物的胸腺细胞都是受体，90%的外周T细胞只表达受体。（2）CD4和和CD8的表达的表达 n nCD4和CD8分子通常用于淋巴细胞分类及表示淋巴细胞的成熟次序。另外，这些分子可能在T细胞库定型的选择过程中起重要作用。根据CD4和CD8可把淋巴细胞分为四个类型：CD4-CD8-（双负细胞）、CD4+CD8+（双正细胞）、CD4+CD8-（单正细胞）和CD4-CD8+（单正细胞）。n
8、 n胸腺皮质中最不成熟的细胞不表达CD4和CD8（这些双负细胞在成体全部淋巴细胞中占5%）大部分（80%）迅速分裂，出现TCR基因重排 CD2分子也出现在大多数双负细胞上。n n双负细胞的成熟是沿两条路径发展的，大多数开始表达CD4+和CD8+，形成双正细胞，随后形成两个亚群的CD4+或CD8+的单正细胞。n nTCR基因的重排发生在双正细胞由胸腺皮质到髓质的过程中，并形成TCR：CD3复合物。n n鼠胎发育到第18天可检测到TCR受体的CD4+、CD8-的单正细胞，它占全部细胞的12%，它已表现出“辅助”细胞的活性，随之迁移到外周淋巴组织和循环系统中去，形成成熟的类MHC限制性的辅助性T细胞
9、（TH）。n n鼠胎发育到第19天，出现CD4-CD8+的单正细胞，它在成体占3%，具有裂解靶细胞的活性。从胸腺迁移到外周时，形成类MHC限制细胞毒T细胞（TC）。单正细胞表达TCR异二聚体的水平高于双正细胞。（3）T细胞的选择细胞的选择 n n所有的个体在它们的基因组中都含有全套TCR基因，这些基因可编码识别许多不同的、与MHC分子结合在一起的抗原受体。n n每个个体都具有识别任何一种抗原的潜能，不同的TCR在不同克隆的T细胞表面表达之后，T细胞库就会由两个相互联系的过程来修饰：T细胞库受自身MHC限制，这种选择称为正选择（positive selection），又称为胸腺教育（thymic
10、 education）。而负选择（negative selection）是除掉或钝化与自身成分应答的克隆，以保证成熟的T细胞是自我耐受的。这些选择是针对全部发育的T细胞群的，是通过生长或死亡来实现的。胸腺细胞表达TCR以后，才能进入选择阶段，并且正选择可能先于负选择n n在正选择过程中，要求TCR对外来抗原和MHC分子的双重识别，这样选择的结果，那些不能结合外来抗原或不能与自身MHC结合（即自身MHC限制）的T细胞克隆死亡除去。在负选择过程中是把TCR能与自身抗原-MHC复合物结合的胸腺细胞克隆除去，称克隆删除（clonal deletion）或称钝化、克隆脱敏（clonal anergy）。
11、经过负选择，只有对外来抗原特异性的T细胞保留下来，形成了自我耐受。n n一个胸腺细胞一旦表达了一个胸腺细胞一旦表达了T T细胞受体，它就再也不细胞受体，它就再也不会改变其特异性，因此在会改变其特异性，因此在T T细胞个体发生中，细胞个体发生中，MHCMHC限制应该是作用于一群细胞，而不是单个细胞，限制应该是作用于一群细胞，而不是单个细胞，这是外周这是外周T T细胞存活及扩增的重要特点。正选择可细胞存活及扩增的重要特点。正选择可能是能是MHCMHC分子与胸腺细胞上的分子与胸腺细胞上的TCRTCR结合后激活细胞结合后激活细胞的结果。的结果。n n所有的所有的T T细胞必须表达可与细胞必须表达可与M
12、HCMHC分子结合的分子结合的TCRTCR才能才能存活，存活，T T细胞在胸腺中的正选择过程受细胞在胸腺中的正选择过程受MHCMHC分子的分子的限制，且不需外来抗原的存在限制，且不需外来抗原的存在。n n正选择的另外一个重要特点是CD4+细胞只受类MHC分子的限制，而CD8+细胞却只受类MHC分子的限制。这一现象有人认为是CD4和CD8分子分别与类和类MHC分子结合，这种结合促进了胸腺细胞和表达MHC的上皮细胞的有效相互作用，继而发育成熟为类MHC限制（CD8+细胞）和类MHC分子限制（CD4+细胞）的T细胞。n n胸腺中的负选择过程产生了自我耐受。自我耐受对于机体的健康是极为重要的。机体对自
13、身抗原的耐受性是由于体内缺少对于这些自身抗原特异性的T、B淋巴细胞，或是它们不对自身抗原作出应答所致。现在了解到对自身蛋白质的耐受性在很大程度上归因于T细胞的耐受，而其主要机制是对自身抗原应答的T细胞在胸腺中成熟时被删除或被钝化的负选择结果。n n最近的研究表明，有的自身抗原不是诱发特定的T细胞克隆的删除，而是使这些T细胞永远无反应或脱敏。但克隆删除和克隆脱敏的效果是相同的，都是使机体不对自身抗原作出应答。二、二、T T细胞的激活细胞的激活n nT T细胞对抗原细胞对抗原-MHC-MHC复合物的应答包括一系列细胞生复合物的应答包括一系列细胞生理生化过程，称为理生化过程，称为“T T细胞激活细胞
14、激活”过程。过程。抗原抗原-MHC-MHC复合物与复合物与TCRTCR：CD3CD3复合物结合后，产复合物结合后，产生胞内信号，可瞬时提高未受刺激生胞内信号，可瞬时提高未受刺激T T细胞中多个基细胞中多个基因的转录水平，导致因的转录水平，导致T T细胞分裂和发挥免疫效应功细胞分裂和发挥免疫效应功能所必需的蛋白质暂时性的表达。能所必需的蛋白质暂时性的表达。T T细胞对抗原刺细胞对抗原刺激作出的功能性和分裂应答只持续很短一段时间，激作出的功能性和分裂应答只持续很短一段时间，当抗原物质被消除后，这种应答迅速减弱。当抗原物质被消除后，这种应答迅速减弱。n nT T细胞的激活的特点：细胞的激活的特点：1
15、 1、受、受MHCMHC的限制，如前所述，的限制，如前所述，CD4TCD4T细胞识别细胞识别类类MHCMHC分子，分子，CD8+CD8+细胞识别细胞识别I I类类MHCMHC分子。分子。2 2、辅助分子在、辅助分子在T T细胞识别激活中起着重要作用。这细胞识别激活中起着重要作用。这些辅助分子是在些辅助分子是在T T细胞表面存在一些跨膜蛋白，从细胞表面存在一些跨膜蛋白，从不同途径来调节免疫应答的，它们分布在靶细胞不同途径来调节免疫应答的，它们分布在靶细胞或抗原呈递细胞的表面，与配基结合后，就加强或抗原呈递细胞的表面，与配基结合后，就加强了了T T细胞与靶细胞或抗原呈递细胞的粘连作用，保细胞与靶细
16、胞或抗原呈递细胞的粘连作用，保证了证了TCRTCR：CD3CD3与多肽与多肽-MHC-MHC复合物结合的稳定性，复合物结合的稳定性，从而促使从而促使T T细胞的激活。还有些辅助分子把调节免细胞的激活。还有些辅助分子把调节免疫功能的生化信号传递到疫功能的生化信号传递到T T细胞的内部，发挥阻断细胞的内部，发挥阻断或激活或激活T T细胞的免疫应答。这些辅助分子包括：细胞的免疫应答。这些辅助分子包括：CD4CD4、CD8CD8、LFA-1LFA-1、LVALVA、CD28CD28、CD44CD44、CD45CD45、CD5CD5、Thy-1Thy-1、Ly-6Ly-6等，等，3、T细胞有效地激活还需
17、要一个附加信号，它们作用于T细胞，称为“共刺激信号”，或称“共刺激分子”（costimulator molecular）。单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等附属细胞除作为抗原呈递细胞外，还可以提供这种共刺激信号。此外，某些分裂素，如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）等，也都显示出共刺激活性。共刺激分子的调节功能：A、当T细胞和MHC结合的抗原多肽相互作用时，共刺激信号可决定这种作用最终导致激活还是耐受。当TCR和抗原多肽结合时，若缺少共刺激信号，可引起T细胞对生长因子的作用呈现无反应性或随后的抗原呈递产生的脱敏作用。B、共刺激分子可以决定被抗原激活的T
18、细胞分泌的细胞分裂素的性质，从而决定免疫应答的类型 n nT细胞的激活过程可以概括为以下相互联系的几个步骤：（1）早期的信号传递过程；（2）一系列不同基因的激活、转录和表达；（3）新的细胞表面分子的表达；（4）细胞分裂素的分泌；（5）诱导分裂活动。n nT细胞早期激活过程包括：产生胞内二级信使激活蛋白质激酶合成核的调控因子或使调控因子磷酸化因子被激活刺激基因转录等程序。n n1 1T T细胞激活的早期信号传递细胞激活的早期信号传递 当抗原被呈递给当抗原被呈递给T T细胞，并与细胞，并与TCRTCR：CD3CD3结合后，结合后，膜和胞质会产生一系列反应，这些早期的信号反膜和胞质会产生一系列反应，
19、这些早期的信号反应与以后的应与以后的T T细胞激活效应细胞激活效应细胞分裂素的产生细胞分裂素的产生和细胞分裂是随机地相关联的。这些早期信号反和细胞分裂是随机地相关联的。这些早期信号反应和其他非淋巴细胞（如肥大细胞、血小板、内应和其他非淋巴细胞（如肥大细胞、血小板、内分泌内皮细胞以及肌肉细胞等）受刺激原刺激而分泌内皮细胞以及肌肉细胞等）受刺激原刺激而产生的反应极其相似。许多离子和生化物质的浓产生的反应极其相似。许多离子和生化物质的浓度在细胞内的增加，对于信号反应极为关键。这度在细胞内的增加，对于信号反应极为关键。这些离子和生化物质通常称之为些离子和生化物质通常称之为“二级信使二级信使”。早。早期
20、激活的过程包括：质膜上的肌醇磷酯水解；胞期激活的过程包括：质膜上的肌醇磷酯水解；胞内内Ca2+Ca2+浓度增加；膜上和胞质蛋白的磷酸化。浓度增加；膜上和胞质蛋白的磷酸化。n n2 2T T细胞基因的转录活化及表达细胞基因的转录活化及表达 TCRTCR：CD3CD3复合物与其配基结合后的几分钟之复合物与其配基结合后的几分钟之内，内，T T细胞便开始一系列不同基因的转录和表达。细胞便开始一系列不同基因的转录和表达。这些基因的表达产物对继发的激活过程是所必需这些基因的表达产物对继发的激活过程是所必需的。这些基因的数量在的。这些基因的数量在7070个以上，依照它们被激个以上，依照它们被激活的时间不同，
21、可分为瞬时、早期和晚期基因。活的时间不同，可分为瞬时、早期和晚期基因。瞬时基因的转录无需蛋白质的合成，而早期和晚瞬时基因的转录无需蛋白质的合成，而早期和晚期基因需要蛋白质的合成。瞬时和早期基因在分期基因需要蛋白质的合成。瞬时和早期基因在分裂前转录，而晚期基因在分裂后转录。激活裂前转录，而晚期基因在分裂后转录。激活T T细胞细胞的基因又可根据其蛋白质产物的功能分类，早期的基因又可根据其蛋白质产物的功能分类，早期表达的基因有三类：细胞原癌基因、细胞分裂素表达的基因有三类：细胞原癌基因、细胞分裂素基因和细胞分裂素受体基因。基因和细胞分裂素受体基因。（1）细胞原癌基因 细胞原癌基因是细胞的正常基因，它
22、的产物可分布于细胞的不同部位，调节细胞的生长和分化。它们之所以这样命名，是因为如果这些基因过量表达或者基因发生突变以及病毒中的同源基因表达都会导致细胞的恶性转化。TCR：CD3复合物与配基结合后，T细胞中许多原癌基因的转录子都会大大增加。（2）细胞分裂素基因 T细胞分裂素基因的转录在TCR：CD3被刺激后4h之内大大增加，如IL-2基因的转录便是一例。IL-2对于大多数正常T细胞来说，是一种自体分泌的生长因子，所以其基因的转录调控对T细胞激活过程的细胞分裂是至关重要的。人类IL-2以及其他一些细胞分裂素（如-干扰素）的转录，在TCR受刺激后1h开始，它们转录水平的提高。（3）细胞分裂素受体基因
23、 IL-2受体基因的转录是T细胞活化过程中的又一步骤，它对于由自身T细胞分泌的IL-2引发的应答反应是很重要的。IL-2和两个膜上整合的受体蛋白（相对分子质量分别为55000和70000-750000）结合形成三分子复合物后，才能诱导T细胞的生长。n nT T细胞的增殖和分化过程：细胞的增殖和分化过程：休止休止T T细胞是处于细胞是处于G G0 0期，当抗原期，当抗原-MHC-MHC和和TCRTCR：CD3CD3结合后，细胞膜上磷酯酰肌醇的分解产物作为第结合后，细胞膜上磷酯酰肌醇的分解产物作为第二信使活化蛋白质激酶二信使活化蛋白质激酶C C和钙依赖性的调钙蛋白的和钙依赖性的调钙蛋白的蛋白激酶，
24、催化蛋白质及酶的磷酸化，进而活化蛋白激酶，催化蛋白质及酶的磷酸化，进而活化IL-2IL-2和和IL-2IL-2受体基因，使细胞周期自受体基因，使细胞周期自G G0 0期进入期进入G1G1期，同时表达期，同时表达IL-2IL-2和和IL-2RIL-2R，促进细胞从，促进细胞从G1G1后期经后期经S S期、期、G2G2期至期至M M期，从而完成增殖周期。与此同时，期，从而完成增殖周期。与此同时，分化出一部分分化出一部分T T细胞，它们不再继续增殖分化，而细胞，它们不再继续增殖分化，而是成为免疫记忆性是成为免疫记忆性T T细胞（细胞（TMTM）。这些记忆细胞一）。这些记忆细胞一旦再次遇到相同的抗原，
25、无须经过上述冗长的诱旦再次遇到相同的抗原，无须经过上述冗长的诱导期，很快地进入导期，很快地进入S S、G2G2和和M M期，产生效应细胞，期，产生效应细胞，释放淋巴因子，发挥细胞免疫效应。释放淋巴因子，发挥细胞免疫效应。三、三、T细胞的免疫功能细胞的免疫功能细胞免疫细胞免疫 n n机体的特异免疫应答是一个极为复杂的生物学过程，由淋巴细胞系统和单核吞噬细胞系统协同完成。这一过程人为地分为三个阶段，即感应阶段（inductive stage）、增殖分化阶段（proliferative and differentiation stage）和效应阶段（effective stage），也可将前二阶段统
26、称为淋巴细胞的活化阶段。1T细胞免疫应答的三个阶段细胞免疫应答的三个阶段（1）感应阶段 感应阶段是指抗原呈递细胞（包括巨噬细胞、树突状细胞、并指状细胞、朗罕细胞和B淋巴细胞等）捕获抗原，经胞内加工处理后，将抗原信息呈递给淋巴细胞的阶段。这个阶段的特点是：1、由抗原呈递细胞（antigen presenting cell,APC）摄取、加工和呈递抗原。2、MHC分子的自身限制。3、T细胞受体具有双重识别特性。4、共刺激信号的协同作用。5、外周淋巴组织是诱导免疫应答形成的场地。（2）增殖和分化阶段 休止的成熟的TH细胞的受体在识别抗原呈递细胞呈递的抗原、辅助分子和共刺激分子的协同作用下，接受抗原呈
27、递细胞分泌的细胞分裂素IL-1的刺激作用而开始活化，继而IL-2基因和IL-2受体基因活化和表达，自体细胞分泌的IL-2与其受体结合，TH细胞达到完全活化，开始分裂和大量增殖。TH在此又分化出一部分记忆细胞。大部分分化成具有免疫效应的效应细胞。（3 3）效应阶段）效应阶段 细胞免疫的免疫效应分别由两个不同亚群来执细胞免疫的免疫效应分别由两个不同亚群来执行，即行，即CD4CD4细胞和细胞和CD8CD8细胞。其中细胞。其中THTH、TSTS细胞行使细胞行使免疫调节功能，免疫调节功能，THTH细胞可直接杀伤靶细胞，细胞可直接杀伤靶细胞，T TDTHDTH（迟发性超敏（迟发性超敏T T细胞）产生迟发性
28、超敏反应。细胞）产生迟发性超敏反应。T T细胞免疫的特点：它是以细胞形态（而非分细胞免疫的特点：它是以细胞形态（而非分布在全身的抗体分子）为标志去寻找入侵的病原布在全身的抗体分子）为标志去寻找入侵的病原微生物，一旦遇到，就在局部位置诱导炎症反应，微生物，一旦遇到，就在局部位置诱导炎症反应，就地动员单核巨噬细胞等周围杀菌的吞噬细胞就地动员单核巨噬细胞等周围杀菌的吞噬细胞和改变血管通透性，使血液中的杀菌细胞和成分和改变血管通透性，使血液中的杀菌细胞和成分渗出，共同、迅速地消灭这些病原微生物。渗出，共同、迅速地消灭这些病原微生物。2T细胞的免疫功能细胞的免疫功能 n n机体免疫应答过程涉及多种免疫细
29、胞和它们之间的相互作用，如M-TH、TH-B、TH-TC。当巨噬细胞等抗原呈递细胞呈递给TH细胞、激活TH细胞时，便是免疫细胞调节的启动和免疫应答的开始。n n活化的T细胞作用于吞噬细胞，便大大提高了巨噬细胞的游走吞噬和消化能力。当吞噬了不易被消化分解的胞内寄生的病原微生物（如结核杆菌）时，病原微生物便被有效地清除。由此可见，免疫细胞之间的关系是极为密切由此可见，免疫细胞之间的关系是极为密切的。从功能的系统发生和个体发育来看，由非特的。从功能的系统发生和个体发育来看，由非特异免疫进化发展到特异免疫，特异免疫的细胞免异免疫进化发展到特异免疫，特异免疫的细胞免疫早于体液免疫发生。这种现象也许表明细
30、胞免疫早于体液免疫发生。这种现象也许表明细胞免疫的核心地位，它既完善和强化了非特异免疫功疫的核心地位，它既完善和强化了非特异免疫功能，又发展和控制了特异免疫有效性，使机体的能，又发展和控制了特异免疫有效性，使机体的免疫功能更为完善和有效。在免疫调节中，免疫功能更为完善和有效。在免疫调节中，THTH和和TSTS细胞是一对关键性的调节细胞。免疫应答过程细胞是一对关键性的调节细胞。免疫应答过程是处在这一对细胞的正负调节的动态平衡的控制是处在这一对细胞的正负调节的动态平衡的控制下，使机体在抗感染、自我稳定和免疫监视等诸下，使机体在抗感染、自我稳定和免疫监视等诸方面，始终处于正常的、稳定的和有效的状态方
31、面，始终处于正常的、稳定的和有效的状态第四节第四节 细胞因子细胞因子 细胞因子概述细胞因子概述 一一.细胞因子细胞因子(cytokinecytokine，CKCK)的概念：的概念：由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的，能影响其它细胞功能的具有生物活性的低分子的，能影响其它细胞功能的具有生物活性的低分子的，能影响其它细胞功能的具有生物活性的低分子的，能影响其它细胞功能的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。产生于天然免疫和特异免量蛋白质或多肽的统称。产生于天然免疫和特
32、异免量蛋白质或多肽的统称。产生于天然免疫和特异免量蛋白质或多肽的统称。产生于天然免疫和特异免疫的效应阶段，对免疫应答、炎症反应进行介导和疫的效应阶段，对免疫应答、炎症反应进行介导和疫的效应阶段，对免疫应答、炎症反应进行介导和疫的效应阶段，对免疫应答、炎症反应进行介导和调节作用。调节作用。调节作用。调节作用。二二.细胞因子的共同特性细胞因子的共同特性 1 1 1 1多数为低分子量的多肽或糖蛋白多数为低分子量的多肽或糖蛋白多数为低分子量的多肽或糖蛋白多数为低分子量的多肽或糖蛋白 分子量：分子量：分子量：分子量：6 6 6 660 KD,200 60 KD,200 60 KD,200 60 KD,2
33、00 aaaaaaaa 存在形式：分泌型存在形式：分泌型存在形式：分泌型存在形式：分泌型 组成：单体组成：单体组成：单体组成：单体 -大多数，如大多数，如大多数，如大多数，如IL-2IL-2IL-2IL-2、IL-3IL-3IL-3IL-3、IL-4IL-4IL-4IL-4 IL-5IL-5IL-5IL-5、IFN-IFN-IFN-IFN-；二聚体二聚体二聚体二聚体 -同二聚体：同二聚体：同二聚体：同二聚体：IFN-IFN-IFN-IFN-、IL-10IL-10IL-10IL-10 异二聚体：异二聚体：异二聚体：异二聚体：IL-12IL-12IL-12IL-12；三聚体三聚体三聚体三聚体 -T
34、NF-TNF-TNF-TNF。2 2 2 2合成、分泌特性：合成、分泌特性：合成、分泌特性：合成、分泌特性：(1)(1)(1)(1)多源性；多源性；多源性；多源性；(2)(2)(2)(2)多向性；多向性；多向性；多向性；(3)(3)(3)(3)短时自限性分泌；短时自限性分泌；短时自限性分泌；短时自限性分泌；3 3 3 3作用特性：作用特性：作用特性：作用特性：(1)(1)(1)(1)高效性高效性高效性高效性:10:10:10:10-12-12-12-12mol/Lmol/Lmol/Lmol/L；(2)(2)(2)(2)主要为自分泌、旁分泌效应；主要为自分泌、旁分泌效应；主要为自分泌、旁分泌效应
35、；主要为自分泌、旁分泌效应；(3)(3)非特异性、多效性及重叠性；非特异性、多效性及重叠性；非特异性、多效性及重叠性；非特异性、多效性及重叠性；(3)(3)(3)(3)拮抗性；拮抗性；拮抗性；拮抗性；(4)(4)(4)(4)双重性；双重性；双重性；双重性；(5)(5)(5)(5)网络效应；网络效应；网络效应；网络效应；(6)(6)(6)(6)细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同 组成细胞间信号分子系统。组成细胞间信号分子系统。组成细胞间信号分子系统。组成细胞间信号分子系统。细胞因子的种类
36、与功能细胞因子的种类与功能 -六大类（按功能分类）：六大类（按功能分类）：白细胞介素（白细胞介素（白细胞介素（白细胞介素（interleukinsinterleukinsinterleukinsinterleukins，ILsILsILsILs）干扰素干扰素干扰素干扰素(interferon(interferon(interferon(interferon，IFN)IFN)IFN)IFN)肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factortumor necrosis factortumor necrosis factortumor necrosi
37、s factor，TNFTNFTNFTNF）集落刺激因子集落刺激因子集落刺激因子集落刺激因子(colony-stimulating factor(colony-stimulating factor(colony-stimulating factor(colony-stimulating factor，CSF)CSF)CSF)CSF)趋化因子（趋化因子（趋化因子（趋化因子（chemokineschemokineschemokineschemokines）生长因子（生长因子（生长因子（生长因子（growth factorgrowth factorgrowth factorgrowth factor
38、，GFGFGFGF）一一.白细胞介素白细胞介素 （interleukinsinterleukins，ILsILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。因子。因子。因子。1.IL-1(1.IL-1(1.IL-1(1.IL-1(又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子)：细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。主要由活化的单核巨噬细胞产生。主要由活化的单核巨噬细胞产生。主要由活化的单核巨噬细胞
39、产生。存在形式：存在形式：存在形式：存在形式：IL-1IL-1IL-1IL-1和和和和IL-1IL-1IL-1IL-1。主要生物学功能：主要生物学功能：主要生物学功能：主要生物学功能：局部低浓度免疫调节：局部低浓度免疫调节：局部低浓度免疫调节：局部低浓度免疫调节：协同刺激协同刺激协同刺激协同刺激APCAPCAPCAPC和和和和T T T T细胞活化，促进细胞活化，促进细胞活化，促进细胞活化，促进B B B B细胞增细胞增细胞增细胞增 殖和分泌抗体。殖和分泌抗体。殖和分泌抗体。殖和分泌抗体。大量产生内分泌效应：大量产生内分泌效应：大量产生内分泌效应：大量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引
40、起发热和恶诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病病病病 质。质。质。质。2.IL-2(2.IL-2(2.IL-2(2.IL-2(又称又称又称又称T T T T细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子,TCGF),TCGF),TCGF),TCGF)：细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：主要由主要由主要由主要由T T T T细胞产生。细胞产生。细胞产生。细胞产生。作用方式：作用方式：作用方式：作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。以自分泌和旁分泌方式发挥效应。以自分泌和旁分泌方式发挥效应。以自分泌和旁分泌方式发挥
41、效应。主要生物学功能：主要生物学功能：主要生物学功能：主要生物学功能：（1 1 1 1）活化）活化）活化）活化T T T T细胞，促进细胞因子产生；细胞，促进细胞因子产生；细胞，促进细胞因子产生；细胞，促进细胞因子产生；（2 2 2 2）刺激）刺激）刺激）刺激NKNKNKNK细胞增殖，增强细胞增殖，增强细胞增殖，增强细胞增殖，增强NKNKNKNK杀伤活性及产生杀伤活性及产生杀伤活性及产生杀伤活性及产生 细胞因子，诱导细胞因子，诱导细胞因子，诱导细胞因子，诱导LAKLAKLAKLAK（淋巴因子激活杀伤细（淋巴因子激活杀伤细（淋巴因子激活杀伤细（淋巴因子激活杀伤细胞）细胞产生；胞）细胞产生；胞）细
42、胞产生；胞）细胞产生；（3 3 3 3）促进）促进）促进）促进B B B B细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；（4 4 4 4）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。3.IL-4 细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：主要由主要由主要由主要由Th2Th2Th2Th2细胞、肥大细胞及嗜细胞、肥大细胞及嗜细胞、肥大细胞及嗜细胞、肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生。碱性粒细胞产生。碱性粒细胞产生。碱性粒细胞产生。主要功能：主要功能：主要功能：主要功能：（1 1 1 1）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化；）促细胞
43、增殖、分化；（2 2 2 2）诱导诱导诱导诱导IgG1 IgG1 IgG1 IgG1 和和和和IgEIgEIgEIgE产生；产生；产生；产生；（3 3 3 3）促进）促进）促进）促进Th0Th0Th0Th0细胞向细胞向细胞向细胞向Th2Th2Th2Th2细胞分化；细胞分化；细胞分化；细胞分化；（4 4 4 4）抑制）抑制）抑制）抑制Th1Th1Th1Th1细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子；（5 5 5 5）协同）协同）协同）协同IL-3IL-3IL-3IL-3刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增
44、殖等。4.IL-6：细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：主要由单核巨噬细胞、主要由单核巨噬细胞、主要由单核巨噬细胞、主要由单核巨噬细胞、Th2Th2Th2Th2细胞、细胞、细胞、细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。主要功能：主要功能：主要功能：主要功能：（1 1 1 1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2 2 2 2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTLCTLCTLCTL活化；活化；
45、活化；活化；（3 3 3 3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；反应；反应；反应；（4 4 4 4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。5.IL-10：细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：主要主要主要主要Th2Th2Th2Th2细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。主要功能：主要功能：主要功能：主要功能：（1 1 1 1）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞
46、因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生；（2 2 2 2）抑制）抑制）抑制）抑制MHC-IIMHC-IIMHC-IIMHC-II类分子和类分子和类分子和类分子和B-7B-7B-7B-7分子的表达；分子的表达；分子的表达；分子的表达；（3 3 3 3）抑制）抑制）抑制）抑制T T T T细胞合成细胞合成细胞合成细胞合成IL-2IL-2IL-2IL-2、IFN-IFN-IFN-IFN-等细胞因子；等细胞因子；等细胞因子；等细胞因子；（4 4 4 4）可促进）可促进）可促进）可促进B B B B细胞分化增殖。细胞分化增殖。细胞分化增殖。细胞分化增殖。6.IL-12：细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源
47、：主要由单核主要由单核主要由单核主要由单核-巨噬细胞、巨噬细胞、巨噬细胞、巨噬细胞、B B B B细胞产生。细胞产生。细胞产生。细胞产生。主要功能：主要功能：主要功能：主要功能：（1 1 1 1）激活和增强）激活和增强）激活和增强）激活和增强NKNKNKNK细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及IFN-IFN-IFN-IFN-产生；产生；产生；产生；（2 2 2 2）促进）促进）促进）促进Th0Th0Th0Th0细胞向细胞向细胞向细胞向Th1Th1Th1Th1细胞分化，分泌细胞分化，分泌细胞分化，分泌细胞分化，分泌IL-2IL-2IL-2IL-2、IFN-IFN-IFN-IF
48、N-；（3 3 3 3）增强增强增强增强CD8CD8CD8CD8+CTLCTLCTLCTL细胞杀伤活性；细胞杀伤活性；细胞杀伤活性；细胞杀伤活性；（4 4 4 4）可协同）可协同）可协同）可协同IL-2IL-2IL-2IL-2诱生诱生诱生诱生LAKLAKLAKLAK细胞；细胞；细胞；细胞；（5 5 5 5）抑制）抑制）抑制）抑制Th0Th0Th0Th0细胞向细胞向细胞向细胞向Th2Th2Th2Th2细胞分化和细胞分化和细胞分化和细胞分化和IgEIgEIgEIgE合成。合成。合成。合成。二二.干扰素干扰素(interferon,IFNinterferon,IFN)：1.1.1.1.分型分型分型分
49、型 -根据其来源、结构及生物学性质：根据其来源、结构及生物学性质：根据其来源、结构及生物学性质：根据其来源、结构及生物学性质：I I I I型：型：型：型：IFN-IFN-IFN-IFN-、IFN-IFN-IFN-IFN-细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：IFN-IFN-：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生；IFN-IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；主要诱生剂：病毒
50、，主要诱生剂：病毒，主要诱生剂：病毒，主要诱生剂：病毒，polyIpolyI-C(-C(人工合成双股人工合成双股人工合成双股人工合成双股RNA)RNA)。IIII型型型型:IFN-:IFN-主要主要主要主要细胞来源：细胞来源：细胞来源：细胞来源：活化的活化的活化的活化的Th1Th1细胞、细胞、细胞、细胞、CD8CD8+CTL CTL和和和和NKNK 细胞；细胞；细胞；细胞；主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。2.2.主要生物学活性：主要生物学活性：I I 型干扰素：型干扰素：（1 1 1 1）抗病毒和抗肿瘤：）