（抗风湿）药物性肝损害与治疗.doc

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1、抗风湿药物性肝损害与治疗 护肝治疗 常见护肝药物与主要机制 抗炎：苦参素、苦参碱、甘草酸二铵、水飞蓟素，山豆根肝炎灵 利胆退黄：腺苷蛋氨酸,熊去氧胆酸,茵陈制剂 改善血流：丹参制剂 不明机制：联苯双酯，双环醛，五味子、垂盆草 保肝类药物之解毒类护肝药 复原型谷胱甘肽古拉定，阿拓莫兰，泰特 促进代谢；解毒；防止肝脏疾患； 防治放射线损害不能与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等混合使用。 硫普罗宁凯西莱 重症肝炎或伴有高度黄疸、顽固性腹水、消化道出血，合并糖尿病、肾功能不全者应在医师指导下使用 保肝类药物之退黄类护肝药 熊去氧胆酸优思弗 用于胆汁淤积性肝病。可刺激肝

2、胆转运子和胆汁酸合成酶的表达 门冬氨酸钾镁 促进肝脏代谢 腺苷蛋氨酸思美泰 参与两大生化反响-转甲基和转硫基，从而增加膜流动性，减少胆汁，增加谷胱甘肽 治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积，治疗妊娠期肝内胆汁淤积 保肝类药物之膜修复剂 多烯磷脂酰胆碱易善复 修复肝细胞膜 平安性高，可用于孕妇、儿童、老人 可预防性用药 临床.1998;25 9 :663-5 易善复对肝损风险患者具有保护作用 16.83% 2.50% 2.97% 44.16% 13.85% 17.75% 0% 10% 20% 30% 40% 50% ALT升高 /肝功损伤 影响化疗 易善复组 单纯化疗组 各类肝功能损伤比例 n7

3、0 n55 易善复组：化疗多烯磷脂酰胆碱胶囊 2粒/次 3次/日 化疗202次 单纯化疗组：化疗 化疗231次 降酶类护肝药甘草酸制剂 甘草酸二铵甘利欣 甘草酸一铵美能 异甘草酸镁甘美 甘草酸二胺肠溶胶囊甘平 抗炎，发挥类固醇样作用。降酶较快。 治疗过程中应定期测血压和血清钾、钠浓度，易出现血钠潴留、低钾血。严禁低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾功能衰竭者禁用。 降酶类护肝药之不明机制类 双环醇百赛诺 五味子、联苯双酯 不明机制认为包裹住血清中的酶，使酶灭活，可能掩盖病情 降酶效果好，易反跳，联合保肝药使用 小 结 风湿科许多常用药物如MTX等均会引起药物性肝损伤，因此必须重视药物性肝损的诊

4、断与护肝治疗 作为临床医生应该进一步掌握药物不良反响方面的知识及护肝药物的分类, 对于预防和治疗药物性肝病的发生是非常有意义的 谢 谢 ！ 各位老师，大家好： 随着药物品种的丰富，药物获得的方便性增加，药物性肝损发病率也愈来愈高。 今天非常荣幸有时机介绍我们的产品易善复多烯磷脂酰胆碱保肝药物在药物性肝损的应用。 药物性肝损伤DILI是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物所导致的肝脏损伤。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人 药物性肝损伤已成为严重的公共健康问题，应予充分的重视。欧美国家药物性肝损发生率约占黄疸住院病人的2 5，占急性肝炎住院患者的10，在老年肝病患

5、者中占20以上，30 40 急性肝功能衰竭是由药物引起。 在我国，药物性肝损发生率占住院肝病患者的 1%5%，占急性肝炎患者的10%，占爆发性肝炎患者的12.2%。因此，药物性肝损是具有严重危害的肝病。 药物性肝损不仅发生率高，而且损害严重， 在美国临床上25爆发性肝功能衰竭是因药物肝损所至，其中50最终死亡。 我国药物性肝占住院肝病患者的 1%5%、占急性肝炎患者的10%、占爆发性肝炎患者的12.2% 临床上许多药物会引起药物性肝损，目前能引起肝脏损伤的中西药有超过1,100种。 常见的引起药物性肝损的药物有肿瘤药物，抗生素，抗结核药物，中草药，非甾体类解热镇痛药，内分泌系统药物，神经精神疾

6、病药物，免疫抑制剂以及其它药物。其中19%的患者由抗肿瘤药物引起肝损伤。 很多肿瘤科血液科化疗药物均可引起药物性肝损伤，因此常常防不胜防。 包括烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类、拓扑异构酶抑制剂、紫杉醇、左旋门冬酰胺酶、干扰素等等。 有明显肝毒性药物化疗的情况: 肝损害比例增加至50%总体5-10%并且重度肝损害比例明显增加III-IV 为50%。 既然药物性肝病危害如此严重，那么药物性肝病的病因主要是什么呢，统计显示，900以上的药物明确可以导致药物性肝病，需要引起重视的是，草药同样可以导致严重的药物性肝病。 对203例药物性肝损害的病例研究发现，西药导致的肝损占55%，中草药的比例占4

7、5%，并且在西药中主要是由大量使用的抗生素降血糖药物等引起的。 药物在体内主要有两步反响，第一相氧化反响，主要是细胞色素P450系统参与；第二相结合反响，有葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与。 药物在肝脏产生毒性代谢物，造成肝脏损害，可分为直接肝毒性和间接肝毒性。 并且药物可在肝内进行生物转化，产生肝毒性药物，又分为超敏反响和代谢特异质性。 药物的直接肝毒性表现为： 短期内引起急性肝损害， 与用药剂量相关 与个体敏感性无关 能在动物试验中产生相同的情况 下面我们来详细了解一下药物直接肝毒性的发生机理： 四氯化碳、2-硝基丙烷、三氯乙烷、醋氨酚朴热总痛等物质在体内可增加P450的活性，使亲电子基团损伤肝细

8、胞，同时增加氧自由基的产生，增加酶类释放，而且还可破坏细胞膜，是溶酶体酶释放，损害肝细胞结构和功能，损害肝细胞结构和功能，损害Ca+自稳抗制 、膜泵系统、线粒体，细胞骨架被破坏，最终导致细胞死亡。 特异体质性肝毒素，大多数肝毒性药物均属于此类，主要特点为与用药剂量无关，但与个体敏感性有关，很难在动物试验中有类似表现，引起的肝病潜伏期变化大，仅在少数产生肝损害。 特异体质性肝毒素，主要可由氯烷，异烟肼，美芬妥因，氯丙嗪等引起，使特定个体形成药物代谢酶活性增加，毒性代谢物增多。常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞，并与肝细胞外表大分子物质抗体结合，产生新抗原，最终损伤肝细胞。 药物性肝损伤的临床表现

9、可分为以下几种： 前驱期病症：主要有乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病。 肝外表现可有：关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等，少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压。 当有弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭。 并且在长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤。 由于药物性肝损存在发病时间差异大，临床表现与用药关系隐蔽，大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎，并且临床有所谓病因未定肝炎，如非甲非戊肝炎，无视药物性肝炎存在，无很好确诊方法和诊断标准，因此难以及时诊断。 药物性肝损的诊断主要根据服药史、临床表现、实验室检查和停药后

10、的效应作出综合判断。其主要的防治措施有：1，重视预防：严密监视各种毒副反响，定期检测血象、肝功能；对过敏体质，有肝肾疾病、新生儿、孕妇等应更慎重。 2，一旦诊断/疑心药物性肝损，立即停药，解毒护肝，肝衰竭者可用激素。 但是，临床上药物性肝损害常被误诊或漏诊。法国一项社区前瞻性调查，随访3年的研究结果显示药物肝脏不良反响的发生率比该国药物警戒监测系统接到的报告高16倍，意味着大局部患者被误诊和漏诊。 如图所见，国内关于药物性肝损伤的文献报告日益增加，获得关注，但实际发生的药物性肝损害远较报道数为多。 在另一项125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究，分为：易善复组化疗多烯磷脂酰胆碱胶囊和单

11、纯化疗组。 结果发现：使用易善复的患者ALT升高及/肝功能损程度伤均明显低于单纯化疗组，且能有效保护肝脏功能，防止药物肝损对化疗进程的影响 易善复组n70，化疗202次：化疗多烯磷脂酰胆碱胶囊 每日三次，每次2粒 单纯化疗组n55，化疗231次：化疗 抗风湿药物性肝损害与治疗 中山大学附属第三医院风湿科 古洁假设 药物性肝损害Drug-Induced Liver Injury, DILI是常见的肝损害 药物性肝损害 肝脏 重要的解毒器官 药物本身或/及其代谢产物 以往无肝病史的健康者 原来有严重疾病的病人 肝脏损害 ;21 3 :249 药物性肝损害已成为严重的公共健康问题 欧美国家药物性肝损

12、发生率 约占黄疸住院病人的2 5 占急性肝炎住院患者的10 在老年肝病患者中占20以上 30 40 急性肝功能衰竭是由药物引起 我国药物性肝损发生率 占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的10% 占爆发性肝炎患者的12.2% 茅益民,;4 6 ：389 药物性肝损害不容小视可引起爆发性肝炎，死亡率高 美国: 25的爆发性肝功能衰竭由药物不良反响引起 爆发性肝功能衰竭病死率高达50 技术出版社.2002:4-5 50% 死亡 药物性 25% 药物性爆发性肝功能衰竭 所占比例 爆发性肝功能衰竭的 死亡率 900种以上的药物明确可以导致药物性肝病 中草药同样可以导致严重的药物性肝病 203例药

13、物性肝损害的相关药物 肝损害 构成比% 西药 55 中草药 45 肝损害 构成比 % 抗生素包括抗真菌药 降血糖类药 抗甲亢药 解热镇痛药包括抗风湿 抗结核类 镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药 心血管药 其他 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9 引起肝脏损害的中西药 1,100种 ;29 7 :1102-3 肿瘤药物 抗生素 抗结核药物 中草药 非甾体类解热镇痛药 内分泌系统药物 神经精神疾病药物 免疫抑制剂 其它 15% 11% 19% 19% 14% 3% 4% 6% 9% 风湿科药物性肝损害常用药物 非甾体类抗炎药：辛可芬、氯芬酸、舒林酸、保泰松 PBZ

14、 、非诺洛 芬、二氟尼柳、异丁芬酸、吡罗昔康、甲芬那酸、吲 哚美辛、萘普生、酮洛芬、布洛芬 免疫抑制药：甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、来氟米特、雷公藤甙、 环孢素 其他: 痛风- 日本医学介绍.2006；276 :253-255 MTX静滴肝功能损害的危险因素 叶铁真，?中国小儿血液?2002 Vol7 No5 P218-221 免疫抑制剂诱导HBV再活动的自然史 免疫抑制剂使病毒复制迅速增加 在治疗期间或停药后，免疫系统发生重建 在免疫重建过程当中，可能出现针对增多的受感染肝细胞的T细胞介导的免疫应答 临床表现为ALT升高、黄疸、爆发性肝衰竭和死亡 Lok AS et al. Gastroe

15、nterology 1991; 100: 182-8 化疗后时间周 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 激素 免疫抑制剂 HBV DNA 免疫抑制 恢复 急性肝衰竭 死亡 慢性肝炎 肝硬化 急性 肝炎 ALT 免疫反跳 病因及发病机理 高水溶性代谢物 第一相反响氧化 第二相反响结合 脂溶性药物 水溶性代谢产物 P450细胞色素氧化酶 葡萄糖醛酶 谷胱甘肽GSH 病因及发病机理 药物直接肝毒性 药物在肝脏产生毒性代谢物 肝损害 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性 宿主特异质肝毒性 药物在肝内生物转化 肝毒性药物 超敏反响 代谢特异质性 病因及发病机理 药物直接肝毒性特

16、点 短期内数日引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 产生直接肝毒性的化学品 四氯化碳 2-硝基丙烷 三氯乙烷 醋氨酚扑热息痛，等 病因及发病机理 药物直接肝毒性 释出酶类 药物 大分子蛋白共价结合 肝细胞 P450 亲电子基团 自由基 氧自由基O2 膜破坏 释出溶酶体酶 损害肝细胞结构和功能 Ca+自稳抗制 膜泵系统 线粒体 细胞骨架破坏 细胞死亡 病因及发病机理 特异体质性肝毒素 大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大数月 仅在少数患者产生肝损害 特异体质性肝毒素 氯烷 异烟肼 美芬妥因 氯丙嗪 病因及发病机理 特异体质性肝

17、毒素 特定个体形成药物代谢酶活性毒性代谢物 常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞过敏抗制 结合肝细胞外表大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞 药物性肝损伤的临床表现 前驱期病症 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者局部可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良/恶性肿瘤 药物性肝病的诊断困难 药物性肝损发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 多数肝病医师重视病毒性肝炎诊断 医师对病因未定

18、肝炎习惯上考虑病毒性肝炎如非甲非戊肝炎无视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 药物性肝损害常被误诊或漏诊 国外：法国一项社区前瞻性调查，随访3年的研究结果显示药物肝脏不良反响的发生率比该国药物警戒监测系统接到的报告高16倍1 国内： 国内关于药物性肝损伤的文献报告日益增加，获得关注2 但实际发生的药物性肝损害远较报道数为多 1.Catherine Sgro,et ;36:451-455 2.吴晓宁,;4 6 :412 药物性肝损伤的诊断与预防 诊断 根据服药史、临床表现、实验室检查和停药后的效应作出综合判断 预防措施 重视预防：严密监视各种毒副反响，定期检测血象、肝功能；对过敏体质，有肝

19、肾疾病、新生儿、孕妇等应更慎重疗 及时停用：一旦疑心或诊断药物性肝损，应立即停药，解毒护肝 药物性肝损害的治疗 药物性肝损害的治疗 一 停用致病药物 一旦明确诊断,立即停用有关药物。 绝大多数病人停药后可以很快恢复,但也有一些药物,如苯妥英钠停药后几周内病情仍可继续加重并需要数月的时间才能康复。 如果某些患者的药物是不能停用的,甚至不能改用其他药物,这时往往需要权衡根底疾病和药物性肝病对患者的影响,通过减少药物剂量或改变药物的用法等到达目的。 药物性肝损害的治疗 二 早期去除和排泄体内药物 服药6小时内可通过洗胃、导泻、吸附等去除胃肠残留的药物。 也可采用血液透析、血液超滤、渗透性利尿等促进药

20、物的排泄。 药物性肝损害的治疗 三 一般治疗 卧床休息,给予高蛋白 无肝性脑病先兆时 、高糖、丰富维生素及低脂肪饮食,补充维生素、氨基酸、白蛋白、血浆或全血,有出血倾向时可用维生素K1 。 药物性肝损害的治疗 四 护肝治疗 当血清转氨酶、胆红素或血浆白蛋白异常时,可酌情给予护肝药物,如： 1,多烯磷脂酰胆碱 易善复 2,甘草酸二胺 甘利欣 3,复原型谷胱甘肽 4,葡醛内酯 肝泰乐 5，其他药物等。 药物性肝损害的治疗 六 皮质激素治疗 多认为仅用于少数有特殊适应症的病例,并且只考虑短程适量使用肾上腺皮质激素。 激素适合用的药物性肝病主要有肝内胆汁淤积、爆发性肝炎、肉芽肿肝炎和肝紫癜病等。 激素

21、的作用机理主要有: 非特异性抗炎作用,能促进汇管区和胆小管炎症水肿消退,增加胆汁排 泄。 2 改善与胆汁生成有关的肝细胞内亚微结构的功能,增加胆汁流的生成 3 抗过敏和免疫抑制反响,减轻药物及其代谢产物对肝脏的免疫损害。 药物性肝损害的治疗 七 人工肝支持治疗 通常分为两大类: 一类是旨在将药物吸附的透析灌注; 另一类是人工肝支持系统生物人工肝支持系统是基于培养肝细胞的体外肝支持,其不仅可以局部弥补肝脏的解毒功能,而且可产生凝血因子,甚至提供局部代谢活性。 分子吸附再循环系统 MARS 是新的肝体外支持的技术。MARS 治疗能有利于肝性脑病的恢复、凝血酶原活动度提高和胆红素和血氨降低。 药物性

22、肝损害的治疗 八 肝移植 中毒与药物性肝衰竭,肝移植后生存率较高,可达60%90%。 资料说明,在美国1990年到2002年期间,因药物性肝病而行肝移植病例数占同期肝移植病例数的15%。 保肝治疗降酶治疗 护肝治疗分类 护肝治疗 常见护肝药物与主要机制 改善能量代谢：葡萄糖、肌苷、ATP、辅酶，门冬氨酸钾镁 肝细胞营养：磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、支链氨基酸、维生素、肝提取物、肝细胞生长素等 膜修复剂：多烯磷脂酰胆碱 支持解毒：葡萄糖醛酸、硫普罗宁 抗氧化：复原型GSH、不饱和脂肪酸、硫普罗宁、二氯乙酸二异丙胺、腺苷蛋氨酸 Sheet1Chart1系列 1系列 2系列 3假设要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。2002年2003年2004年2005年2006年.00.00.00.00.00.00.00.00系列 1文献报告数量篇2002年2003年2004年2005年2006年