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1、兽药兽药GMP检查常见检查常见缺陷项目和整改材料缺陷项目和整改材料有关问题有关问题山东省畜牧兽医局医政药政处山东省畜牧兽医局医政药政处 陈秀霞陈秀霞兽药管理条例兽药管理条例-2004.11.01兽药生产质量管理规范兽药生产质量管理规范-兽药生产质量管理规范检查验收兽药生产质量管理规范检查验收办法办法（农业部（农业部1427号公告）号公告）-兽药兽药GMP检查验收评定标准检查验收评定标准-1427号公告要求第十七条对作出“推荐”评定结论，但存在缺陷项目须整改的，企业应当提出整改方案并组织落实。企业整改完成后向所在地省级人民政府兽医主管部门上报整改报告，省级人民政府兽医主管部门应当对整改情况进行核
2、查，填写兽药GMP整改情况核查表(表8)，并在收到企业整改报告的10个工作日内，将整改报告及兽药GMP整改情况核查表寄送检查组组长。整改报告内容组成一、缺陷项目表复印件及整改实施方案整改方案内容包括：缺陷内容、时限要求、责任人等二、对应缺陷项目表，企业逐条对整改情况做出详细的文字说明，包括采取的措施、落实部门、达到效果、完成时间，必须附相关证据资料。一、机构与人员涉及人员、机构调整的，提供相应文件和人员资质证明复印件。涉及人员培训的，应提供修订后的培训计划，包括培训内容、时间、参加人员、考核方式及考核记录等。1、培训中药相关培训未对中药饮片验收人员进行中药专业知识培训，不具备3年以上相关检验经
3、验。（无相关中医药学学历）（不具备中药鉴别技能）针对性岗位培训各类人员进行了培训和考核，但岗位技术培训无针对性，培训效果未达到要求。（未能对生产、检验人员进行针对性岗位培训）（进入洁净区的工作人员（维修、辅助人员）微生物学基础知识培训未达到要求）（从事原料药生产的工作人员未接受原料药生产特定操作的有关培训）（人员的现场考核结果应符合要求）培训计划未制定人员长期培训计划。培训记录生产等岗位各类人员无培训考核记录。2、其他质量管理部门负责人学历不符合要求，质量检验负责人任命未在省级兽药监察所备案。二、厂房与设施涉及硬件设备设施的，应提供设施设备仪器采购合同及结款收据，需计量校验的需提供校验合格证书
4、复印件，并需提供安装位置图。涉及厂房改造、布局调整、设施设备调整位置的，应在提供文字说明的同时，提供厂房改造效果图和车间布局图、设备设施安装位置图等。1、车间不得放置与生产无关的设施、物料生产车间（口服溶液剂理瓶间）放置与生产无关的设备（洗瓶机）。粉散剂车间混合间放置与生产无关的卧式混合机。除尘设施片剂车间的压片工序无除尘设施。固体制剂车间无防止尘埃产生和扩散的有效措施。中药前处理粉碎车间狭小、密闭，噪音较大。粉剂/散剂/预混剂车间粉碎、分装的捕尘设施高度不符合要求。缺少相关功能设施消毒剂（液体）/杀虫剂（液体）车间缺少称量间。消毒剂车间配液间缺少排风设施。洁净室和厂区内无应急照明设施。中药制
5、剂生产过程中中药材直接接触地面。中药提取车间缺少物料提升设施。洁净室洁净室空气检测频次与规定不一致（无菌检验室无洁净度检测记录）。三十万级洁净车间洁具材质不符合规定。无菌生产所需物料未经传递窗的无菌处理。与兽药直接接触的惰性气体未经净化处理。人流、物流相关问题万级洁净区内缺少洁具清洗存放间，水针剂灌封间和配液间直接和缓冲间相通，万级更衣间未设置缓冲间。十万级洁净区内缺少器具和洁具清洗间，水针剂灌封间人员入口与缓冲间相通，粉、散剂车间混合间分别与外走廊和阴凉库相通。102发酵车间种子灭菌后进入无菌间的路线与人员进出路线为同一出入口，301合成车间的外包装材料与成品的出入口未分开设置。2、厂房生产
6、厂房缺少防止鼠类和其他动物进入的设施。净选药材的厂房无拣选工作台。危险品仓库未安装防爆开关、安全门开启方向不正确。企业未取得相关管理部门核发的消防合格证。生产用燃气等气体的存放无相关安全设施。3、仓库固体原料和液体原料未分库储存、仓库的温湿度控制不符合物料储存要求、缺少中药药材阴凉库。原辅料仓储面积较小。仓储区无温、湿度控制措施（仓储区缺少温湿度监测记录）。成品库和包材库面积与生产规模不适应。4、检验室天平室缺少温湿度控制设备。涉及标识的，应提供整改后反应标识状况的照片。1、与生产相适应的设备口服溶液剂配液罐液位计的设计和安装不符合生产要求。中药粉碎机与实际生产不适应，缺少霉菌培养箱。缺红外分
7、光光度计检测仪器。注射液灭菌柜容量与生产批量不相适应。最终灭菌大容量非静脉注射剂生产线缺少西林瓶干燥灭菌设备。粉剂混合机出料口密封性能达不到要求。水处理的安装及其配套设施的安装不能确保供水达到设定的质量标准。三、设备三、设备2、设备维护和保养生产和检验设备无维护保养记录。生产设备未做到定期维修保养。生产设备保养记录不及时，检验设备使用、维修保养记录不原始，显微镜的保养不符合规定。部分检验仪器如：药物熔点仪（干燥箱、马福炉、真空干燥箱、抗生素效价测定仪、十万分之一分析天平、高效液相色谱仪）未按规定进行校验。片剂车间烘干机温度不受控制，粉剂/散剂/预混剂/片剂/颗粒剂车间的温湿度控制超出范围。压片
8、机及内包车间的包装台面不易清洁，中药粉碎机漏斗表面不清洁。无菌操作台检查记录不完整。3、设备验证干热和湿热灭菌设备验证不符合要求。4、设备档案尘埃粒子计数器档案缺少说明书。仪器设备档案缺少验证记录。粉剂混合机清洁规程不符合要求，设备档案内容不全。生产设备无明显状态标志、无菌干燥设备进风口无过滤装置，生产设备的档案不全。粉碎机档案内容缺少安装位置及施工图、事故记录表格。紫外/可见分光光度计档案内容不全，无维护保养记录。5、设备状态、标识生产车间设备状态、清洁状态、容器具清洁状态标识不清晰。203提取车间与设备连接的部分固定管道未标明内容物名称及流向。四、物料1、标识购进中药饮片记录不详细，且中药
9、饮片外包装未标明数量、产地、采收加工日期，中药如王不留行等外包装的标示不全。购进的中药饮片记录无产地、来源。2、记录物料复验管理制度不规范，物料检验规程中偏差规定不正确。物料的领用及发放不规范。3、保存易燃易爆仓库中固体与液体物料没有分开。毒性药材（钩吻）未按规定专柜或专库保管、储存，且无投料监控记录。颗粒剂车间无标签存放柜。“盐酸环丙沙星可溶性粉”未按照规定条件贮存。未制定生产用主要原辅料存贮期限。4、供应商评估化药原料供应商评估方式不合理。供应商如中药饮片供应商评估不够细致。辅料（食用级葡萄糖）采购未从符合条件的单位购进。五、卫生1、清洁规程洁净厂房和生产设备的清洁规程未制定详细的清洁方法
10、。10万级洁净工作服清洗、消毒和传递规程不符合卫生要求。口服溶液剂配液罐和粉散剂V型混合机的清洁规程未规定具体的方法、程序。清洁工具、生产用容器具的清洁规程可操作性不强。中药粉碎间无相关清洁规程。设备（混合机）清洁规程不完善。最终灭菌小容量注射剂浓配罐清洁规程内容不完善。2、洁净区相关万级与十万级洁净区工作鞋颜色易混淆。注射剂生产车间设备清洁使用的消毒剂未定期更换，未规定消毒剂的更换时间。十万级服装清洗、消毒间隔时间不符合文件规定未定期对洁净区进行消毒，消毒剂未定期进行更换。3、其他部分兽药生产人员未建立健康档案。未建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度。更衣间无回收脏衣桶。预混剂车间工作鞋
11、未放入规定的生产区域。六、验证 涉及验证的，应提供验证报告、有涉及验证的，应提供验证报告、有关数据和记录。关数据和记录。1、验证目的：配液罐和V型混合机验证目的不明确，未制定可接受标准，验证记录不完整。最终灭菌小容量注射剂工艺规程验证目的不明确，验证方案的内容未包括灯检、印字和包装生产工序。企业未制定验证总计划；配液罐和V型混合机的验证目的不明确。热风循环烘箱、洗烘灌封连动机组验证内容目的不明确；最终灭菌小容量产品的工艺验证未能按照验证方案内容对灯检、印字和包装生产工序进行验证。2、验证方案验证方案和验证报告内容不完善、验证目的不明确。未按照验证程序和方案进行相应的记录，混合设备清洁验证方案和
12、验证目的不一致。化药混合机的清洁验证方案和记录不符合要求。V-500型混合机未按照规定周期进行再验证。3、验证内容百级区环境验证、DMH-2型对开门灭菌烘箱、湿热灭菌柜缺细菌内毒素验证内容。最终灭菌小容量注射剂浓配罐性能验证方案内容不符合要求。SYH-400型混合机性能验证内容不合理。热风循环烘箱、洗烘灌封连动机组验证内容目的不明确；最终灭菌小容量产品的工艺验证未能按照验证方案内容对灯检、印字和包装生产工序进行验证。4、验证报告验证报告中未对数据进行分析。查阅生产设备清洁验证报告，缺少原始检验数据。七、文件涉及软件的，应提供修订完善的软件文本。1、文件管理制度生产过程质量控制点监测管理制度（编
13、号PR-017）和分析仪器设备维修、保养、管理制度（编号QC-025）不适应生产实际的需要。生产管理文件未包括所有批准文号产品的生产工艺规程、岗位操作法等。生产管理文件中未包括所有批准文号产品的生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程。2、工艺规程烟酸诺氟沙星溶液生产工艺规程与生产实际不一致。检验操作规程可操作性差。双黄连口服液、三子散的生产工艺规程未按规定制定质量控制点。口服溶液剂配液罐和粉散剂V型混合机的标准操作规程可操作性差。产品工艺规程和内控质量标准内容不全。液体定量灌装机操作规程内容不符合规定。麻杏石甘散生产工艺规程不符合要求。缺少工艺用水制造规程。3、岗位操作法环境控制含尘浓度检测不
14、符合规定。原料内控质量标准检测项目不全。化药原料药及抗生素成品的内控质量标准不符合文件要求，菌检、微生物效价、液相测定等记录不可追溯。二氯异氰尿酸钠烟熏剂的批生产记录中未计算分装偏差和包装偏差；盐酸左旋咪唑粉等批检验记录中干燥失重未作恒重测定。生物效价测定用菌种不全。半成品内控质量标准无“干燥失重”检查项目。“乳酸诺氟沙星可溶性粉”半成品内控质量标准中无含量测定限度。4、记录检验记录内容不规范。批生产记录（如乳酸环丙沙星注射液）不完整，批检验记录书写和修改不规范。批检验记录内容不全，如恩诺沙星溶液无微生物限度检查等原始记录。批生产记录中工艺查证及清场内容不符合规定。三维运动混合机和CHJ-30
15、0V型混合机生产记录内容不符合要求。恩诺沙星口服液检验报告无微生物检测值，最终灭菌小容量注射剂无菌检查取样量未按照现行标准取样，土霉素注射液原始检验记录未注明规格。批生产记录指令缺少某一试剂。八、生产管理1、生产前工艺规程制定不全，缺少不同级别菌检含尘浓度测试要求。没有规定无菌兽药的药液从配制到灭菌的时间间隔。小容量注射液批号划分不符合要求。未能定期对纯化水进行全项检验/纯化水（注射用水）未进行全项检验。制水工段未定时检验水质，无检验水质记录。未制定兽药工艺查证制度。产品批包装记录内容未包括标签领用、使用和销毁记录。3、生产后清场合格证填写不完整，无产品名称、批号、清场有效期。2、生产中未及时
16、填写批生产记录，物料平衡计算不规范。碘酊半成品质量控制要点不正确；稀戊二醛溶液半成品生产记录中规定的pH值与检验报告不符。诺氟沙星溶液、稀戊二醛溶液、四味穿心莲散等批生产记录更改不符合规定；诺氟沙星溶液半成品检测中微生物限度检测不真实。小容量注射剂分装岗位未按时检查装量并记录。生产中未进行物料平衡检查。生产操作间及生产设备、容器无所生产的产品名称、批号、数量等状态标识。生产中容器具无所生产产品名称、批号、数量及状态标志。批生产记录中缺中间体检验报告并未进行标签的平衡检查。九、质量管理1、质检人员检验人员数量不符合要求。2、质量管理责任质量管理部门未能制定企业质量责任制。未按规定对氟苯尼考（盐酸
17、林可霉素、苯扎溴铵、酒石酸泰乐菌素、硫氰酸红霉素、环丙氨嗪）原料供应商进行质量评估。未按规定对硫氰酸红霉素、环丙氨嗪原料供应商进行质量评估。主要物料供应商的质量体系评估工作，以及评估报告不完善。物料供应商评估报告内容不完整，缺少小料检验。标准品、对照品无台账，检验菌种无传代记录（标准品、对照品管理台帐不详细）。硫酸安普霉素可溶性粉质量稳定性考察检验工作不符合规定。对照品无台账，过期的对照品无处理记录。产品质量档案、物料供应商评估档案不完整。质量管理部门未按要求制定全部批准文号产品质量标准和检验操作规程。检验用试剂管理不规范。质量管理部门没有定期对洁净室进行监测。未定期进行留样观察，留样记录不完
18、整。3、批检验记录产品质量档案内容不全；硫酸新霉素可溶性粉和甲磺酸培氟沙星可溶性粉等批检验记录不规范。原始检验记录未进行有效数字处理。检验记录不规范，有关物质检测无过程记录，有效数据未处理。批检验原始记录数据不完整，数据修改不规范。产品稳定性无记录。检验记录中无中药显微鉴别图谱，有效数字修约不规范。十、产品销售与收回1、销售记录销售记录不符合要求，未按品种归类。销售记录内容不全（品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期）。2、产品收回缺少因内在质量原因退货和收回的兽药应在质量管理部门监督下销毁的相关制度规定。3、退货处理意见退货和收回兽药无处理意见。十一、投诉与不良反应报告1、不良反应监测报告2、向当地兽药主管部门报告十二、自检1、自检记录自检记录不详细，对自检发现的问题提出的改进措施未予落实。未能按照自检程序详细记录存在的问题。自检工作及记录不详细。2、自检报告自检完成后未形成自检报告，未对自检结果作出评价。对自检的结果评价不细致。3、自检档案自检档案不完善。致谢：感谢邵兵所长提供思路！感谢赵洪山科长提供材料！感谢各位耐心的聆听，欢迎提问，沟通交流！