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1、Rett综合征 Rett综合征是一种严重影响儿童发育的疾病，由Andreas Rett于1966年首先报道。近年来发现本病在世界各国普遍存在，受到国际医学领域的重视，迄今已举行八次世界性学术会议。发病率：1/15000女孩。发病年龄：11.5岁，初诊年龄为312岁。北大医院儿科于1987年首先在我国报道Rett综合征。其临床特点是多为女孩患病，呈进行性智力倒退，孤独症行为，手的失用，刻板动作及共济失调。1996年诊断随访31例，其中女孩30例、男孩1例，均有典型的临床表现。2例死于感染，8例失访，其他21例中最大15岁，多处于病程第三期。遗传学研究：Rett综合征的家族性病例少，低于2%，其原
2、因为：1、具有独特的遗传规律；2、本病病情重，患者极少且不可能结婚生育。已报道的14对有家族史的，其中，有6对亲姐妹，2对同母异父姐妹，1对表姐妹，1对姨与外甥女。孪生子中，6对同卵双生姐妹均患病。11对异卵双生儿其中4对为两个女孩，7对为1个男孩1个女孩中，均只有1个女孩患病。由上可见，女孩得病均系母系方面家族史，且具有同卵发病的一致性，提示该病存在着遗传倾向。Rett综合征确切的遗传方式尚不清楚。有观点认为属于x连锁显性遗传，男孩胚胎致死。对于母亲携带基因但表型正常，而女儿发病的解释，引入了x染色体非随机失活的假设，即母亲携带致病基因的x染色体优先失活，表型正常，女儿x染色体随机失活或其正
3、常x染色体优先失活而发病，男孩只有一条x染色体，故胚胎致死。但是，该病的流行病学调查发现：患儿同胞的男女比例无明显差异，其母亲的自然流产率无增高，与男孩胚胎致死的假设不相符。北大医院儿科于19921994年随访了19例Rett综合征，对12例患儿及11名母亲进行了x染色体失活类型分析。显示该组病儿中，母亲自然流产率为10.5%，死胎率为0%；而人群中自然流产率为1018%说明本组并未增高。因此，无法以x连锁显性遗传来解释Rett综合征的遗传方式。有关Rett综合征遗传方式的其他假设如下：1、女性呈杂合子的等位基因产物相互作用而致病；2、通过细胞质遗传的线粒体病；3、两次突变理论，即母亲含有一次
4、突变基因，表型正常，女儿基因再次突变那么发病。1998年Xiang等在9个Rett综合征家系中每个家系至少有2个患儿作单体分析，发现Rett综合征基因可能位于染色体Xg28。1999年后证实Rett综合征局部患儿家族性及散发性有染色体Xq28区的Mecp2基因突变。Rett综合征的研究进展证实了第一个有编码反式作用因子的基因突变导致的人类疾病，这种基因突变是否也可导致其他相关表型如孤独症、非综合征性智力低下等那么尚待研究。病因及发病机制至今仍在探讨中：1、神经病理及神经放射：(1)患者存在大脑、小脑普遍萎缩，大脑皮层锥体细胞树突数目减少，树突突触形成不良；2全脑神经元细胞体积减少，无活动性神经
5、变性的证据，无神经元数目减少；(3)前脑胆硷能神经元数目减少；4 基底节神经元细胞内黑色素减少；(5)单光子衍射CT扫描SPECT示23岁患儿脑血流灌注类型相当于23个月正常婴儿。2、生化研究证实：1本病患儿新皮层、海马、丘脑和基底节的胆碱乙酰基转移酶CAT活性显著降低，与神经病理发现的在基底前脑的胆碱能神经元减少一致。脑脊液生长因子的水平下降。神经生长因子是前脑胆碱能神经元发育所必需的。胆碱能神经元功能缺陷为初始因素，可引起其他的生理缺陷和锥体外系功能障碍。另外，前脑胆碱能神经元上的雌激素受体分布不同，固有显著的性别差异的易损性，此点可解释患者比例差异。2 在尸检组织和脑脊液中生物胺水平变化
6、报道不一。3 在丘脑中，-内啡肽水平升高，脑脊液中谷氨酸水平升高。总之，临床、生化和神经病理资料说明：本病是一种神经发育性疾病，可能为婴儿早期细胞程序化死亡的异常或一些神经营养因子的缺乏所致，在生后最初的几年最严重，因为此时正是树突增殖顶峰和突触形成时期。Rett综合征在临床上表现为精神运动发育广泛受累，在病理生化上存在多方面异常。临床表现：女孩患病。胎儿期、围产期无异常。生后早期生长及精神运动发育和交往功能根本正常。618个月开始出现以下病症：体格发育减缓；精神运动倒退；丧失已获得的语言及手的使用功能；出现手的刻板动作，如洗手、搓手、拍手；运动功能逐渐下降；出现共济失调；躯体的失用，晚期丧失
7、行走能力；严重智力低下；进食及大小便不能自理；常伴有呼吸异常，过度换气、叹气、咬牙、呻吟、哼哼；孤独行为；惊厥发作；半数病人脊柱弯曲。存活10年至数十年，我们随访为1015岁，仅2例死亡。病情呈波浪式，晚期病儿多致残。Rett综合征分为四期：I期：起始于618个月，持续数月。表现为发育停滞，头围增长缓慢，对玩耍及周围环境无兴趣，肌张力低下。II期：起始于13岁，持续数周至数月。出现发育迅速倒退伴激惹现象，手的失用，惊厥，手的刻板动作，孤独症表现，失去语言的表达能力，失眠，自虐现象。III期：起始于210岁，持续数月至数年。严重的智力倒退，或明显的智力低下，孤独症表现改善，惊厥、典型的手的刻板动
8、作、明显的共济失调、躯体失用、反射增强、肌张力增高、进行性强直、有呼吸暂停现象、体重下降、脊柱侧弯、咬牙。IV期：起始于10岁以上，持续数年。上下神经元受累体征、进行性脊柱侧弯、肌肉废用性萎缩、强直、运动功能下降、生长缓慢、不能理解和运用语言、双足萎缩、惊厥频率下降。诊断：根据Rett综合征临床特点，在1998年维也纳国际会议上制定了诊断标准，称为维也纳标准。1998年，国际Rett综合征诊断标准小组将其修订为新标准：9条必须标准，8条支持标准，7条排出性标准。必须标准：1 出生前及围产期正常；2 出生后6个月可以到18个月精神运动发育正常；3 初生头围正常；45个月至4岁头围增长缓慢；5 6
9、个月30个月丧失已获得的有目的的手的运动技能，社会交往能力下降；6 语言的表达能力与理解能力严重受损，出现严重的精神运动发育迟滞；7 手的刻板运动，如书写样、绞手、拍手、咬手、洗手、拍打、搓手，出现于有目的的手的运动消失后；814岁出现共济失调及躯体的失用；9直至25岁，才能做出尝试性的诊断。支持标准：1 呼吸异常，清醒时间间断性呼吸暂停或过度换气、屏气、凝视、强迫性吐唾液；2脑电图异常，慢波背景或阵发性慢节律，癫痫样放电，伴有或不伴有临床惊厥发作；3 惊厥；4 挛缩；5 周围血管运动异常；6 脊柱侧弯；7 生长发育缓慢；8 萎缩性小足。排出性标准：1 宫内发育缓慢；2 内脏器官增大或储积性病
10、的其他体征；3 视网膜病变或视神经萎缩；4 出生时的小头；5 围产期获得性脑损伤；6 存在肯定的代谢性疾病或其他进行性神经病变；7 因严重感染或头部外伤而获得的神经病变。Rett综合征与孤独症鉴别 Rett综合征与孤独症鉴别 Rett综合征 孤独症 6-18个月发育正常 可以在婴儿早期起病 进行性失去语言和手的功能 不发生已获得技能的丧失 各方面智力严重低下 智力不均衡，形象-空间感知及操作能力优于语言能力 眼对眼交流存在、有时强烈 避免与他人眼对眼交流 生长迟缓获得性小头 体格发育大致正常 永久性手的失用 刻板动作更加多样复杂 进行性行走困难、步态不稳、躯体失用、共济失调 10岁以内步态正常
11、、大运动无异常 均丧失语言 有的语言丧失，有的存在，有独特的语言方式、缺动词 对使用物品很少有兴趣 刻板地仪成性的表现，常涉及熟练奇特的物品使用方式感觉的自我刺激 在儿童早期70%有惊厥 惊厥在青春后期及成人占25%有咬牙、过度换气、屏气、吞咽空气 咬牙、过度换气、屏气不常见 舞蹈样动作、肌张力低可能存在 无 治疗：病因不清，缺少特异性治疗。加强护理；对症治疗；康复训练；合并癫痫者予抗癫痫药；大剂量维生素B6及镁对孤独症表现者有好的疗效。铬氨酸、色氨酸口服可提高脑脊液中5-羟色氨及其代谢产物含量，但临床病症改善不明显，Bromocriptine多巴胺冲动剂及纳络酮使局部患儿临床病症有好转。完有问题吗？