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1、2023/4/11糖尿病肾病糖尿病肾病金国玺金国玺 主任医师主任医师2023/4/11背景l目前，全球估计有目前，全球估计有1.7亿糖尿病，到亿糖尿病，到2030年患者总数可能翻倍。年患者总数可能翻倍。l在糖尿病患者中肾脏病的发病率为在糖尿病患者中肾脏病的发病率为30%40%。l对糖尿病并发慢性肾脏病时，肾内科和对糖尿病并发慢性肾脏病时，肾内科和内分泌科医师往往只侧重各自的专科情内分泌科医师往往只侧重各自的专科情况，缺乏统一的认识。况，缺乏统一的认识。统一认识统一认识2023/4/11糖尿病肾病概念糖尿病肾病概念糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病临床表现1 12 23
2、 34 45 52023/4/11什么叫糖尿病肾病？什么叫糖尿病肾病？广义糖尿病肾病广义糖尿病肾病 感染性病变感染性病变大血管病变大血管病变肾肾盂盂肾肾炎炎肾肾乳乳头头坏坏死死血管性病变血管性病变微血管病变微血管病变结结结结节节节节性性性性硬硬硬硬化化化化渗渗出出性性硬硬化化弥弥漫漫性性硬硬化化肾肾动动脉脉硬硬化化肾肾小小动动脉脉硬硬化化狭义糖尿病肾病狭义糖尿病肾病2023/4/11尿毒症尿毒症糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病糖尿病2023/4/11糖尿病肾病的影响因素糖尿病肾病的影响因素糖尿病肾病糖尿病肾病年龄年龄血糖水平血糖水平病程病程 糖尿病类型糖尿病类型 血压血压血脂水平血脂水平2023/4
3、/11Diabetes:TheMostCommonCauseofESRDPrimary Diagnosis for Patients Who Start DialysisDiabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.No.of patientsProjection95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240
4、No.of dialysis patients(thousands)2023/4/11糖尿病肾病发病率糖尿病肾病发病率糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病尿毒症尿毒症2023/4/11 DN患病率和发病率患病率和发病率 2023/4/11糖尿病肾病概念糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病临床表现1 12 23 34 45 52023/4/11多元醇通路活化与肌醇代谢紊乱多元醇通路活化与肌醇代谢紊乱高血压对高血压对DNDN的影响的影响激素和细胞因子激素和细胞因子其它介导因子其它介导因子2023/4/11 糖化终末产物糖化终末产物肾小球高肾小球高滤过肥
5、厚滤过肥厚氧化应激氧化应激糖尿病肾糖尿病肾病病PKC多元醇通路活多元醇通路活性性TGF-Ang-GH/IGF-NO白介素高血压、高高血压、高血脂、吸烟血脂、吸烟遗遗 传传糖尿病肾病的发病机制高血糖高血糖2023/4/11糖尿病肾病病理改变正常肾小球2023/4/11糖尿病肾病概念糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病临床表现糖尿病肾病临床表现1 12 23 34 45 52023/4/11、早期尿液早期尿液泡沫多泡沫多逐渐水肿逐渐水肿肾功能损害肾功能损害少尿少尿尿毒症尿毒症2023/4/11临床表现分期临床表现分期肾小球肥大高功能期无临床症状肾损害期糖尿病肾病高危期显性蛋
6、白尿肾病期肾功能衰竭期2023/4/11临床表现临床表现期：肾小球肥大高功能期期：肾小球肥大高功能期主要表现为肾脏和肾小球体积增大，肾小球滤过主要表现为肾脏和肾小球体积增大，肾小球滤过率增高，平均增加率增高，平均增加20204040，用胰岛素控制后，用胰岛素控制后几周到几个月可降至正常。几周到几个月可降至正常。这种早期肾小球滤过增加与血糖控制程度密切相这种早期肾小球滤过增加与血糖控制程度密切相关。关。2023/4/11期：糖尿病肾病早期期：糖尿病肾病早期 一般出现在糖尿病发病一般出现在糖尿病发病10101515年后，微量白蛋年后，微量白蛋白逐年增加，但是白逐年增加，但是GFRGFR仍增高，是预
7、测糖尿病患仍增高，是预测糖尿病患者发展成临床肾脏病的标记。者发展成临床肾脏病的标记。这一期的患者发展成肾衰的危险性较大，预后也这一期的患者发展成肾衰的危险性较大，预后也较差。较差。2023/4/11期：显性蛋白尿肾病期期：显性蛋白尿肾病期这期患者临床症状很明显，这期患者临床症状很明显，4040的糖尿病患者在的糖尿病患者在15152525年后发展成这一期。年后发展成这一期。这一期的特点是大量白蛋白尿，这一期的特点是大量白蛋白尿，UAE200 g/minUAE200 g/min或持续尿蛋白每日或持续尿蛋白每日0.5g0.5g，为非选择性蛋白尿。，为非选择性蛋白尿。多数患者具有高血压，尿白蛋白排泄量
8、多数患者具有高血压，尿白蛋白排泄量500mg/d500mg/d是晚期肾小球硬化的表现。是晚期肾小球硬化的表现。2023/4/11期：肾功能衰竭期期：肾功能衰竭期l糖尿病病人一旦出现持续性尿蛋白发展为临床糖尿病肾病，由于肾小球基底膜广泛增厚，肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，导致肾功能衰竭，最后病人的GFR多 8周(男、女)95.7 21.72 12岁(男、女)133.0 27.013 21岁(男)140.0 30.013 21岁(女)126.0 22.02023/4/11GFR与年龄间的关系2023/4/114/11/2023问题2解决：评估GFR的方法l临
9、床上估计和测定GFR的方法在检测肾功能下降时并不十分敏感和特异,在大量临床实验资料的基础上,指南推荐应用估计的GFR(eGFR)作为评价肾功能的指标。l虽然血肌酐并不是反映肾功能的可靠指标,特别是在CKD的1 期和5 期,但是目前目前应用方程(MDRD（美国肾脏病膳食改良实验）方程或Cockcroft-Gault方程)依据血肌酐估计的eGFR仍然是估算GFR的最佳临床方法。l所有成人糖尿病应该每年至少测定一次血肌酐并据之估算GFR。2023/4/11eGFR的计算公式：lMDRD公式(目前研究显示可能低估了)GFR=186血清肌酐(mol/L)/88.4-1.154年龄-0.203 0.742
10、(如果是女性)1.21 （注：肌酐为标准方法，每个实验室应用中需要矫正。*1.3-个案研究不需要矫正）我国2006年，eGFR工作组用实验室实际Scr推出矫正公式。eGFR=186血清肌酐血清肌酐(mol/L)/88.4-1.154年龄年龄-0.2030.742（如（如果是女性）果是女性）x1.233(中国人中国人)【碱性苦味酸动力法碱性苦味酸动力法beckman分析分析仪仪】eGFR=175血清肌酐血清肌酐(mol/L)/88.4-1.234年龄年龄-0.179 0.79(如果如果是女性）是女性）【碱性苦味酸动力法碱性苦味酸动力法Hitichi分析仪分析仪】（张玫等研究显示该公式的改良公式1
11、.21变为1.233也适用于新疆维族人群。）lCockcroft-Gault公式(肌酐清除率公式)Ccr(140-年龄)体重(k g)/72Scr(mg/dl)女性0.85 酶法的Scr结果可以代入公式 2013国内研究为最适合住院患者使用。*内生肌酐清除率-与GFR相关性不好。过高估计GFR2023/4/11CKD-EPI 慢性肾脏病流行病学协作组（2009年公布结果，目前最常用）Chronic kidney disease epidemiology collaboration 公式 eGFR=a (serum creatinine/b)c (0.993)age a值根据性别与人种分别采用如
12、下数值：黑人：女性=166；男性=163 白人及其他人种 女性=144；男性=141 b值根据性别不同分别采用如下数值:女性=0.7；男性=0.9 c值根据年龄与血清肌酐值（罗氏酶学）的大小分别采用如下数值：女性血清肌酐 0.7 mg/dL=-0.329 血清肌酐 0.7 mg/dL=-1.209 男性 血清肌酐 0.7 mg/dL=-0.411 血清肌酐 0.7 mg/dL=-1.209*在GFR60时候比MRDR准确。早期病变判断有利。2013年国内研究结果也相当不错（上海，1033例。酶法结果）。LeveyAS,StevensLA,SchmidCHetal.Anewequationtoe
13、stimateglomerularfiltrationrate.AnnInternMed2009;150:604612.2023/4/11在线计算2023/4/11CG公式2023/4/11CG公式在线计算*儿科情况不同，计算公式不同2023/4/11KDOQI/KDIGO目前分期标准的不足l1.没有考虑充分到年龄因素，导致流行病调查中CKD3期患者异常增多，70岁老人达40%以上。l2.分期不甚合理。兼顾ACR排除率？l2009年10月，KDIGO大会商议修改事宜。l结果：CKD定义不变，eGFR和ACR（30mg/g）诊断阈值不变。同时参考上两项指标进行CKD分级。以45ml/min/1.
14、73m2为界值将为界值将3期分为两期期分为两期再以ACR分a、b亚期2023/4/112013KDIGO新的CKD进展风险、预后判断、转诊时机和监测两项指标的年频率（CGA诊断法）ACR2023/4/11两项指标的分度2023/4/11用GFR和白蛋白尿分级来预测CKD预后转归：KDIGO 2012持续白蛋白尿分级各个级别的描述和范围A1正常到轻度升高A2中度升高A3重度升高30mg/mmol或者30mg/mmol或者300mg/gGFR各个级别的描述和范围G1正常或高于正常90G2轻度降低*60-89G3a轻度到中度降低45-59G3b中度到重度降低30-44G4重度降低15-29G5肾衰竭
15、152023/4/11会诊时机2023/4/11l你为患者计算你为患者计算GFR了吗？评估进展风险了了吗？评估进展风险了吗？。吗？。l颈动脉内膜中层厚度（颈动脉内膜中层厚度（IMT）、脉搏波传导速）、脉搏波传导速度（度（PWV）和左室肥厚（）和左室肥厚（LVH）以及蛋白尿、）以及蛋白尿、估计肾小球滤过率（估计肾小球滤过率（eGFR）等都是）等都是CKD高血高血压患者降压治疗常用的评估指标。但压患者降压治疗常用的评估指标。但2013年年KDIGO全球第一个肾脏病高血压指南中推荐全球第一个肾脏病高血压指南中推荐的为的为eGFR，次之为蛋白尿。，次之为蛋白尿。2023/4/11CGA诊断举例1.糖尿
16、病肾病（G5A3）：意义-GFR下降、大量蛋白尿；肾病科就诊2.糖尿病肾病（G3aA2）意义-GFR轻中度下降，中度白蛋白尿糖尿病科就诊。3。糖尿病肾病（G4A1）意义-GFR下降重度。-肾病科就诊2023/4/11当血清肌酐不准确等特殊情况下，建议用胱抑素当血清肌酐不准确等特殊情况下，建议用胱抑素C C或或清除率等检查来评估。清除率等检查来评估。1 1针对针对没有明确肾脏损伤标志没有明确肾脏损伤标志，而，而eGFReGFR肌酐肌酐454559ml/min/1.73m259ml/min/1.73m2之间的患者，为明确诊断之间的患者，为明确诊断CKDCKD，我们建议行胱抑素，我们建议行胱抑素c
17、c检查检查.2.2.如果如果eGFReGFR胱抑素胱抑素c c公式或者公式或者eGFReGFR肌酐肌酐-胱抑素胱抑素公式推算出来的公式推算出来的GFRGFR结果结果60ml/min/1.73m2,60ml/min/1.73m2,60ml/min/1.73m2,则不能确诊为则不能确诊为CKDCKD。2023/4/11eGFR肌酐-胖抑素公式l目前最为推荐。eGFR=135min(SCr/K,1)max（SCr/K,1）-0.601min（SCysC/0.8,1）-0.375max(SCysC/0.8,1）-0.7110.995Age0.969 if female 1.08 if black202
18、3/4/11问题3：诊断和鉴别诊断2023/4/11诊断诊断：大量白蛋白尿患者或微量白蛋白尿患大量白蛋白尿患者或微量白蛋白尿患者合并糖尿病视网膜病变，或者合并糖尿病视网膜病变，或1型糖尿病型糖尿病出现微量白蛋白尿、病程超过出现微量白蛋白尿、病程超过10年大多年大多可诊断为糖尿病肾病。可诊断为糖尿病肾病。2023/4/11但出现以下情况时应考虑并发其他慢性肾脏病：但出现以下情况时应考虑并发其他慢性肾脏病：(肾活检指征肾活检指征肾活检指征肾活检指征)（1）无糖尿病视网膜病变；）无糖尿病视网膜病变；GFR迅速降低；）迅速降低；）急剧增多蛋白尿或肾病综合征；顽固性高急剧增多蛋白尿或肾病综合征；顽固性高
19、血压；尿沉渣活动表现（红细胞）；血压；尿沉渣活动表现（红细胞）；（2）其它系统性疾病的症状或体征；）其它系统性疾病的症状或体征；ACEI或或ARB开始治疗后开始治疗后23个月内个月内 GFR下降超下降超过过30%。2023/4/11造影剂肾病的发生率 RCA发生率正常人 3 糖尿病 510 慢性肾病 1020糖尿病并慢性肾病 2050急性肾损伤（急性肾损伤（AKI）的一种）的一种2023/4/11防治造影剂肾病的策略l造影前2天停用增加造影剂肾病和乳酸性酸中毒的药物：非甾体抗炎药、二甲双胍。l使用盐水水化、稀释血液l使用最小剂量的造影剂l使用等渗非离子造影剂l使用乙酰胱氨酸 0.6 bid预防
20、l检查后4896小时评价肾功能2023/4/11糖尿病肾病概念糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的诊断糖尿病肾病临床表现1 12 23 34 45 52023/4/11血糖控制1.高血糖是导致肾脏损害的根本原因，强化治疗高血糖高血糖是导致肾脏损害的根本原因，强化治疗高血糖可预防糖尿病肾病的发生，还可延缓基础肾脏疾病可预防糖尿病肾病的发生，还可延缓基础肾脏疾病的进展。的进展。不论是否并发慢性肾脏病，糖尿病患不论是否并发慢性肾脏病，糖尿病患者的糖化血红蛋白目标值应该低于者的糖化血红蛋白目标值应该低于7.0%。l2012年更新年更新l推荐推荐HbA1c目标目标7.0%，来预
21、防和延缓伴有，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症。的糖尿病微血管并发症。l不推荐低血糖风险的患者不推荐低血糖风险的患者HbA1c7%。2023/4/112.CKD35期的糖尿病患者发生低血糖风险增加，期的糖尿病患者发生低血糖风险增加，调整药物剂量调整药物剂量.CKD35期避免使用完全依赖肾期避免使用完全依赖肾脏排泄的口服降糖药物如第一代磺脲类、糖苷脏排泄的口服降糖药物如第一代磺脲类、糖苷酶抑制剂、双胍类药物等。酶抑制剂、双胍类药物等。瑞格列奈与格列喹瑞格列奈与格列喹酮（酮（肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险）都具有较好的肾脏安全性。）都具有较好的肾脏安全性。新指南推荐，二甲
22、双胍可以在GFR45的患者可以持续应用（G13a）；GFR在3044的患者需要监测肾脏功能（G3b）；而GFR30患者应该停止应用（G4、G5）。2023/4/11l1型糖尿病型糖尿病l2型糖尿病型糖尿病口服药无效者口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症应激情况应激情况(感染感染,外伤外伤,手术等手术等)严重疾病严重疾病(如结核病如结核病)肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭 l妊娠糖尿病妊娠糖尿病 l各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除胰腺切除,肾上腺皮质激素增肾上腺皮质激素增 l 多症多症,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等l3.胰岛素使用适应证胰岛素使用适应证
23、2023/4/11选用短效胰岛素l超短效胰岛素类似物：超短效胰岛素类似物：门冬胰岛素（诺和锐门冬胰岛素（诺和锐）、）、赖脯胰岛素（优泌乐）赖脯胰岛素（优泌乐）l短效胰岛素（可溶性人胰岛素）诺和灵诺和灵 R、优泌林优泌林R、甘舒霖甘舒霖R2023/4/11血压控制l1.一切糖尿病患者的高血压的治疗方案应该包 括ACEI或者ARBs；如果其中的一种不能耐受，应该以另一种代替。如果血压仍然未达标，应该加用利尿剂。l2.糖尿病和CKD14期患者的目标血压应低于130/80mmHg。要达到目标血压通常需要联用多种降压药物。l3从血压达标和减少心血管疾病风险方面考虑，指南推荐合用-受体阻滞剂或非二氢吡啶类
24、受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂。（2007KDOQI指南）2023/4/11l二氢吡啶的钙离子拮抗剂比其他降压药二氢吡啶的钙离子拮抗剂比其他降压药没没有有更好的减慢糖尿病肾病进展的作用。更好的减慢糖尿病肾病进展的作用。应用DCCB作为起始治疗的疗效并不优于安慰剂。对于已经应用ACEI或ARB的糖尿病患者，DCCB仅仅作为降低血压的附加治疗。l对于糖尿病肾病患者，有研究显示ARB升高血钾的幅度低于ACEI。2023/4/11l4.妊娠糖尿病患者妊娠期间，ACEI和ARBs均属禁忌。l妊娠期间安全有效的降压药包括：甲基多巴、拉贝洛尔、地尔硫卓、可乐定、派唑嗪。l妊娠期间长期应用利
25、尿剂引起母体血浆容量收缩，由此可能引起子宫胎盘灌注量减少。l2012更新更新l1、对血压正常无蛋白尿的糖尿病患者不推荐、对血压正常无蛋白尿的糖尿病患者不推荐ACEI或或ARB药物。药物。l2、建议血压正常且尿蛋白水平、建议血压正常且尿蛋白水平30mg/g的糖尿病患者的糖尿病患者使用使用ACEI或或ARB药物。药物。l3.ACEI和和ARB联用获益证据不足。联用获益证据不足。2023/4/11血脂调节1.糖尿病并发糖尿病并发CKD14期患者期患者LDL-C目标值应该低于目标值应该低于100mg/mL。2.CKD14期患者在期患者在LDL-C 100 mg/mL时应该开始他汀类时应该开始他汀类药物
26、治疗。研究证实他汀类药物可有效降低药物治疗。研究证实他汀类药物可有效降低LDL-C水平，水平，从而降低心血管风险。从而降低心血管风险。l2012更新更新l推荐使用降低推荐使用降低LDL-C的药物的药物(如他汀或他汀联合贝特类如他汀或他汀联合贝特类药物药物)来降低糖尿病和来降低糖尿病和CKD患者的主要动脉粥样硬化事件，患者的主要动脉粥样硬化事件，其中包括接受肾移植的患者。其中包括接受肾移植的患者。l不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀治疗。不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀治疗。2023/4/11lCKD 5期患者需要区别对待，对于无心期患者需要区别对待，对于无心血管疾病的血管疾病的2型糖
27、尿病血透患者不推荐常型糖尿病血透患者不推荐常规降脂治疗。规降脂治疗。l在不良反应监测方面，不需要常规监测在不良反应监测方面，不需要常规监测肝功能和肌酶肝功能和肌酶.2023/4/11营养疗法营养疗法l糖尿病并发糖尿病并发CKD 14期患者的饮食蛋白摄人量期患者的饮食蛋白摄人量为为0.8g/kgd。l传统观念只注重血糖控制，限制蛋白摄入对并传统观念只注重血糖控制，限制蛋白摄入对并发发CKD14期的糖尿病患者同样重要。期的糖尿病患者同样重要。l除了限制蛋白入量外，还要注意质的控制，蛋除了限制蛋白入量外，还要注意质的控制，蛋白以高生物价的优质蛋白为主，如瘦肉、鱼肉、白以高生物价的优质蛋白为主，如瘦肉
28、、鱼肉、豆类和蔬菜蛋白。豆类和蔬菜蛋白。l在限制蛋白的同时应适量增加碳水化合物在限制蛋白的同时应适量增加碳水化合物.孕期不推荐使用降脂药物，不应限制蛋白摄入。孕期不推荐使用降脂药物，不应限制蛋白摄入。2023/4/11有希望的新药和老药新用有希望的新药和老药新用 新药：新药：（1）蛋白激酶）蛋白激酶C-抑制物抑制物ruboxistaurin(RBX)为一类高度特异的PKC-I和PKC-的抑制剂，能结合PKC-的活性区域而抑制PKC磷酸化。（2）氨基葡聚糖）氨基葡聚糖舒洛地希；舒洛地希；是一种口服的高度纯化的黏多糖化合物，能抑制肝素酶1的活性，抑制单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)及白细胞介素6(
29、IL-6)等炎症分子的产生，直接增加内皮细胞保护功能。（3）糖基化代谢终产物形成抑制物）糖基化代谢终产物形成抑制物吡哆胺及吡哆醛磷吡哆胺及吡哆醛磷酸盐酸盐(PLP)为为B族维生素物质，族维生素物质，动物实验阶段；动物实验阶段；（4）抗纤维化治疗）抗纤维化治疗甲苯吡啶酮，甲苯吡啶酮，抗结缔组织生长因子抗抗结缔组织生长因子抗体；体；（5）内皮素拮抗剂）内皮素拮抗剂avosentan，不良反应如充血性心力，不良反应如充血性心力衰竭多见；衰竭多见；（6）直接肾素抑制物）直接肾素抑制物阿利吉仑阿利吉仑。临床试验期。临床试验期2023/4/11临床试验有希望的新药和老药新用。临床试验有希望的新药和老药新用
30、。老药新用：老药新用：（1）醛固酮拮抗剂）醛固酮拮抗剂螺内醋，螺内醋，epleronone；（2）抗炎）抗炎己酮可可碱；己酮可可碱；（3）胰岛素增敏剂（）胰岛素增敏剂（TZDs）罗格列酮，吡格罗格列酮，吡格列酮。列酮。2023/4/11糖尿病肾病治疗方案的选择？要更早接受替代治疗要更早接受替代治疗2023/4/11内科保守治疗不能解决的尿毒症症状l尿毒症心包炎l药物治疗无效的水负荷过重和肺水肿l药物治疗无效的高血压l尿毒症脑病l严重持续的恶心和呕吐l高血钾l视网膜病变2023/4/11肾脏替代治疗指征l非糖尿病GFR10ml/minl糖尿病GFR15-20ml/min或者Scr442630umol/L。l出现严重尿毒症症状。2023/4/11转诊时机？l美国糖尿病协会建议：GFR30ml/min，及时转肾脏科专家处。l及时会诊会有更多时间确定替代治疗方式、提前建立透析通路，改善预后。2023/4/11