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1、人类胎盘蛋白质组学研究进展国际妇产科学杂志2021年8月第36卷第4期JIntObstetGynecol,August2021,Vo1.36,No.4人类胎盘蛋白质组学研究进展张园综述崔毓桂刘嘉茵审校【摘要】蛋白质组学是一种将定量和定性结合研究组织或是细胞中表达所有蛋白质的高通量的研究方法.胎盘相关蛋白质组学主要包括胎盘来源相关细胞蛋白质组学,胎盘相关细胞系蛋白质组学以及胎盘组织蛋白质组学.通过综述蛋白质组学在人类胎盘功能中的研究进展,指出各自的优缺点,为蛋白质组学在胎盘中的进一步应用提供一定的依据,更好地说明胎盘相关妊娠并发症的病理生理机制.【关键词】蛋白质组学;胎盘;妊娠并发症Resear
2、chProgressofProteomiesinHumanPlacentaZHANGYuan,CUIYu-gui,LIUJia-yin.CenterofClinicalReproductiveMedicine,FirstAliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,ChinaCorrespondingauthoLIUJia-yin,E-mail:jyliunj126 .【Abstract】Proteomicsisapowerfulprospectivemethodthatsetsasitsterminalobjectivethe
3、qualitativeandquantitativedetectionofalltheproteinsexpressedinbiologicalsamplesinhighthroughputway.Placentalproteomicsincludeproteomicusageinplacentalderivedcells,placentarelatedcelllinesandplacentatissue.Hereinweoverviewplacentalproteomicsbyintroducingexistingresearches,pointingouttheirvirtuesandde
4、fects.InSOdoing,weendeavortogiveinvestigatorsinterestedinthisareaabetterunderstandingofthemolecularmechanismofpregnantrelevantdiseases.【Keywords】Proteomies;Placenta;Pregnancycomplications(JIntObstetGynecol,2021,36:3153l9)蛋白质组学是指从整体角度出发定量和定性分析感兴趣的生物系统中表达的所有蛋白质的一种高通量的蛋白质研究方法.利用蛋白质组学的技术不仅可以一次性分析细胞或组织几乎
5、所有的蛋白质.建立相关蛋白表达谱系;还可进行差异比较高通量寻找不同时期细胞或不同病理条件下蛋白质组成的变化.现已成为研究蛋白质定性联合定量的最正确研究手段.然而蛋白质组学也存在某些局限性.如对低丰度蛋白和膜蛋白的检测效率较低.影响了结果的完整性.在过去的十几年中,蛋白质组学已经应用在妊娠的各种生理病理状态研究中.包括以羊水I-3,脐带血,尿液,孕母血样本引,母体卵泡液等为标本的研究中,将妊娠生理以及相关病理条件下的蛋白质水平变化的研究引入了新纪元.人类胎盘是在胚胎发育时期形成的一种重要组织结构,具有多种重要的生理功能,如:血管生成,氧化应激,营养代谢,内分泌及免疫调节等.胎盘功能改变和多种妊娠
6、并发症有关,如早产,子痫前期,低出生体质量儿等.胎盘蛋白质组学不仅描绘出胎盘基金工程:国家973工程(2007CB948103.2006CB944005)作者单位:2l0029南京医科大学第一附属医院临床生殖医学中心通讯作者:刘嘉茵,E-mail:jyliu_nj126.corn?315?综述?表达蛋白谱系.还可以揭示胎盘相关妊娠疾病的病理机制并寻找关键致病因子,因此研究胎盘的蛋白质组学具有十分重要的意义.然而目前人类胎盘蛋白质组学的开展尚属于起步阶段.利用proteomics和placenta在NCBI的PubMed搜索(截止到20210315),仅仅可以搜索到54篇目标文献,其中尚包含一些
7、动物实验资料.本文对胎盘组织,胎盘来源的细胞,胎盘相关细胞系的蛋白质组学的研究进行文献综述,为今后胎盘蛋白质组学研究提供相关信息.胎盘来源细胞的蛋白质组学最早将蛋白质组学技术应用在胎盘领域的是Hoang等1o-.胎盘在发育早期循环尚未建立.局部微环境属于低氧状态.至妊娠lO周前后胎盘循环完全建立,伴随血液充分灌注微环境转为正常.但在某些病理条件下,由于灌注缺乏或氧气运输障碍.胎盘始终处于低氧条件,引发病理状态,如子痫前期.考虑到氧浓度在胎盘的发育过程中的关键作用.Hoang等研究了低氧浓度对体外培养的早期胎盘来源的滋养层细胞影响,旨在模拟妊娠伴胎盘低灌注的条件.利用2一DGE共检测出约二百五十
8、个蛋白点.其中43个目的蛋白点用基质辅助激光解吸附飞行时间质谱(MALDI-TOFMS)进行鉴定.结果令人惊讶.低氧条?316?国际妇产科学杂志2021年8月第36卷第4期JIntObstetGyneco|,August2021.Vo1.36.No.4件较正常培养组只有6个点有2倍或是以上的改变,分别是磷酸丙糖异构酶,磷酸甘油酸酯变位酶.钙磷脂结合蛋白II,原肌球蛋白,1-Cys过氧化物酶基因以及锰过氧化物歧化酶,经过生物信息学分析主要参与糖酵解,对氧化应激反响的应答以及涉及l433信号通路的蛋白.尽管2.DGE联合MALDITOFMS为胎盘研究提供了一个全新的方法.但也表达了该方法的局限性.
9、首先,2-DGE仅仅监测到250个蛋白点,这明显低于滋养层细胞所有表达的蛋白质的数量.事实上.真核生物细胞中的蛋白种类远远超过这个数值.此外在Hoang等鉴定出的43种蛋白质中没有一个是膜蛋白属,而目前研究证实生物体内超过一半蛋白质属于膜相关蛋白.这是由于在蛋白质组学蛋白提取的过程中,利用传统的蛋白裂解系统造成了蛋白成分的大量丧失,尤其是低丰度蛋白和膜结合蛋白,说明蛋白质组学在蛋白提取的完整性和膜蛋白的鉴定中存在一定的局限性.在另一项体外实验中.Sawicki等1l利用神经激肽B(neurokininB)刺激原代培养的足月胎盘滋养层细胞,采用2-DGE和液相层析串联质谱(LCMS/MS)的方法
10、进行蛋白检测.神经激肽B是一种速激肽家族成员,已证实可能和子痫前期的全身性表现相关.研究发现.经神经激肽B刺激后有20个蛋白表现出明显的表达下降.通过进一步生物信息学分析,其中4个蛋白涉及抗氧化应激的通路,分别是硫氧还蛋白.亲环素A.细胞角蛋白l和过氧化物酶基因5:2个对血管内抗凝具有抑制作用.分别是细胞角蛋白1和膜联蛋白1l.这些表达变化的因子中有些在Hoang的文章也有提及,提示缺氧对诱发子痫前期全身性表现存在可能的相关性.在另一项试图寻找子痫前期相关致病因子实验中.Sun等1z直接比较了子痫前期妊娠胎盘滋养层细胞和正常组之间的蛋白表达情况,共发现34个差异表达点.并经MALDI-TOFM
11、S方法鉴定其中7个目的蛋白.发现3个蛋白表达下降,分别是过氧化物酶基因2.二硫化异构酶ER-60以及3,5一2,4一dienoy1.CoA异构酶,而另4个蛋白上调,分别是TIM21样蛋白,二氢硫辛酰脱氢酶,内质网贮存蛋白及蛋白质二硫化异构酶前体.经生物信息学分析,这些蛋白功能涉及氧化应激.炎症反响及蛋白合成和翻译后修饰等.该实验更直接地比较了子痫前期胎盘和正常对照组间蛋白表达差异,并提示胎盘氧化和抗氧化机制间失衡可能是子痫前期致病原因之一.T细胞的免疫耐受对于维持母胎界面正常的免疫环境起着十分重要的作用,而滋养层细胞对T淋巴细胞可能存在一定的调控作用.为探究其中的作用机制,Dong等N3利用L
12、CMS/MS鸟枪法对不同培养条件下胎盘来源的滋养细胞以及绒毛移植细胞培养的培养液中因子进行了蛋白质检测.共发现548个差异蛋白,并鉴定出10个因子具有抑制T细胞发育的功能,包括:人绒毛膜促性腺激素(hCG),绒膜激素,人绒毛膜生长催乳素(hCS).甲胎蛋白(AFP).妊娠特异性Bl糖蛋白(SP1),妊娠相关蛋白,转化生长因子p2,凝血酶敏感蛋白l,色素上皮来源细胞(PEDF),Galectinl及巨噬细胞细胞迁移抑制因子.提示滋养层细胞在T细胞的发育中通过抑制T细胞的免疫效应而参与维持母胎间的免疫耐受.随着蛋白质组学技术的进步,研究者们为克服蛋白质组学蛋白提取时细胞来源的复杂性.提出纯化的细胞
13、类型的蛋白质组技术,即亚蛋白质组.Paradela等_】将重点放在合体滋养层微绒毛膜(MVM).作为母胎屏障的重要组成局部.MVM直接且持续接触母血,是参与胎盘转运和代谢的重要结构.以往研究发现,MVM富含细胞膜的脂质结构.因此Paradela等特别改良了蛋白裂解系统.减少了相关脂质蛋白的蛋白提取中的丧失.利用这种改良的蛋白质组学的技术研究从人类合体滋养层细胞别离出的微绒毛膜结构的蛋白表达谱,并结合液相色谱一电喷雾质谱联用(LCESIMS/MS)测定,共发现57个脂质相关分子,介导细胞信号传导,跨膜转运以及蛋白质翻译后修饰的重要功能.该研究不仅为更好地说明MVM的作用机制提供了有利的证据.也为
14、蛋白质组学的技术改良开辟了无限的空间.Schr6der等_l对别离出的胎盘溶酶体膜进行蛋白质组学(LCMS/MS)分析,不仅发现既往报道过的和三磷酸腺苷酶以及相关跨膜的酶和转运体等,还发现一些新的蛋白,并通过生物信息学的检索和同源性分析,对发现的新蛋白进行功能预测.研究提示蛋白质组学可作为一种寻找新的蛋白有效方法.不仅如此.蛋白质组学还可以应用于比较胎盘来源细胞和其他具有不同组织来源细胞的研究中.Luciano.Montalvo等n利用外表增强激光解析离子化飞行时间质谱(SELDITOFMS)的方法对胎盘来源的巨噬细胞(PM)HIV感染和未感染组以及骨髓来源的巨噬细胞(MDM)进行了蛋白质组学
15、分析,发现cystatinB在HIV感染的PM和MDM中表达有差异.提示cystatinB在HIV的复制中可能起到一定的抑制作用.近来,Li等_l7利用2-DGE联合串联国际妇产科学杂志2021年8月第36卷第4期JIntObstetGynecol,August2021.V01.36,No,4MS的蛋白质组学方法,别离并比较了具有低迁徙性的脐带间质干细胞和高迁徙性的骨髓间质干细胞和胎盘间质干细胞的差异表达蛋白,鉴定出5个和细胞迁徙密切相关的蛋白.通过生物信息学分析,其中三个为迁徙促进因子,包括cathepsinB,cathepsinD以及prohibitin.其在低迁徙性的脐带间质细胞中低表达
16、:而另两个迁徙抑制相关因子在脐带间质干细胞中那么高表达.包括纤溶酶原激活抑制因子一l(PAI一1)和锰超氧化物歧化酶.此结果为更好地揭示细胞迁徙相关分子机制提供了有力的实验依据.胎盘相关细胞系蛋白质组学为更好地研究胎盘中细胞功能已建立多种胎盘相关细胞系.如JE3,BeWo及JAR绒毛癌细胞系.相比传统胎盘细胞原代培养.细胞系研究不仅易于操作.更重要的是可在体外进行样本大量复制,获得较高滴度的低丰度蛋白.因此相关细胞系蛋白质组学的研究可局部改善蛋白质组学在低丰度蛋白研究上的欠缺,较全面揭示胎盘相关蛋白质表达情况.氧气在胎盘发育过程中发挥重要作用.为更好地揭示不同氧浓度对胎盘发育的影响.Vorum
17、等Ns对JEG.3细胞系进行蛋白质组学分析.2一DGE共发现101个共有蛋白点.相比正常培养条件.高氧条件下可检测到l3个蛋白点表达下降.胰蛋白酶消化后进行MALDI-TOFMS分析可检测到9个相关蛋白.其中涉及抗氧化(过氧化物酶基因1及neuropolypeptideh3),糖酵解(3一磷酸甘油醛脱氢酶,磷酸甘油酸盐变位酶)和细胞结构/动力学相关蛋白(绒毛蛋白2,微管蛋白B,肌动蛋白抑制蛋白I).提示氧气可能通过这些蛋白或因子介导参与胎盘发育和功能调节.合体滋养层形成是胎盘形成中重要生理过程.是完整的胎盘屏障建立的必需条件.合体滋养层形成包括细胞滋养层细胞向合体滋养层分化的过程.BeWo细胞
18、系因其可以在体外培养条件下诱导细胞融合,成为目前研究合体滋养层形成的最正确细胞模型,被用于多种研究中.Hu等N9研究缺氧对BeWo细胞合体滋养层形成的影响.缺氧抑制了细胞合体层的形成,共检测到2O个差异蛋白.经MALDI-TOF/TOFMS鉴定,这些缺氧应答的蛋白包括:抗氧化物质(过氧化物酶基因l,过氧化物酶基因2,过氧化物酶基因6);糖酵解通路相关蛋白(苹果酸脱氢酶,烯醇酶);细胞骨架成分(角蛋白1和B肌动蛋白);膜连蛋白(膜连蛋白A2和膜连蛋白A5);Galectin3;l433tau和其他一些分子伴侣.提示这些因子可能参与缺氧相关通路在合体滋养层细胞形成的过程中?317?发挥重要的作用.
19、Nampoothiri等用合体形成诱导剂福司柯林对BeWo细胞系体外培养诱导分化并和无诱导细胞系比较寻找差异蛋白.结果在正常对照组的细胞中观察到48个蛋白点,而在用福司柯林处理细胞中检测到63个蛋白点.其中4个差异蛋白用,MALDI-TOFMS分析鉴定.包括视网膜母细胞瘤易感性蛋白l.整合酶相互作用蛋白1及磷酸化和脱磷酸化的rasp21.结合这些因子的功能,提示合体滋养层的形成,细胞滋养层的分化可能和细胞分化的启动以及细胞周期的停滞相关调控有关.为减少蛋白质组学技术在膜蛋白检测及总蛋白完整性上的局限性.研究人员不断改良技术,例如Powerblot系统就是一种优化蛋白质组方法,可利用抗体一次性检
20、测数十种甚至上百种目标蛋白.在一项探讨缺氧对于胎盘发育的影响的实验中,Ishioka等_21利用powerblot系统对缺氧条件下培养的JAR细胞系和正常培养条件下的细胞系进行了40个凋亡相关的因子蛋白质水平的检测.发现l1个凋亡因子在缺氧条件下表达上调.并通过后续Bag-1反义核苷酸实验验证了不同因子间相互关系.提示缺氧引起滋养层细胞凋亡因子表达增加,可能通过线粒体和应激两种形式活化凋亡途径.为进一步说明缺氧相关妊娠疾病提供有力的分子机制证据.胎盘组织蛋白质组学直接将蛋白质组学应用于胎盘组织,尤其是人类胎盘组织.可更直接反映妊娠期尤其是产时蛋白表达情况.更准确揭示妊娠相关病理状态的可能分子机
21、制.早产是产科最常见妊娠并发症之一.发病率高达10%,但其相关发病机制至今尚未说明.Butt等利用2一DGE联合串联MS的方法对早产和足月产获得的胎盘组织进行蛋白质组学比较.共发现11个差异表达蛋白,涉及细胞骨架相关蛋白.具有酶和分子伴侣功能的内质网相关蛋白及具有抗凝活性的蛋白.从整体蛋白质水平探讨早产可能的发病机制.Uu等】比较有指征的终止妊娠以及自发性早期流产的胎盘绒毛组织.早期流产组织制备的2一DGE胶包含1735+121个蛋白点而对照组含有l552+153个点.比较后发现实验组中l3蛋白下调.5个上调.并选取其中l2个点进行MALDI-TOFMS鉴定.分析发现3个最根本的抗氧化应激酶(
22、铜一锌过氧化物歧化酶,过氧化物酶基因3以及硫氧化蛋白样1蛋白)在早期流产的标本中下调.提示胎盘抗氧化能力的下降可能是导致这种早期妊娠并发症的主要原因之一.除此之外,SIO0钙结合蛋白,?318?国际妇产科学杂志2021年8月第36卷第4期JlntObstetGynecol,August2021,Vo1.36.No.4Galectin.1,绒毛膜促生长催乳素1,转甲状腺素蛋白,fas抑制因子,真核生物翻译延伸因子,RNA结合蛋白,泛索耦联酶E2N,以及蛋白酶13亚基也有不同的表达.提示早期流产可能是一个多因素,多因子参与的病理过程.Webster等用免疫印迹特异性抗硝化酪氨酸的抗体的探针比较了子
23、痫前期和正常对照组胎盘之间的差异.结果显示,子痫前期的胎盘表现出比正常对照组明显的蛋白质硝化作用.其中利用MS鉴定出的MAPK的质量分数和硝化后MAPK预计的质量分数一致.验证了这种方法的可行性.这项研究提供了新思路.即蛋白质组学方法也可用来研究某些特定的蛋白及其转录后的修饰.中国Zhang等首次将蛋白质组学应用于比较辅助生殖技术(ART)和正常对照组胎盘,希望能借助蛋白质组学探究ART对胎盘的影响.利用2一DGE和MALDI-TOF/TOFMS联合分析.发现体外受精(IVF)组和正常对照组中有9个具有显着差异蛋白点,而胞浆内单精子注射(ICSI)组和正常组比较差异点有l6个.其中有5个点在I
24、VF组和ICSI组中均有表达差异,并且有相同的变化趋势.这5个点包括:annexinA3,hnRNPC1/C2,a-SNAP,FTL和ATPSA.将结果在Uniprot及GeneOntology数据库上检索.主要涉及跨膜转运,代谢.核酸处理和加工,氧化应激以及细胞骨架.这项研究提示.ART可能会在胎盘形成和发育过程中产生一定的影响.改变胎儿发育的微环境.可能是引起ART胎儿出生缺陷,早产以及低出生体质量儿的原因,为将来更多要使用ART技术的不孕患者提供了可能的参考依据.在Zhang等的试验中,蛋白抽提采用的是传统的蛋白裂解系统,同样不能防止蛋白质组学在膜蛋白和低丰度蛋白研究中的缺陷.因此尚需要
25、更多和更深入的研究.结语从以上胎盘相关蛋白质组学的研究发现.蛋白质组学具有高通量,高效率检测蛋白质的特点.对于构建组织或细胞蛋白表达谱以及比较不同情况下的蛋白表达差异都具有不可比较的优势.但是由于其本身技术上的限制使得低丰度蛋白在高丰度蛋白或高表达的管家蛋白的淹没效应不易被检出.同时由于在蛋白样本制备过程中裂解系统的影响.膜蛋白在样本制备的同时大大丧失,而往往这些低丰度蛋白和膜蛋白是发挥生物效应最重要的因子因此.蛋白质组学还存在很多限制因素,尤其是对蛋白质组学的结果更需要辩证的分析.尽管如此.这项新兴开展的技术仍然具有十分广阔的前景,随着亚蛋白质组,Powerblot等新技术的深入应用.蛋白质
26、组学的应用范围也在不断扩大.近年来.蛋白质组学的应用已不局限在传统的寻找表达谱及差异蛋白中.研究者利用蛋白质组学方法不仅可用于一次性研究大量目的蛋白的表达情况.研究一系列特殊蛋白质共同翻译后修饰.还可用于寻找推测蛋白新功能.此外,最新进展说明,蛋白质一蛋白质相互作用的研究也已纳入蛋白质组学研究范畴.未来几十年蛋白质组学一定会有更广泛的应用.蛋白质组学在胎盘中探究应用在稳步开展中(人类胎盘蛋白质组学相关研究见表1).妊娠相关疾病很多和胎盘的功能改变相关,至今很多疾病仍未被很好的阐释,有的相关研究甚至刚处于起步阶表1人类胎盘蛋白质组学相关研究小结生理病理情况分析方法参考文献胎盘滋养层细胞(妊娠早期
27、)胎盘滋养层细胞(足月)胎盘滋养层细胞胎盘滋养层细胞胎盘MVM胎盘溶酶体膜胎盘PM胎盘间质细胞JEG-3细胞系BeWo细胞系BeWo细胞系JAR细胞系胎盘组织胎盘组织胎盘组织胎盘组织缺氧神经激肽B刺激子痈前期培养液不同正常正常HIV感染正常高氧缺氧福司柯林缺氧早产早期流产子瘸前期ART2一DGE和MALDl一r0FMS2一DGE和I一Ms,MS2一DGE和MALDI一1DFMSt一MsMS鸟枪法LG?-ESI-MS/MS2一DGE和LCMs,MS2DGE和SELDI-TOF串联MS2一DGE和串联MS2一DGE和MAI_DI-1l0棚FMS2一DGE和ALDI一IDFDFMS2-DGE和MAL
28、DI一1DFMSPowerblot2DGE和串联MS2一DGE和MAU)I_10FMS硝化探针LS/MS,MALDIMS2一DGE和MALDITOF,r0FMSm国际妇产科学杂志2OO9年8月第36卷第4期JlntObstetGynecol,August20O9,Vo1.36,No.4段,因此将蛋白质组学和胎盘有机结合,有利于更好地寻找妊娠相关疾病病生理过程,有利于进一步阐明各疾病发生开展的分子机制.为对妊娠相关疾病的深入研究提供了很好的策略.参考文献lljBuhimschiIA,ZhaoG,R0sen1)ergVA,eta1.Multidimensionalproteomiesanalysi
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