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1、国家一类抗肝炎新药百赛诺（双环醇片）与联苯双酯（与联苯双酯（DDBDDB）的分析比较的分析比较研 发 背 景 保肝降酶兼具抗病毒作用保肝降酶兼具抗病毒作用 拥有国际自主知识产权拥有国际自主知识产权 为期为期4 4年符合年符合GCPGCP要求的临床要求的临床观察试验观察试验 入选入选20012001年度中国医药科技年度中国医药科技十大新闻十大新闻 20012001年年1111月月8 8日上市，由北京日上市，由北京协和药厂独家生产协和药厂独家生产保肝降酶作用显著保肝降酶作用显著8686年荣获布鲁塞年荣获布鲁塞尔尤里卡金奖尔尤里卡金奖8686年第三次全国年第三次全国病毒性肝炎药物评病毒性肝炎药物评议
2、会确认议会确认均由中国医学科学院药物研究所刘耕陶院士等教授研制而成。均由中国医学科学院药物研究所刘耕陶院士等教授研制而成。百赛诺百赛诺DDBDDB1.分子结构的不同分子结构的不同2.水溶性的不同水溶性的不同3.药理作用的不同药理作用的不同4.临床疗效的不同临床疗效的不同大大 纲纲1.分子结构的不同分子结构的不同双环醇双环醇联苯双酯联苯双酯SYBYL 软件包计算分子的联苯夹角对构象稳定性的影响1.分子结构的不同分子结构的不同联苯双酯的低能构象联苯双酯的低能构象1.分子结构的不同分子结构的不同联苯双酯分子能量联苯环扭转角相关图联苯双酯分子能量联苯环扭转角相关图Energy(kcal/mol)Tor
3、ison()联联苯苯双双酯酯势势能能曲曲线线在在低低能能构构象象区区域域比比较较平平坦坦,说说明明联联苯苯环环可可在在较较大大范范围围旋旋转转,较较多多的的低低能能构构象象体体不不利利于于特特定定构构象象的的结合结合1.分子结构的不同分子结构的不同双环醇的低能构象双环醇的低能构象H-bondH-bond1.分子结构的不同分子结构的不同Energy(kcal/mol)Torison()双环醇分子能量联苯环扭转角相关图双环醇分子能量联苯环扭转角相关图双双环环醇醇可可形形成成分分子子内内氢氢键键，氢氢键键的的取取向向和和距距离离使使得得联联苯苯环环只只能能在在一一定定范范围围内内转转动动,该该范范围
4、围内内的的构构象象在在势势能能曲曲线线图图中中形形成成明明显显的的谷谷,推推测测在在谷谷处处的的构象接近活性构象。构象接近活性构象。1.分子结构的不同分子结构的不同1.分子结构的不同分子结构的不同 一个官能团的改变一个官能团的改变,使百赛诺能以较稳定使百赛诺能以较稳定的构象与特定靶位结合的构象与特定靶位结合,更有利于药物疗效的更有利于药物疗效的发挥发挥.联苯双酯具有分子对称性，在晶胞中排列整齐，其较大的晶格能量使得水溶性降低用羟甲基代替联苯双酯的一个酯基的双环醇，增加了分子的不对称性，使得化合物水溶性增加，更有利于吸收和分布2.2.水溶性的不同水溶性的不同联苯双酯双环醇分子的亲水疏水表面等势图
5、分子的亲水疏水表面等势图亲水亲水亲脂亲脂2.2.水溶性的不同水溶性的不同高效液相（高效液相（HPLC)结果结果双环醇双环醇 保留时间：保留时间：7.5联苯双酯保留时间：联苯双酯保留时间：12.0保留时间与化合物的水溶解性有一定的相关性，保留时间与化合物的水溶解性有一定的相关性，易溶于水的化合物能更快的从色谱柱中分离，因易溶于水的化合物能更快的从色谱柱中分离，因此保留时间较短。此保留时间较短。2.2.水溶性的不同水溶性的不同亲水性比较亲水性比较分子图形软件 CS ChemOffice计算化合物的脂水分配系数2.2.水溶性的不同水溶性的不同亲脂性亲脂性亲水性亲水性【药药脂脂】/【药药水水】2.2.
6、水溶性的不同水溶性的不同2.2.水溶性的不同水溶性的不同 百百赛赛诺诺的的脂脂水水分分配配系系数数更更接接近近于于最最佳佳脂脂水水分分配配系系数数(1000(1000左左右右),),较较联联苯苯双双酯酯过过膜膜效效应应更更佳佳,更更有有利利于药物在体内的吸收、转运和进入细胞发挥疗效于药物在体内的吸收、转运和进入细胞发挥疗效.基础药理研究证实在保肝方面：基础药理研究证实在保肝方面：百赛诺是DDB的2-3倍;部分动物损伤模型，百赛诺有效，DDB无效 2.2.药理作用的不同药理作用的不同 2.1 显著减轻显著减轻CCl4肝损伤肝损伤,降低降低ALT AST百赛诺和DDB用量均为200mg/kg,每日
7、两次,*p0.01,#p0.05,与四氯化碳损伤组比较血清转氨酶平均值（U/dl)2.2显著减轻显著减轻D-氨基半乳糖肝损伤氨基半乳糖肝损伤,降低降低ALT AST百赛诺和DDB用量均为200mg/kg,每日两次,*p0.01,#p0.05,与D-氨基半乳糖肝损伤组比较血清转氨酶平均值（U/dl)3.3.临床疗效的不同临床疗效的不同试验名称试验名称:百赛诺与联苯双酯治疗慢性乙型肝炎临床疗效对照百赛诺与联苯双酯治疗慢性乙型肝炎临床疗效对照试验方案试验方案:随机分为两组随机分为两组:百赛诺治疗组百赛诺治疗组;联苯双酯对照组联苯双酯对照组治疗组治疗组:36例例;25mg tid,治疗治疗6个月个月,
8、停药停药3个月观察个月观察对照组对照组:30例例;15mg tid,治疗治疗6个月个月,停药停药3个月观察个月观察观察指标观察指标:转氨酶复常率转氨酶复常率,反弹率反弹率资料摘自 吴卫锋 孙薇薇 李定坤.传染病信息2003 Vol.16,No.43.3.临床疗效的不同临床疗效的不同 3.1 转氨酶复常率复常率复常率%结果比较ALT复常率:两组无显著性差异AST复常率:治疗组显著优于对照组,具有统计学差异,*p0.05停药三个月观察,百赛诺治疗组反弹率低于联苯双酯对照组,具有显著的统计学差异,*p0.05反弹率反弹率%3.3.临床疗效的不同临床疗效的不同3.2 反弹率分子结构的不同分子结构的不同:百赛诺更易于作用靶点结合百赛诺更易于作用靶点结合.水溶性的不同水溶性的不同:百赛诺更易于在体内转运百赛诺更易于在体内转运、分布和吸收分布和吸收.药理作用的不同药理作用的不同:保肝方面百赛诺是联苯双酯的保肝方面百赛诺是联苯双酯的2 23 3倍倍.临床疗效的不同临床疗效的不同:在降低在降低ASTAST、病毒指标阴转方面百赛诺优病毒指标阴转方面百赛诺优于联苯双酯于联苯双酯,且百赛诺停药后的反跳率低于联苯双酯且百赛诺停药后的反跳率低于联苯双酯.“结构一小步，成长一大步结构一小步，成长一大步”百赛诺百赛诺 治疗慢性肝炎的明智选择治疗慢性肝炎的明智选择