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1、生物信号检测及传感器生物信号检测及传感器刘绍琴刘绍琴微纳米技术研究中心微纳米技术研究中心哈工大科学园哈工大科学园B1栋栋505室室【问题问题问题问题】1.电饭煲为什么能自动加热和保温而不会使饭烧焦？电饭煲为什么能自动加热和保温而不会使饭烧焦？2.电冰箱、空调为什么可以自动控制电机的运转而保持恒温？电冰箱、空调为什么可以自动控制电机的运转而保持恒温？3.全自动洗衣机为什么可以自动完成洗衣过程？全自动洗衣机为什么可以自动完成洗衣过程？4.电梯门为什么不夹人？电梯门为什么不夹人？5.自动门为什么会自动开启？自动门为什么会自动开启？6.怎样实现自动通风、自动喷水、自动报警？怎样实现自动通风、自动喷水、
2、自动报警？这一切，都要归功于现代传感器技术的发展和应用。这一切，都要归功于现代传感器技术的发展和应用。这一切，都要归功于现代传感器技术的发展和应用。这一切，都要归功于现代传感器技术的发展和应用。红外线传感器红外线传感器红外线传感器红外线传感器实现无接触测量实现无接触测量实现无接触测量实现无接触测量应用领域：应用领域：应用领域：应用领域：航航空空摄摄影影、卫卫星星遥遥感感、家家电电遥遥控控、防防盗盗防防火火报报警警器器、自动门、生物探测器自动门、生物探测器传感器的概念：传感器的概念：广广义义上上讲讲传传感感器器就就是是能能感感知知外外界界信信息息并并能能按按一一定定规规律律将将这这些些信信息息转
3、转换换成成可可用用信信号号的装置。的装置。简简单单地地说说传传感感器器是是将将外外界界信信号号转转换换为为电信号的装置。电信号的装置。科学技术的发展推动传感器技术的进步科学技术的发展推动传感器技术的进步 上世纪实现的工业生产的自动化，几乎主要依靠传感上世纪实现的工业生产的自动化，几乎主要依靠传感器来监视和控制生产过程的各个参数，使设备和系统正常器来监视和控制生产过程的各个参数，使设备和系统正常运行在最佳状态，保证生产的高效率和高质量。运行在最佳状态，保证生产的高效率和高质量。“没有传感器技术就没有现代科学技术没有传感器技术就没有现代科学技术没有传感器技术就没有现代科学技术没有传感器技术就没有现
4、代科学技术”的观点现在的观点现在的观点现在的观点现在已为全世界所公认。科学技术越发达、自动化程度越高，已为全世界所公认。科学技术越发达、自动化程度越高，已为全世界所公认。科学技术越发达、自动化程度越高，已为全世界所公认。科学技术越发达、自动化程度越高，对各种传感器的需求越大对各种传感器的需求越大对各种传感器的需求越大对各种传感器的需求越大.现代传感器既是高科技的结晶，又在高科技中起举足重现代传感器既是高科技的结晶，又在高科技中起举足重轻的作用。轻的作用。一辆现代化汽车所用一辆现代化汽车所用传感器达数十种传感器达数十种哥伦比亚号哥伦比亚号哥伦比亚号哥伦比亚号 如美国如美国阿波罗阿波罗登月飞行器每
5、个安装的登月飞行器每个安装的各种传感器达各种传感器达3200个个。在现代的飞机、汽在现代的飞机、汽车、甚至家用电器也是车、甚至家用电器也是如此如此.信信息息采采集集的的关关键键是是传传感感器器，传传感感器器的的性性能能在在很很大大程程度度上上决决定定着着整整个个信信息息技技术术的的性性能能，所所以以传传感感器器技技术术已已成成为为现现代代信信息息技技术术的的重重要要支支柱柱之之一一，在在当当代代科科学学技技术术中中占占有有十十分分重重要要的的地地位位，是是高高新新技技术术竞竞争争的的核核心心技技术术之之一一。其其开开发发研研究究和和生生产产能力与应用水平直接影响到科学技术的发展和应用。能力与应
6、用水平直接影响到科学技术的发展和应用。各各发发达达国国家家都都将将传传感感器器技技术术视视为为现现代代高高新新技技术术发发展展的的关关键键之之一一。我我国国从从2020世世纪纪8080年年代代以以来来也也将将传传感感器器技技术术列列入入国国家家高新技术发展的重点高新技术发展的重点。传传感感器器作作为为向向自自然然界界获获取取信信息息的的工工具具，几几乎乎渗渗透透到到科科学学技技术术、社社会会生生产产和和人人民民生生活活的的每每一一个个角角落落，彩彩电电、冰冰箱箱、空调空调我国第一种实用化的生物传感器SBA-30型乳酸分析仪SBA-70型生物传感在线分析系统生物传感器生物传感器生物传感器生物传感
7、器用以检测和识别生物体内化学成分或使用了用以检测和识别生物体内化学成分或使用了用以检测和识别生物体内化学成分或使用了用以检测和识别生物体内化学成分或使用了生物组分的传感器。生物组分的传感器。生物组分的传感器。生物组分的传感器。“Biosensor”once referred to any device which responds to chemical species in biological samples or using biological components.应用领域：应用领域：应用领域：应用领域：最最典典型型的的应应用用是是在在医医疗疗卫卫生生行行业业，医医院院里里各各种种进
8、进行行生生化化分分析析的的仪器之中仪器之中图示鼻子类似为传感器图示鼻子类似为传感器 嗅觉膜生物识别元件嗅觉膜生物识别元件 神经细胞转换器神经细胞转换器 神经纤维传导器神经纤维传导器 大脑测量元件大脑测量元件美国人理查德美国人理查德阿克塞尔和琳达阿克塞尔和琳达巴克因为他们在嗅觉领域内巴克因为他们在嗅觉领域内所做出的杰出贡献而获得了所做出的杰出贡献而获得了20042004年度的诺贝尔医学奖。年度的诺贝尔医学奖。2121世纪科学技术发展总趋势世纪科学技术发展总趋势中心科学技术的转移中心科学技术的转移 1.1.信息科学技术信息科学技术 目前是发展高峰期，预计其中心科学目前是发展高峰期，预计其中心科学
9、技术的地位还可持续四十年。技术的地位还可持续四十年。2 2.生命科学技术生命科学技术 现在已开始注重其发展与应用，预计现在已开始注重其发展与应用，预计 2121世纪世纪3030年代开始将逐步转变为中心年代开始将逐步转变为中心 科学技术。科学技术。3.3.认知科学技术认知科学技术 智能化趋势现已显露，预计智能化趋势现已显露，预计2121世纪世纪7070 年代开始将成为科学技术发展的中心年代开始将成为科学技术发展的中心2121世纪改变人类的科学技术世纪改变人类的科学技术 科学科学 技术技术 物质科学物质科学 信息技术信息技术 生命科学生命科学 生物技术生物技术 纳米技术纳米技术 能源技术能源技术课
10、程内容n绪论绪论n传感器生物材料传感器生物材料n电化学生物传感器电化学生物传感器n物理生物传感器（光纤、压电、半导体、表面等离子物理生物传感器（光纤、压电、半导体、表面等离子体共振、热电等）体共振、热电等）n生物芯片生物芯片n生物传感器与生物反应系统的控制生物传感器与生物反应系统的控制n生物传感器与活体分析生物传感器与活体分析n生物敏感元件的基因操纵生物敏感元件的基因操纵参考书n生物生物传感器感器 张先恩先恩编著著 化学工化学工业出版社出版社 20052005n现代生物医学代生物医学传感技感技术王平王平编著，浙江大学，著，浙江大学，20032003n彭承琳，生物医学彭承琳，生物医学传感器原理及
11、感器原理及应用用,高等教育出版社，高等教育出版社，20002000。n彭彭军，传感器与感器与检测技技术，西安，西安电子科技大学出版社，子科技大学出版社，20032003。n主要参考文献主要参考文献:n郁有文，常健，程郁有文，常健，程继红，传感器原理及工程感器原理及工程应用用,西安西安电子科技大子科技大学出版社，学出版社，20032003。n蔡建新，蔡建新，张唯真，唯真，生物医学生物医学电子学子学，北京大学出版社，北京大学出版社，19971997。n黄黄贤钨，传感器原理与感器原理与应用用，电子科技大学出版社，子科技大学出版社，19991999。nTurnerAPFTurnerAPF，Karube
12、KarubeII，WilsonGS,Biosensors:WilsonGS,Biosensors:FundamentalandApplications,Oxford:OxfordUniversityFundamentalandApplications,Oxford:OxfordUniversityPress,1987.Press,1987.目的与要求目的与要求n生物传感器的基本理论方法生物传感器的基本理论方法n常用传感器敏感材料常用传感器敏感材料n各种生物传感器的原理以及应用各种生物传感器的原理以及应用n掌握传感器构成的生物信号检测系统的掌握传感器构成的生物信号检测系统的基本框架和应用基本框架
13、和应用重点n生物传感器的分子识别元件及其生物反应生物传感器的分子识别元件及其生物反应基础；基础；n电化学生物传感器及各种物理传感器的原电化学生物传感器及各种物理传感器的原理及相关知识点；理及相关知识点；n结合传感器原理深化其在生物学领域中的结合传感器原理深化其在生物学领域中的应用；应用；n传感器在生物学自动检测技术中的应用传感器在生物学自动检测技术中的应用 考试n闭卷，占总成绩闭卷，占总成绩60%n平时成绩：平时成绩：n出勤出勤+上课表现，上课表现，20%n口头报告，占口头报告，占20%n闭卷，闭卷，80%n平时成绩：出勤平时成绩：出勤+口头报告口头报告 20%任选其一奖学金评定奖学金评定时不
14、再打分时不再打分奖学金评定奖学金评定时根据上课时根据上课表现再打分表现再打分第一章第一章 绪论绪论n生物传感器的发展历程生物传感器的发展历程n生物传感器的基本概念与类型生物传感器的基本概念与类型n生物传感器的商品开发生物传感器的商品开发n发展趋势发展趋势传统的检测方法传统的检测方法方法空间分辨率时间分辨率监测能力 新陈代谢参数X射线0.1mm0.1sec有限无断层扫描 0.1mm及时有无核磁共振 1mm数十分钟 有限H+,P,C生物传感器的优点生物传感器的优点featuresbenefits一、生物传感器的发展历程一、生物传感器的发展历程1930 pHglasselectrodeMacInne
15、s1950 Amestestforurinaryglucose1956 隔离式氧电极隔离式氧电极美国L.C.ClarkJnr1962 BloodpO2sensor酶电极EnzymeelectrodeClark和Lyons1964 QuartzcrystalsensorValinomycinforion-selectiveeffectInvivoFiberopticsOximeterKingMooreKarpany1966 葡萄糖酶电极葡萄糖酶电极Updike和Hicks1968 FluorescentoxygensensorBergman1969 电位型酶电极(尿酶固定在氨电极上测定尿素)Gu
16、ilbault,Montalvo1970 ISFETBergveld1975 第一个基于酶电极的葡萄糖测定第一个基于酶电极的葡萄糖测定仪仪美国YSI公司1975 Firstmicroelectrodewith1umThomas1977 测抗原的免疫传感器美国Janata1977 测BOD的微生物传感器日本Karube1974 热生物传感器瑞典Mosbach酶场效应晶体管Janata1980 酶光纤传感器Lubbers,Optiz1983 压电晶体酶传感器Giulbault1976 葡萄糖酶电极为基础的第一个人工肾脏Clemens,后被Miles公司开发成生命稳定系统Biostator1983
17、表面等离子体共振生物传感器表面等离子体共振生物传感器Liedberg1990 商用表面等离子体共振仪器BIAcore瑞典Pharmacia公司BiomolecularInteractionAnalysis（BIA）n3个核心部分：传感器芯片，SPR光学检测系统，微射流卡盘1984介体酶电极介体酶电极英国Cass,Hill1987印刷血糖酶电极美国MediSene公司1985Elsevier出版公司创刊Biosensors主编英国Turner教授1990更名为Biosensors&Bioelectronics1987召开了BIOTECH87德国Dusseldorf1990Firstworldco
18、ngressonBiosensors,Singapore历届世界生物传感器学术大会的主题内容及其论文数量年份主题分类入选论文篇数地点1990亲和传感器普通生物传感器葡萄糖生物传感器微型生物传感器流动注射分析法205新加坡1992酶传感器亲和传感器生物传感器与生物电子学环境监测154瑞士日内瓦1994生物传感器的商业发展和应用酶传感器亲和生物传感器全细胞传感器248美国新奥尔良1996催化生物传感器亲和生物传感器生物电子学综合257泰国曼谷1998催化生物传感器基于受体的生物传感器核酸传感器,免疫传感器生物电子学商业化问题425德国柏林2000酶传感器,免疫传感器生物电子学,受体传感器分子识别商
19、业化问题385美国圣地亚哥2002生物电子学与微分析系统核酸传感器与DNA芯片生物体与全细胞传感器酶传感器,免疫传感器,商业化与市场组合与分子印迹(专题)414日本京都2004 核酸传感器与DNA芯片生物电子学/生物燃料电池/微分析系统酶传感器器官与全细胞生物传感器系统集成/蛋白质组学/单细胞分析免疫传感器天然与合成受体生物传感器新的信号传导技术商业化与市场560(包括100篇口头报告和460篇墙报)西班牙格拉纳达Biosensors 2010-20th Anniversary World Congress on Biosensors Glasgow,United Kingdom pThera
20、nostics;pnanobiosensors,nanomaterials&nanoanalyticalsystems;plab-on-a-chip;pDNAchips&nucleicacidsensors;pimmunosensors;penzyme-basedbiosensors;porganism-andwholecell-basedbiosensors;pbiofuelandbiologicalfuelcells;pbioelectronics&bionics;pelectronicnosetechnology;pnatural&syntheticreceptors;psignaltr
21、ansductiontechnology;pmicrofluidics&systemsintegration;pproteomicsandsingle-cellanalysis;pcommercialdevelopments,manufacturingandmarkets.nBioelectronicsnCommercialbiosensors,manufacturingandmarketsnDNAchips&nucleicacidsensorsnEnzyme-basedbiosensorsnImmunosensorsnLab-on-a-chipnMicrofluidicsnNanobiose
22、nsors,nanomaterials&nanoanalyticalsystemsnNatural&syntheticreceptorsnOrganism-andwholecell-basedbiosensorsnPrintedbiosensorsandprintedelectronicsnProteomics,single-cellanalysisandelectronicnosesnSignaltransductiontechnologyandbiologicalfuelcellsnTheranostics&nanotheranosticsn第一阶段:20世纪60-70年代起步阶段,以Cl
23、ark传统酶电极为代表n第二阶段:20世纪70年代末期到80年代,大量学科交叉出现了各种不同原理和技术的生物传感器,代表是介体酶电极n第三阶段:20世纪90年代后,以表面等离子体和生物芯片为代表归纳二、生物传感器的基本概念与二、生物传感器的基本概念与类型类型n2.1.2.1.定义定义nBiosensorsBiosensors对生物传感器的定义：生物传感器是一类分对生物传感器的定义：生物传感器是一类分析器件，它将一种生物材料（如组织、微生物细胞、细胞器、析器件，它将一种生物材料（如组织、微生物细胞、细胞器、细胞受体、酶、抗体、核酸等）、或生物衍生材料、或生物细胞受体、酶、抗体、核酸等）、或生物衍
24、生材料、或生物模拟材料，与物理化学传感器或传感微系统密切结合或联系模拟材料，与物理化学传感器或传感微系统密切结合或联系起来，行其分析功能，这种换能器或微系统可以是光学的、起来，行其分析功能，这种换能器或微系统可以是光学的、电化学的、热学的、压电的或磁学的。电化学的、热学的、压电的或磁学的。nTurnerTurner教授将其简化为：生物传感器是一种精致的分析器件，教授将其简化为：生物传感器是一种精致的分析器件，它结合一种生物的或生物衍生的敏感元件与一只理化换能器，它结合一种生物的或生物衍生的敏感元件与一只理化换能器，能够产生间断或连续的数字电信号，信号强度与被分析物成能够产生间断或连续的数字电信
25、号，信号强度与被分析物成比例。比例。CurrentDefinitionforBiosensors:Asensorthatintegratesabiologicalelementwithaphysiochemicaltransducertoproduceanelectronicsignalproportionaltoasingleanalytewhichisthenconveyedtoadetector.www.imec.be/ovinter/static_research/BioHome.shtmlBiosensorn“A chemical sensor is a device that tr
26、ansforms chemcialinformation,ranging from the concentration of a specificsample component to total composition analysis,into ananalyticallyusefulsignal”IUPACn“Biosensor-a subgroup of chemical sensors wherebiological host molecules,such as natural or artificialantibodies,enzymes or receptors or their
27、 hybrids,areequivalenttosynthetic ligandsandareintegratedintothechemicalrecognitionprocess.nHighSpecificityandselectivitynRestrictedstabilitiesandlifetime2.2 2.2 生物传感器的基本原理生物传感器的基本原理 生物传感器由敏感元件（或生物元件）和理化换能器组成生物传感器由敏感元件（或生物元件）和理化换能器组成ComponentsofaBiosensorhttp:/ membrane)membrane)或或分子识别元件分子识别元件(molec
28、ular recognition)(molecular recognition)是生物传感器的关键元件,直接决定传感器的功能与质量。分子识别元件生物活性材料酶膜各种酶类全细胞膜细菌、真菌、动植物细胞组织膜动植物组织切片细胞器膜线粒体、叶绿体免疫功能膜抗体、抗原、酶标抗原等具有生物亲和能力的物质配体,受体核酸寡聚核苷酸模拟酶高分子聚合物Mustbehighlyspecific,stableunderstorageconditions,andimmobilized.2.2.2.换能器（换能器（Transducer）将各种生物的、化学的和物理的信息转变成电信号将各种生物的、化学的和物理的信息转变成电
29、信号生物学反应信息 换能器选择生物学反应信息 换能器选择离子变化离子选择性电极光学变化光纤,光敏管,荧光计电阻变化、电导变化阻抗计,电导仪 颜色变化光纤,光敏管质子变化场效应晶体管质量变化压电晶体等气体分压变化气敏电极力变化微悬臂梁热焓变化热敏电阻,热电偶震动频率变化表面等离子体共振PrinciplesofDetectionmeasureschangeinmassmeasureschangeinelectricdistributionmeasureschangeinlightintensitymeasureschangeinheatPrinciplesofDetectionPiezo-Elec
30、tricBiosensors压电生物传感器Thechangeinfrequencyisproportionaltothemassofabsorbedmaterial.Somepiezo-electricdevicesutilizecrystals,suchasquartz,whichvibrateundertheinfluenceofanelectricfield.TOthersusegoldtodetectthespecificangleatwhichelectronwaves(surfaceplasmons)areemittedwhenthesubstanceisexposedtolase
31、rlight.PrinciplesofDetectionElectrochemicalBiosensors电化学生物传感器Amperometricforappliedcurrent:Movementofe-inredoxreactionsdetectedwhenapotentialisappliedbetweentwoelectrodes.Potentiometricforvoltage:Changeindistributionofchargeisdetectedusingion-selectiveelectrodes,suchaspH-meters.Conductimetricforimpe
32、dancehttp:/www.lsbu.ac.uk/biology/enztech/index.htmlPrinciplesofDetectionOpticalBiosensors光学生物传感器Colorimetricforcolor:Measurechangeinlightadsorptionasreactantsareconvertedtoproducts.Photometricforlightintensity:Photonoutputforaluminescentorfluorescentprocesscanbedetectedwithphotomultipliertubesorpho
33、todiodesystems.www.manimo.it/Prodotti/PrinciplesofDetectionCalorimetricBiosensors热生物传感器Iftheenzymecatalyzedreactionisexothermic,twothermistorsmaybeusedtomeasurethedifferenceinresistancebetweenreactantandproductand,hence,theanalyteconcentration.www4.tsl.uu.se/Atlas/DCS/DCSIL/therm.htmlGiant Magnetore
34、sistance Biosensors巨磁阻生物传感器巨磁阻生物传感器n巨磁阻巨磁阻(GMR)效应：材料的电阻率随着材料磁化状态的变化效应：材料的电阻率随着材料磁化状态的变化而呈现显著改变的现象而呈现显著改变的现象（1988年法国巴黎大学物理系年法国巴黎大学物理系Fert教授，教授，MNBaibich）n2007年诺贝尔物理学奖年诺贝尔物理学奖PrinciplesofDetection2.2.3.检测器Signalsfromthetransducerarepassedtoamicroprocessorwheretheyareamplifiedandanalyzed.Thedataisthenc
35、onvertedtoconcentrationunitsandtransferredtoadisplayor/anddatastoragedevice.2.2.4.2.2.4.生物放大生物放大 生物放大作用生物放大作用:指模拟和利用生物体内的某些生化反应，通过对反应过程中产量大、变化大或易检测物质的分析来间接确定反应中产量小、变化小、不易检测物质的(变化)量的方法。通过生物放大原理可以大幅度提高分析测试的灵敏度。生物传感器常用的生物放大作用:酶催化放大 酶溶出放大 酶级联放大 脂质体技术 聚合酶链式反应和离子通道放大等。2.3、生物传感器的特点生物传感器的特点(1)测定范围广泛。(2)专一性强
36、，只对特定的底物起反应，而且不受颜色、浊度的影响。(3)生物传感器使用时一般不需要样品的预处理，样品中的被测组分的分离和检测同时完成，且测定时一般不需加入其它试剂。(4)采用固定化生物活性物质作敏感基元（催化剂），价值昂贵的试剂可以重复多次使用。(5)测定过程简单迅速。(6)准确度和灵敏度高。一般相对误差不超过1。(7)由于它的体积小，可以实现连续在线监测，容易实现自动分析。(8)可进入生物体内。(9)传感器连同测定仪的成本远低于大型的分析仪器，便于推广普及。2.4 2.4 生物传感器的分类生物传感器的分类 分类方式分类依据传感器名称传感器输出信号1、被测物与分子识别元件上敏感物质具有生物亲和
37、作用。2、底物（被测物）与分子识别元件上的敏感物质相作用并产生产物，信号换能器将底物的消耗或产物的增加转变为输出信号。1、生物亲和性传感器2、代谢型或催化型传感器分子识别元件上的敏感物质1、酶与底物作用2、微生物代谢3、组织代谢4、细胞代谢5、抗原抗体反应6、核酸杂交1、酶传感器2、微生物传感器3、组织传感器4、细胞器传感器5、免疫传感器6、DNA生物传感器7、核酸传感器信号换能器1、电化学电极2、离子敏场效应晶体管3、热敏电阻 4、压电晶体5、光电器件6、声学装置1、电化学传感器2、离子敏场效应传感器3、热敏电阻传感器4、压电晶体传感器5、光电传感器6、声学传感器几种主要的生物传感器几种主要
38、的生物传感器 1 1、酶传感器、酶传感器(Enzyme Sensor)测定项目酶固定化方法使用电极稳定性天测定范围（mg/ml）葡萄糖葡萄糖氧化酶共价氧电极10015102胆固醇胆固醇酯酶共价铂电极30105103青霉素青霉素酶包埋PH电极714101103尿素尿素酶交联铵离子电极60101103磷脂磷脂酶共价铂电极301025103乙醇乙醇氧化酶交联氧电极120105103尿酸尿酸酶交联氧电极120101103L一谷氨酸谷氨酸脱氨酶吸附铵离子电极2101104L一谷酰胺谷酰胺酶吸附铵离子电极2101104L一酪氨酸L一酪氨酸脱羧酶吸附二氧化碳电极20101104优点：优点：酶易被分离，贮存较
39、稳定，所以目前被广泛的应用。酶易被分离，贮存较稳定，所以目前被广泛的应用。缺点：缺点：1.1.酶的特异性不高，如它不能区分结构上稍有差异的酶的特异性不高，如它不能区分结构上稍有差异的梭曼与沙林。梭曼与沙林。2.2.酶在测试的过程中因被消耗而需要不断的更换。酶在测试的过程中因被消耗而需要不断的更换。酶传感器酶传感器的特点：的特点：2 2、组织传感器、组织传感器(Tissue Sensor)(Tissue Sensor)测定项目组织膜基础电极稳定性天线性范围谷氨酸木瓜CO27210-41.310-2mol/L尿素夹克豆CO2943.410-51.510-3mol/LL一谷氨酰胺肾NH330110-
40、41.110-2mol/L多巴胺香蕉O214丙酮酸玉米芯CO27810-5310-3mol/L过氧化氢肝O214510-32.510-1U/mL3 3、微生物传感器、微生物传感器(Microorganism Sensor)(Microorganism Sensor)测定项目微生物测定电极检测范围（mg/L）葡萄糖荧光假单胞菌O25200乙醇芸苔丝孢酵母O25300亚硝酸盐硝化菌O251200维生素B12大肠杆菌O2谷氨酸大肠杆菌CO28800赖氨酸大肠杆菌CO210100维生素B1发酵乳杆菌燃料电池0.0110甲酸梭状芽胞杆菌燃料电池1300头孢菌素费式柠檬酸细菌pH烟酸阿拉伯糖乳杆菌pH 4
41、.生物芯片生物芯片(Bio-chip)n“生物芯片生物芯片”，又称生物集成膜片，其概念来自计算机芯片，它，又称生物集成膜片，其概念来自计算机芯片，它是分子生物学技术是分子生物学技术 (如核酸序列测定技术、核酸探针技术等如核酸序列测定技术、核酸探针技术等)与与计算机技术等相结合而发展起来的一项分子生物学技术。计算机技术等相结合而发展起来的一项分子生物学技术。n狭义的生物芯片狭义的生物芯片是将生物分子是将生物分子(寡聚核苷酸、寡聚核苷酸、cDNAcDNA、基因组、基因组DNADNA、多肽、抗原、抗体等多肽、抗原、抗体等)固定于硅片、玻璃片、塑料片、凝胶、尼固定于硅片、玻璃片、塑料片、凝胶、尼龙膜等
42、固相介质上形成的生物分子点阵，待分析样品中的生物分龙膜等固相介质上形成的生物分子点阵，待分析样品中的生物分子与生物芯片的探针分子发生杂交或相互作用后，利用激光共聚子与生物芯片的探针分子发生杂交或相互作用后，利用激光共聚焦显微扫描仪对杂交信号进行检测和分析。焦显微扫描仪对杂交信号进行检测和分析。n广义的生物芯片广义的生物芯片是指能对生物成分或生物分子进行快速并行处理是指能对生物成分或生物分子进行快速并行处理和分析的厘米见方的固体薄型器件，其主要种类有微阵列芯片、和分析的厘米见方的固体薄型器件，其主要种类有微阵列芯片、过滤分离芯片、介电电泳分离芯片、生化反应芯片和毛细管电泳过滤分离芯片、介电电泳分
43、离芯片、生化反应芯片和毛细管电泳芯片等。生物活性物质相当微小，有的要以纳米计，以点阵的方芯片等。生物活性物质相当微小，有的要以纳米计，以点阵的方式排列在硅基上，很像计算机的芯片，所以科学家形象地将它取式排列在硅基上，很像计算机的芯片，所以科学家形象地将它取名为名为“生物芯片生物芯片”。基因芯片基因芯片(GenechipGenechip)又称又称DNADNA芯芯 片片(DNA(DNA Chip)Chip)蛋白质芯片（蛋白质芯片（Protein Chip)Protein Chip)细胞芯片和组织芯片细胞芯片和组织芯片芯片实验室芯片实验室(Lab-on-a Chip)(Lab-on-a Chip)生
44、物芯片种类生物芯片种类生物芯片的优点n实现分析过程的高度自动化，大大提高分析速度。n减少了样品及化学药品的用量。n有极高的多样品处理能力。n防止污染，有效的排除了外界因素的干扰。三、生物传感器的商品开发n生物传感器商品化要具备的条件：n足够的敏感性和准确性n易操作n价格便宜n易于批量生产、生产过程中进行质量监测。n据2004年Fuji-Keizai公司报告，2003年全球生物传感器的市场总值为73亿美元，应用领域包括在生命科学研究、疾病诊断、生物反应过程监控、环境监测、食品安全控制、检疫、国防、航天等方面n2007年：108亿美元，增长率为10.4n2016年：144亿2000万美元n2001
45、年，全世界生物芯片市场已达170亿美元，用生物芯片进行药理遗传学和药理基因组学研究所涉及的世界药物市场每年约1800亿美元；n2000-2004年的五年内，在应用生物芯片的市场销售达到200亿美元左右。n2005年，仅美国用于基因组研究的芯片销售额即达50亿美元，2010年有可能上升为400亿美元n2004年3月，英国著名咨询公司FrostSulivan公司出版了关于全球芯片市场的分析报告世界DNA芯片市场的战略分析。报告认为，全球DNA生物芯片市场每年平均增长6.7%，2003年的市场总值是5.96亿美元，2010年将达到937亿美元。nNanoMarkets调研公司预测，以纳米器械作为解决
46、方案的医疗技术将在2009年达到13亿美元，并在2012年增加到250亿美元，而其中以芯片实验室最具发展潜力，市场增长率最快。Genesystems的GeneDiscCycler3.1.3.1.生物传感器的应用生物传感器的应用 3.2.我国生物传感器产业化的现状表表1-1中国已产业化和应用的主要生物传感器种类中国已产业化和应用的主要生物传感器种类生物传感器种类研究、生产或研制单位开始完成时间年产值或市场规模分析手掌型血糖分析器上海工业微生物研究所(新立)，中国科学院武汉病毒所，长沙三诺公司，北京世安公司1996年至今估测，2003年销售量为1亿元人民币(含进口产品)胰岛素泵北京鼎涛医疗器械公司
47、珠海福尼亚医疗设备有限公司2002年2003年销售量已达到1亿元人民币。(含国外厂商进口产品)固定化酶生物传感分析仪和系统山东省科学院生物研究所，山东省生物传感器重点实验室1989年至今共供应各类固定化酶分析仪423台套，年完成分析200万次，产值120万元人民币BOD微生物传感器中国科学院武汉病毒所、中国科学院长春应用化学所、清华大学环境系、河北科技大学、江苏分析仪器厂等1990年至今小规模应用SPR生物传感器清华大学生物技术学院，中国科学院电子研究所1998年至今实验室规模应用与推广3.3.商品化的生物传感器n第一大市场：糖尿病检测，80亿美元n第二大市场：DNA芯片领域n第三大市场：表面
48、等离子体共振SPR生物传感器n85%的应用是血糖测定仪，10%的应用是DNA芯片，剩下5%的份额则是在其它各种领域3.3.1家用医疗保健类生物传感器n典型代表产品是手掌型血糖分析仪以及相关的胰岛素泵，它们在改善糖尿病人的健康方面起到了非常重要的作用。n20世纪七十年代，当葡萄糖传感器开始用于血糖的分析后，研究者目光已集中到糖尿病相关的血糖检测技术上，并和胰岛素给药方式相联系，提出研制闭环式人工胰岛的设想。2007年全球所有糖尿病患者的总数量是年全球所有糖尿病患者的总数量是2.446亿亿,支出支出2320亿亿$n1987年,英国MediSense公司结合介体酶电极原理和丝网印刷技术开发出第一个手
49、掌型和笔型血糖测定仪ExacTechn1998年美国Johnson&Johnson公司所属的公司开发出OneTouch手持式血糖测定仪(光学酶传感法)n目前,大约有30种手持式血糖测定仪,年销售额近80亿3.3.1.1手掌型血糖分析器3.3.1.1手掌型血糖分析器表表1-4 我国市场的血糖仪系列产品我国市场的血糖仪系列产品产品名生产或经销商罗氏血糖仪罗氏公司是以研究为导向的健康事业公司之一，2003年，罗氏成功购并世界第二大胰岛素泵生产商，瑞士Disetronic公司，使在糖尿病监控领域拥有世界领先技术的罗氏诊断部成为糖尿病综合控制系统设备的最主要供应商。美国雅培血糖仪1996年，雅培公司收购
50、了MediSense后进入了血糖仪监护市场，而MediSensE公司是第一家将采用传感器技术进行血糖检测并有产品进入市场的公司。据雅培称，目前全球每天有250万人使用MediSense的血糖仪，同时雅培还推出了血酮测定仪日本京都血糖仪由北京麦邦生物工程技术公司经销的日本京都血糖仪和美国PALCO公司MB胰岛素注射笔。公司成立于1996年，是专业经营糖尿病产品和致力于糖尿病教育的股份合作制公司。公司经过近7年的奋斗，现已发展成为拥有重庆、南京、成都等20多个办事处和遍及全国的经销代理机构的完整销售网络，年销售额过千万的糖尿病产品专营公司。理康血糖仪理康血糖仪由Johnson&Johnson co