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1、第第24章章 利尿药与脱水药利尿药与脱水药123n概述 是一类选择性作用于肾脏，抑制肾脏对水和电解质的再吸引，增加水和电解质的排泄，从而使尿量增多的药物。n临床主要用于治疗各种原因引起的水肿。第第1节节 利尿药（利尿药（Diuretics）4一.常用的药物按它们的效能和作用部位分为三类：1.高效利尿药 主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，排钠量占球滤过钠量的23%，如呋塞米等。2.中效利尿药 主要作用于远曲小管近端（皮质部），排钠量占球滤过钠量的8%，如噻嗪类等。3.低效利尿药 主要作用于远曲小管和集合管，排钠量占球滤过钠量的5%以下，如螺内酯、氨苯蝶啶等。5一、利尿药作用的生理学基础一、利
2、尿药作用的生理学基础尿液生成：尿液生成：w肾小球滤过肾小球滤过w肾小管、集合管重吸收肾小管、集合管重吸收w肾小管、集合管分泌肾小管、集合管分泌6肾髓质、肾皮质、肾单位肾髓质、肾皮质、肾单位7（一）肾小球（一）肾小球 血液流经肾小球血液流经肾小球 滤过而形成原尿。凡滤过而形成原尿。凡能增加肾血流量及有效滤过压的药物当可利尿。如氨能增加肾血流量及有效滤过压的药物当可利尿。如氨茶碱，通过增加心肌收缩性，增加肾血流量及肾小球茶碱，通过增加心肌收缩性，增加肾血流量及肾小球滤过率而利尿。但其利尿作用很弱滤过率而利尿。但其利尿作用很弱。8正常人每日形成180升原尿，进入输尿管的终尿每日仅12升，约99%的原
3、尿在肾小管被再吸收。虽然有的药物可提高肾小球滤过率，但因“球管平衡”机制的存在，肾小球滤过率升高时，相应的肾小管的重吸收也相应增加，因此，水钠的排出并不相应增多。目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。9（二）肾小管1近曲小管 此段再吸收Na+约占原尿Na+量的60%65%，原尿中约有85%的NaHCO3及40%NaCl、60%的水在此段被再吸收。一、利尿药作用的生理学基础一、利尿药作用的生理学基础1011CO2+H2OH2CO3HCO3H+Na+ATPATP酶酶K+碳酸酐酶碳酸酐酶肾小
4、管上皮细胞肾小管上皮细胞肾小管管腔液肾小管管腔液细胞间质细胞间质122.髓袢升枝粗段的髓质和皮质部 再吸收原尿中30%35%的Na+，而不伴有水的再吸收。髓袢升枝粗段NaCl的再吸收受腔膜侧K+-Na+-2Cl-共同转运（co-transport）系统所控。当髓袢升枝粗段髓质部和皮质部对NaCl的再吸收被抑制时，肾的稀释功能降低（净水，即非渗透压所吸引的水生成减少）；同时肾的浓缩功能也降低（髓质高渗区不能维持），排出大量渗透压较正常尿为低的尿液，引起强大的利尿作用。1314NaClKClMgCaK153.远曲小管及集合管 1）远曲小管近端再吸收原尿Na+约10%，是噻嗪类中效利尿药等的作用部位
5、，通过抑制髓袢升枝粗段皮质部（远曲小管近端）Na+-Cl-共同转运系统，使Na+再吸收减少，使肾的稀释功能降低，但不影响肾的浓缩功能。2）远曲小管远端和集合管再吸收原尿Na+约5%，nNaK反向交换nNa H交换16Fig.Tubular transport systems of diuretics and dehydrants 高高效效能能利利尿尿药药中效能利尿药中效能利尿药低低效效能能利利尿尿药药低低效效能能利利尿尿药药H+17了解利尿药的作用部位，有助于理解各类利尿药效应力的高低，因后者是作用部位对Na+的再吸收能力所决定的。当然，实际用药效果还受药物用量、肾血流及血容量等因素的限制。某
6、种利尿药对电解质的排泄也与该药的作用部位有关，人体主要电解质是Na+、K+、Cl-、HCO3-，现有的各种利尿药都是排钠利尿药，用药后Na+和Cl-的排泄都是增加的，其排泄量的多少与利尿效应力一致，对钾的排泄，除留钾利尿药外，其他利尿药都能促进钾排泄。故应用这些利尿药时应注意补K+。18二、常用的利尿药二、常用的利尿药（一）（一）高效能利尿药高效能利尿药呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸），依他尼酸（etacrynic acid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）。以上三药的化学结构不同，但药理特性相似。均作用于髓袢升支粗段，能特异性地与Cl-竞争 Na+-K+-2Cl-共同转运
7、系统的Cl-结合部位，抑制NaCl再吸收而发挥强大的利尿作用。19（一）（一）高效能利尿药高效能利尿药药理作用：1、强大而迅速的利尿作用；选择性作用于肾小管髓袢升支粗段对 Cl-的再吸收抑制，降低肾脏的稀释功能和浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。2、利尿作用的同时，还能降低肾血管阻力，增加肾血流量。此作用可能与促进前列腺素合成有关。20作用机制：与Cl-竞争Na+-K+-2Cl-共同转运系统的Cl-结合部位，抑制髓袢升枝粗段皮质部和髓质部对氯化钠的重吸收，降低肾脏的稀释和浓缩功能。排除增多的成分：Na+、K+、Cl-、H2O、Mg2+、Ca2+、H+（一）高效能利尿药（一）高效能利尿药21【
8、体内过程】n高效利尿药口服30分钟内、静注5分钟后生效，2小时作用达峰值，维持68小时。n布美他尼与呋塞米，二者的表现分布容积约为0.15L/kg，血浆蛋白结合率约95%，布美他尼的生物利用度是呋塞米的两倍。n药物经肾小球滤过，并通过近曲小管有机酸转运机制分泌而从尿中排出。约1/3经胆汁排泄，反复给药不易在体内蓄积。（一）高效能利尿药（一）高效能利尿药22【临床应用】1、急性肺水肿和脑水肿2、消除心、肝、肾性水肿3、预防急慢性肾功能衰竭，作为高血 压危象、急性心功能不全的辅助 治疗药物。4、高钙血症5、加速毒物排泄肺水肿：肺水肿：利尿，减少血容利尿，减少血容量；量；扩张血管，降低外周扩张血管，
9、降低外周阻力，减少回心血量，减轻阻力，减少回心血量，减轻心脏负担，缓解症状。心脏负担，缓解症状。脑水肿：脑水肿：利尿，水大量排除，利尿，水大量排除，血浆渗透压升高，使脑细胞血浆渗透压升高，使脑细胞脱水，降低颅内压。与脱水脱水，降低颅内压。与脱水药合用疗效好。药合用疗效好。作用强，非常规给药。用于其它利尿药无作用强，非常规给药。用于其它利尿药无效的严重的水肿，间歇给药效的严重的水肿，间歇给药。利尿作用，冲洗阻塞的肾小管，防利尿作用，冲洗阻塞的肾小管，防止肾小管萎缩，坏死；止肾小管萎缩，坏死；扩张肾血管，扩张肾血管，增加肾血流量，提高肾小球滤过率，增加肾血流量，提高肾小球滤过率，增加尿量。增加尿量
10、。强迫利尿，加速毒强迫利尿，加速毒物随尿液排出。物随尿液排出。注意补足体液。注意补足体液。（一）高效能利尿药（一）高效能利尿药23【不良反应】1水与电解质紊乱水与电解质紊乱 常为过度利尿所引起，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯碱血症等。2.耳毒性耳毒性 发生在大剂量静脉给药或注射过快时，表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋。应避免与氨基甙类抗生素合用。低血钾症的症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等，严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害死肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药可避免或减少低血钾的发生。呈剂量依赖性，可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底膜
11、毛细胞有关。（一）高效能利尿药（一）高效能利尿药24【不良反应】3.高尿酸血症高尿酸血症 本药能竞争性的抑制尿酸的排泄；由于血容量降低、胞外液浓缩，使尿酸经近曲小管的再吸收增加。长期应用引起此症，甚至诱发痛风。4.其它其它可致恶心、呕吐、大剂量可引起胃肠出血等消化道反应。少数人可引起粒细胞、血小板减少，溶血性贫血等。（一）高效能利尿药（一）高效能利尿药25（二）中效利尿药（二）中效利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类（thiazides）利尿药有共同的基本结构有一苯噻嗪环，7位有磺酰胺基（-SO2NH2）组成。其一系列的衍生物是在2、3、6位代入不同基团而得。本类药是临床广泛应用的口服利尿药和降压药。氢氯
12、噻嗪（hydrochlorothiazide）氢氟噻嗪（hydroflumethiazide）环戊噻嗪（cyclopenthiazide）26【药理作用】1利尿作用利尿作用 噻嗪类药物作用于髓袢升枝粗段皮质部（远曲小管开始部位）,抑制Na+-Cl-共转运子,抑制NaCl的再吸收，产生温和而持久的利尿作用。尿中除含较多的Cl-及Na+外，还含K+。长期服用可致低血钾、低血镁。本类药物具有磺酰胺基的结构，对碳酸酐酶有轻度抑制作用，所以也略增加HCO3-的排泄。（二）中效利尿药（二）中效利尿药27【药理作用】2.抗利尿作用（抗尿崩症作用抗利尿作用（抗尿崩症作用）能明显减少尿崩症患者的尿量，主要用于肾
13、性尿肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。其机制与噻嗪类对磷酸二酯酶的抑制作用有关，因为增加远曲小管及集合管细胞内cAMP的含量，后者能提高远曲小管对水的通透性。同时因增加 NaCl 的排出，造成负盐平衡，导致血浆渗透压的降低，减轻口渴感和减少饮水量，也使胞外容量减少和导致尿量减少。（二）中效利尿药（二）中效利尿药28【药理作用】3降压作用：降压作用：通过排Na+利尿，产生轻度的降压效应，是抗高血压重要药物。详见抗高血压药章。（二）中效利尿药（二）中效利尿药29【体内过程体内过程】口服吸收良好，除氯噻嗪吸收只有3035外，其他药因脂溶性高，吸收率都在80以上。它们
14、在体内不被代谢，主要通过肾小球滤过及近曲小管分泌而排泄，少量由胆汁排泄。本类药物可通过胎盘进入乳汁。（二）中效利尿药（二）中效利尿药30【临床应用】1.用于各种水肿用于各种水肿 心性水肿：首选药 肾性水肿：受肾功影响，肾功明显障碍者禁用或慎用 肝硬化腹水：宜与安体舒通合用。2.高血压的治疗高血压的治疗3.尿崩症：尿崩症：对肾性尿崩症、加压素治疗无效的垂体性尿崩症有效。（二）中效利尿药（二）中效利尿药31【不良反应】1.电解质紊乱：电解质紊乱：如低血钾、低血镁、低氯碱血症等。2.潴留现象：潴留现象：如高尿酸血症、高钙血症，主要是药物减少细胞外液容量，增加近曲小管对尿酸的再吸收所致，痛风者慎用。3
15、.代谢性变化：代谢性变化：与剂量有关，可致高血糖、高脂血症。致肾素、醛固酮的过度分泌。糖尿病者慎用。4.高敏反应高敏反应：如发热、皮疹、过敏反应。（二）中效利尿药（二）中效利尿药32（三）低效利尿药（三）低效利尿药根据作用方式分为留钾利尿药,如螺内酯（安体舒通）,氨苯蝶啶及阿米洛利和碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺。33螺内酯 （Spironolactone,安体舒通）【药理作用】化学结构与醛固酮相似，利尿作用是在远曲小管与醛固酮竞争醛固酮受体，抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和K+的分泌，表现出排Na+留K+作用，其利尿作用与醛固酮存在有关。作用弱、慢而持久。常与噻嗪类利尿药合用，以增强利尿效
16、果并减少K+的丢失。34【临床应用】适用于伴醛固酮增多的顽固性水肿。常与强效及中效利尿药合用，增强利尿效果并能补K+。【不良反应】头痛，疲倦等。久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，故肾功能不良者禁用。还有性激素样副作用，可引起男子乳房女性化和性功能障碍，致妇女多毛症等。螺内酯 （Spironolactone）35氨苯蝶定和阿米洛利特点：1.选择性作用于远曲小管和集合管，阻滞管腔N+通道而减少N+的再吸收，同时由于N+的再吸收降低使管腔的负电位减少，从而减少了K+的分泌。作用与醛固酮无关。2.不良反应少见，偶见嗜睡、恶心、呕吐等。长期服用可致高血钾。36乙酰唑胺 碳酸酐酶抑制剂。用于青光眼和脑水
17、肿。37 第二节 脱水药脱水药（osmotic diuretics）：又称渗透性利尿药，迅速提高血浆和肾小管腔液渗透压，使组织内水分向血浆转移而脱水，并产生利尿作用的药物。它们的药理作用完全决定于溶液中药物分子本身所发挥的渗透压作用。38脱水药的特点：脱水药的特点：易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收；在体内不被代谢；不易从血管透入组织液中。n20%甘露醇n25%山梨醇n50%葡萄糖39甘露醇（甘露醇（mannitol）甘露醇为己六醇结构，临床用其20的高渗溶液。【药理作用】1脱水作用：脱水作用：口服甘露醇吸收极少，只发挥下泻作用。静脉注射后，该药不易从毛细血管渗入组织，能迅速提高血浆渗透压，使
18、组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用，降低颅内压和眼内压。40甘露醇（甘露醇（mannitol）【药理作用】2利尿作用：利尿作用：静注高渗甘露醇后，可迅速提高肾小管腔液渗透压，减少肾小管和集合管对水的重吸收，增加肾小球滤过率，增加肾髓质血流量，降低肾髓质高渗状态，能迅速增加尿量及排出Na+、K，经2-3 小时利尿作用达高峰。41甘露醇（甘露醇（mannitol）甘露醇产生排钠利尿作用的原因：通过稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率，并间接抑制Na+、K+、2Cl-共同转运系统，减少髓袢升支对NaCl的再吸收，降低髓质高渗区的渗透压，使集合管中水的再吸收减少。甘露醇还能扩张肾血管、增加肾髓
19、质血流量，使髓质间液Na+和尿素易随血流移走，这也有助于降低髓质高渗区的渗透压而利尿。42【临床应用临床应用】1.脑水肿脑水肿2.预防急性肾功能衰竭预防急性肾功能衰竭3.青光眼青光眼肾衰初期（少尿期），及时使用防肾衰初期（少尿期），及时使用防止肾小管萎缩、坏死。止肾小管萎缩、坏死。机制：机制：扩张血管，增加肾血流量；扩张血管，增加肾血流量；脱水，减轻肾间质水肿；脱水，减轻肾间质水肿；利尿，保持肾小管充盈，稀释有利尿，保持肾小管充盈，稀释有害物质，减少阻塞。害物质，减少阻塞。甘露醇的高渗溶液是治疗多种原因引甘露醇的高渗溶液是治疗多种原因引起的脑水肿（如脑瘤、颅脑外伤及缺起的脑水肿（如脑瘤、颅脑外
20、伤及缺氧等情况时）的氧等情况时）的首选药首选药。降低青光眼患者的房水量降低青光眼患者的房水量及眼内压，短期用于急性及眼内压，短期用于急性青光眼，或术前使用以降青光眼，或术前使用以降低限内压。低限内压。甘露醇（甘露醇（mannitol）43【不良反应】注射过快时可引起一过性头痛、眩晕和视力模糊。禁用于慢性心功能不全者，因可增加循环血量而增加心脏负荷。甘露醇（甘露醇（mannitol）44山梨醇（山梨醇（sorbitol）n山梨醇是甘露醇的同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，但其水溶性较高，一般制成25的高渗液使用，进入体内后可在肝内部分转化为果糖，故作用较弱。葡萄糖（葡萄糖（glucose）n50的高渗葡萄糖也有脱水及渗透性利尿作用，但高渗作用维持不久，因易被代谢，并能部分地从血管弥散到组织中，常与甘露醇合用以治疗脑水肿。45小结n利尿药的分类及代表药利尿药的分类及代表药n 掌握三类利尿药的作用机制的异同掌握三类利尿药的作用机制的异同n 掌握三类利尿药的临床应用掌握三类利尿药的临床应用46