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1、不明原因发热不明原因发热（fever of undetermined origin;fever of unknown origin,FUO）北京朝阳医院呼吸科北京朝阳医院呼吸科一、基本概念一、基本概念：广义不明原因发热的概念 指所有的不明原因发热。在临床上，还采用发热的狭义概念，即不明原因发热（fever of undetermined origin;fever of unknown origin,FUO）。回顾：回顾：1961年Petersdorf和Beeson通过对100名病人前瞻性的研究后第一次提出“不明原因发热”（FUO）的定义：即反复发热超过38.3，并呈持续3周以上，并且 在1周的
2、住院检查后仍未明确诊断的疾病。由于医疗技术和诊断流程的进步，许多患者可在门诊治疗和检查，故在1992年Petersdorf又提出，将“入院后1周仍无法明确诊断”修改为：“经1周详细地检查仍无法明确诊断”。回顾：回顾：我国在1999年“全国发热性疾病学术研讨会”上FUO定义为：发热持续3周以上，体温在38.5以上，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。诊断标准：诊断标准：目前诊断主要是采用Petersdorf的标准：发热病程3周；体温多次38.3；经1周详细地检查仍未明确诊断者；同时需满足以上3个条件才能诊断。此概念的优点主要有：剔除了可确诊的某些病毒感染；剔除了病因较明确、
3、诊断较容易的短期发热；剔除了短期内可自愈的原因不明的发热；剔除了表现为低热的功能性发热。实际上不明原因发热（FUO）的概念是指真正的、较难诊断的那部分患病群体。二、病因学分类：二、病因学分类：随着疾病种类的不断变化，如HIV感染的出现和中性粒细胞减少症患者数量的增加，1991年Durrack和Street AC提出一个更加全面地FUO定义：他们根据潜在病因将FUO分为4种亚型经典型（classic FUO）、院内型(nosocomial FUO)、免疫缺陷型(neutropenic FUO)和HIV相关型(HIV associated FUO)经典型经典型：满足经典型的诊断标准需要至少3次医院
4、内病情的评估，3次看门诊，或在门诊经过1周的检查而未确诊。经典型FUO最常见的原因：是感染性疾病、恶性肿瘤性疾病、结缔组织和炎性血管性疾病。院内型：院内型：院内型是指住院至少24小时出现发热而入院前无名显感染迹象的FUO,至少3天未确诊可考虑此诊断。此类疾病包括脓毒性血栓静脉炎、肺栓塞、难辨梭菌小肠结肠炎和药物热。在鼻胃插管或鼻气管插管患者中，鼻窦炎可能也是一个原因。免疫缺陷型免疫缺陷型：免疫缺陷型是指中性粒细胞数500/mm3的患者出现的反复发热，3天后仍未确诊。此类中的大多数患者，发热原因是机会性致病菌感染。通常会采用广谱抗生素来覆盖最可能的致病原，白色念珠菌和曲霉菌引起的真菌感染也要考虑
5、，少见的有带状疱疹病毒感染。HIV相关型：相关型：包括HIV感染的门诊病人持续4周的反复发热，或住院的HIV感染病人持续3天的反复发热。尽管急性HIV感染是经典型FUO的一个重要原因，但是HIV病毒可导致患者易于发生机会性感染。此类疾病包括鸟分枝杆菌感染，卡氏肺孢子虫肺炎和据细胞病毒感染。在HIV感染的患者中，非感染因素引起的FUO是少见的。此类疾病包括：淋巴瘤、Kaposis肉瘤和药物热。在考虑此类疾病时，患者所处的地理位置使尤其重要的信息。FUO亚型的主要特征亚型的主要特征：经典型经典型FUO院内型院内型FUO 免疫缺陷型免疫缺陷型 FUO HIV相关型相关型 FUO 定义定义 体温体温3
6、83周，周，3次以上门诊，次以上门诊，或者住院或者住院3天天体温体温383天，入院时不天，入院时不存在，也不处存在，也不处于潜伏期于潜伏期体温体温383天，天，培养阴性，粒培养阴性，粒细胞计数低于细胞计数低于1000/mm3体温体温38，住院超过住院超过3天，天，HIV感染诊断明感染诊断明确确 病人来源病人来源 社区、诊所或医社区、诊所或医院院 医院医院 医院或诊所医院或诊所 社区、诊所或社区、诊所或医院医院 主要病因主要病因 感染、恶性肿瘤感染、恶性肿瘤性疾病、结缔组性疾病、结缔组织和炎性血管疾织和炎性血管疾病病 院内感染、术院内感染、术后并发症、药后并发症、药物热物热 主要是感染主要是感染
7、 HIV原发性感染、原发性感染、典型及非典型典型及非典型分枝杆菌病、分枝杆菌病、CMV感染、淋感染、淋巴瘤、弓形虫巴瘤、弓形虫病、隐球菌病。病、隐球菌病。三、诊断学分类：三、诊断学分类：FUO的诊断学分类有5个：感染性疾病、恶性肿瘤性疾病、结缔组织和炎性血管性疾病、其他疾病以及诊断不明疾病。有研究报道不明原因发热的病因共有200余种，其中感染性疾病占52%，恶性肿瘤性疾病占17%，结缔组织和炎性血管性疾病占14%，其他疾病占8%，诊断不明疾病占9%。近50年来，疾病的种类有所变化，例如，过去系统性红斑狼疮是FUO的常见原因，但是现在由于血清学检测的进展，此类疾病较容易诊断；数十年前，未被认识的
8、疾病，如HIV和巨细胞病毒感染，目前成为可确诊FUO的原因之一；而风湿热这些过去较常见的疾病，目前几乎消失了。总之，许多疾病以前曾成为FUO,现在已不在FUO的范围之内了。FUO的原因在不同人群中有不同的分类。例如，自限性病毒感染的疾病在老年人中很少见，但是颞动脉炎、肿瘤和结核在老年人中则可能出现。另外，外出人员由于可能接触少见的感染物质，从而扩大了FUO原因的范围。1、感染性疾病：、感染性疾病：感染性疾病仍然是FUO的最主要原因。在近年的研究中发现，感染约占FUO的1/3。最常见的感染是结核、腹腔内脓肿、心内膜炎、鼻窦炎、骨髓炎和CMV感染。结核感染总是FUO的一个常见原因，粟粒状肺结核和肺
9、外病灶的结核是FUO最常见的形式。腹腔内脓肿则常见于空腔脏器穿孔，憩室炎，恶性肿瘤性疾病。随着先进检查设施的出现，FUO中腹腔内脓肿的比例正在逐渐减少。大多数典型的葡萄球菌或链球菌感染的心内膜炎是容易诊断的，但是，由于不适当地使用抗生素或有难培养的微生物存在，FUO更可能出现于血培养阴性的心内膜炎患者中。一些病毒感染能使发热时间延长，从而是FUO的一种常见原因，其中CMV感染是最常见的，但EB病毒和HIV病毒也是FUO的原因之一。寄生虫感染中应该首先考虑临床意义最大的弓形虫病和疟疾，此外阿米巴病、锥虫病等也是FUO的发热原因。另外，随着发热时间的延长，感染的可能性逐渐减少，恶性肿瘤性疾病和人为
10、热较则常见。2、恶性肿瘤性疾病：、恶性肿瘤性疾病：在成年人中，一般认为恶性肿瘤性疾病是FUO中第二常见的发热原因，然而，在近来研究中发现，恶性肿瘤性疾病仅占FUO的7%13%。X射线电子计算机断层摄影术（CT）的常规应用有利于早期发现多种肿瘤，因此，肿瘤不再像以前那样是FUO的常见原因。老年人中，随着年龄等因素的原因，以及诊断手段的不断发展，恶性肿瘤性疾病是FUO的常见原因。引起FUO的肿瘤中最多见的是血液系统的恶性疾病，常见的为霍奇金病和其他的淋巴瘤。其他的血液系统恶性疾病，例如多发性骨髓瘤和白血病也是FUO的较少见原因之一。大多数血液系统疾病可通过血清和尿蛋白的免疫学检测、骨髓穿刺检查来确
11、诊。在实体瘤中，肾细胞癌是最常见的引起FUO的原因，较少见的是肝细胞癌，结肠和胃肠道、肺和乳腺的肿瘤。心房黏液瘤很少是FUO的原因之一，可能是因为超声心动图广泛应用的原因。3、结缔组织和炎性血管性疾病：、结缔组织和炎性血管性疾病：有关FUO的今年研究发现，结缔组织和炎性血管性疾病是比恶性肿瘤性疾病更常见的原因。在十几年前类风湿关节炎和风湿热是FUO的常见原因，但随着血清学检测的进展，这些疾病可在短时间内诊断清楚，因此目前已不在FUO常见病因范围之内。目前，因为Still病和颞动脉炎即使在血清学检测的帮助下，短期内仍然不能诊断，所以他们已经成为导致FUO最常见的自身免疫性疾病。Still病在小于
12、50岁的人群中是最常见的发热原因。在65岁以上的老年人中，颞动脉炎和风湿性多肌痛这样的多系统炎性疾病是最常见的发热原因，具有颞动脉炎症状和高血沉的患者应早行颞动脉活检。其他原因包括结节性多动脉炎、冷球蛋白血症、多肌炎、Wegener肉芽肿病和结节病等。在以腹部和胃肠不适为主要主诉的患者中，炎性肠病是FUO的可能原因。4、其他疾病：、其他疾病：在其他疾病中药物热是最常见的，部分原因是由于机体对某些药物的高敏感性造成的。这些药物包括：利尿剂、止痛药、抗心律失常药、镇静剂、某些抗生素、巴比妥类、水杨酸盐、磺胺类药物等。其次肝硬化和各种肝炎也是FUO的潜在原因。深静脉血栓形成，尽管是FUO罕见原因，但
13、临床上一定要考虑到，并且应行静脉多普勒超声检查以确诊。人为热与具有一些医疗知识的患者有关，多数发热病程可持续6个月以上。另外，栓塞和血肿的吸收也可引起FUO，甲亢和甲状腺炎偶能表现为FUO。周期热，例如家族性地中海热是罕见的，常发生在特殊人群中。5、诊断不明疾病：、诊断不明疾病：大约有10%的FUO患者不能明确诊断，其中约96%小于35岁的患者最终会退热，但老年人仅68%最终退热。在解放军总医院497经典型FUO患者中，诊断不明疾病为39例（7.8%）。四、诊断过程：四、诊断过程：1、询问病史，体格检查 获得一个详细的病史是确定FUO病因的最基本步骤。病史应包括症状的开始状态和具体表现，持续时
14、间和周期。进一步的询问，应包括用药史：是否用过处方药、减肥药和中药；从事的职业；是否用过毒品和饮酒史；是否接触过宠物；外出史和曾经到过的地方；性活动；家族遗传病；以前的手术史（尤其影响到是否有异物）等其他既往的病史都应该仔细询问。在FUO病人中，反复的体格检查是非常重要的，因为关键因素常在最初检查中遗漏，并且随着时间的持续，体征更容易表现出来。2、最初的实验检查：确诊FUO的必备项目，包括血细胞计数、ESR、常规的生化检查（包括肝酶）、尿液分析、尿培养、至少2次血培养、胸部X射线检查。根据体格检查的异常、患者的年龄、从患者身上获得的特殊病史和最初实验室检查的结果再决定需采取的进一步检查。不提倡
15、先应用抗生素来处理FUO，因为抗生素可能隐藏多种感染性疾病的诊断。3、进一步的筛选检查：对正在服用可引起发热药物的患者来说，一项重要的早期方法是停止服用这一可能致病物质并观察发热是否在34天后消失，即使是患者已经使用了数月或数年的药物，也可能引起药物热。已经证明，一些成像技术在确诊FUO的原因方面是有用的，腹部超声是一项成本低廉的检查，它能检测出肝胆和泌尿生殖系统的异常及腹腔中液体。胸、腹部、盆腔CT，在有脓肿、血肿或恶性肿瘤性疾病、淋巴瘤或自身免疫病引起的淋巴结疾病方面是有帮助的。在大多数情况下，超声和CT的结果不是确定的，但是有助于以后的活组织检查或穿刺术，它们能给出一个确定的诊断。这些成
16、像技术应该是FUO患者常规检查的一部分。4、针对性的诊断检查：对于经过前述检查仍未确诊的患者来说，需要更多详细的检查并且需要专家会诊。1）粟粒性结核2）高度怀疑感染性心内膜炎重复的血培养3）急性疟疾感染4）颞动脉炎颞动脉活检5、试验性治疗：、试验性治疗：包括感染在内的许多疾病，对皮质类固醇的反应是短暂的，只有对皮质类固醇介导的免疫抑制性疾病，皮质类固醇才可应用。非甾体类抗炎药能降低恶性肿瘤性疾病引起的发热并可减轻患者痛苦，但是这种药物的反应不能用来确诊疾病。试验性的应用抗生素治疗极少能起到特殊的作用，只会给以后的诊断增加困难。五、诊断要点五、诊断要点：在FUO的诊断过程中，常用的思维方法有两种
17、：特征思维方法和概率思维法。而这两种方法往往结合使用。在多数情况下，一般先试用概率思维法，找到诊断方向、发现诊断特征后，再采用特征思维法明确诊断。一、概率思维法1）病程与病因的关系2）性别及年龄与病因的关系3）感染性疾病4）恶性肿瘤性疾病5）结缔组织和炎性血管性疾病6）其他疾病7）诊断不明疾病。二、特征思维法抓住临床表现、体格检查和初步实验室检查中的某一有意义的特征点，直接切入病因正题，展开相关的检查计划和治疗方案。例如，某一FUO患者出现淋巴结肿大，且相互融合；淋巴结融合就是这个患者临床最重要的特征。既往的经验已表明，在临床上能造成淋巴结融合的疾病主要为淋巴瘤、结核和结节病；按此思路进行下一
18、步的诊断检查，以明确诊断。主要要点：主要要点：1、隐匿病灶的检出 1）肝脏、膈下、脊柱、盆腔、鼻旁窦、乳突的感染。2）脊柱病变或败血症后脊柱旁脓肿易被忽略。3）眼底检查对于发现粟粒性结核，肛门指检有助于前列腺及盆腔脓肿发现，故应列为常规检查项目。2、皮疹 1）环形红斑是一种在躯干及四肢扩散的环形皮肤损害，是诊断风湿热的标准之一。2）游走性红斑是Lyme病的临床特点。3）Epstein-Barr病毒感染及巨细胞病毒感染，引起的单核细胞增多症的皮疹损害一般较轻，但若对这两种病毒感染性疾病给予青霉素或氨苄青霉素类抗生素治疗，则有50%90%患者的皮肤可出现显著的斑丘疹损害，这种情况并不意味着对青霉素
19、类抗生素的过敏，而是对病因诊断有提示作用。4）地方性斑疹伤寒早期的典型表现为四肢远侧端（包括手掌和足底部）出现压之不褪色的丘疹，在疾病后期，丘疹向躯干蔓延，时间长的丘疹可发展为皮下点状出血。5）流行性斑疹伤寒的皮疹首先见于也下，然后向肢体远侧端扩展，通常不侵犯手掌和足底部。6）药物性皮疹不一定有瘙痒感。发热者服药后出现皮疹着，应疑及药物热及感染性疾病；若用药后出现发热和皮疹者，药物热可能性大。3、淋巴结肿大 1）感染性淋巴结肿大：发热伴局部或全身性淋巴结肿大且具压痛为细菌或病毒感染的特点，结核性淋巴结肿大呈中等硬度、压痛，但可有自发痛，淋巴结可成串排列或互相融合，亦可和皮肤粘连。2）肿瘤性淋巴
20、结肿大：呈渐进性、持续性增大，往往无缩小倾向。恶性肿瘤引起的淋巴结肿大临床上以转移癌最为多见。左锁骨上窝的淋巴结转移（Virchow淋巴结），多来源于胃等消化道癌症；右锁骨上窝的淋巴结转移多来源于食管及纵隔、肺等癌症。转移癌淋巴结特点为质硬，边缘及表面不规则。恶性淋巴瘤及白血病引起的淋巴结肿大多为全身性，无痛、坚韧、有橡皮样弹性感、表面光滑不对称。恶性淋巴瘤的淋巴结肿大可相互粘连成团块状，并可出现饮酒后淋巴结疼痛或骨痛（alcohol-related pain）,为其特征之一。3）结缔组织病的淋巴结肿大：一般以腋下多见，其次为颈部，肿大淋巴结多无痛、柔软、从米粒大小至数厘米不等，其消长与疾病活
21、动相关为其特点。4、发热伴肝脾肿大和白细胞减少 这是一个较特殊的临床综合征，常因其诊断困难，最常见的 病因有：伤寒、粟粒性结核、艾滋病、布氏杆菌病、斑疹伤寒、慢性疟疾、黑热病、恶性组织细胞病、白细胞不增多性白血病、多发性骨髓瘤、血管免疫母细胞性淋巴结病、系统性红斑狼疮、嗜血细胞综合症、恶性淋巴瘤侵犯骨髓。5、异常淋巴细胞增多正常血液中偶可见到异型淋巴细胞，亦称Downey细胞或病毒细胞，已知此细胞属T淋巴细胞,按其形态可分为3型：型：胞浆深蓝，出现空泡；型：细胞体积较大，染色较深；型：为幼稚型，染色质较细，可见核仁。正常时Downey细胞多在1%以下。病毒性肝炎、流行性出血热、输血后综合征（可
22、能是巨细胞病毒感染）时可见增多，该细胞在5%以上时对病毒有诊断意义，传染性单核细胞增多症时可超过10%，甚至达20%-30%。异型淋巴细胞亦可见于疟疾、结核、布氏杆菌病及对氨基水杨酸钠、苯妥英纳等药物的变态反应。6、结核菌素皮内试验7、其他（1）久治不愈的肺炎患者，需排除阻塞性肺炎（肺癌）。（2）锁骨上淋巴结肿大应考虑肿瘤。（3）发病时月经前的发热很快消失应考虑生殖器结核。（4）融合的淋巴结考虑淋巴瘤、结核与结节病。（5）一般退热药和糖皮质激素无效的发热，需除外中枢性发热，往往需氯丙嗪退热。（6）注意大便常规潜血的重要性。（7）睾丸痛的FUO需除外布氏病。（8）淋巴结病理检查的要点：注意淋巴结的取材需完整，坏死增生性淋巴结病的病理改变于结核感染相近，前者的诊断最好做抗酸染色。（9）不典型的、难解释的肺部感染需要考虑AIDS。（10）肿瘤患者发热的原因常为肿瘤病情恶化（如实体瘤广泛转移、淋巴瘤累及内脏等）或合并感染。感染的病原体常为革兰氏阴性杆菌或真菌，且常伴有中性粒细胞减少。（11）老年人结缔组织病应首先考虑血管炎。（12）不明原因多系统损害需考虑中毒。三、诊断要点 1、病史 2、体格检查 3、辅助检查