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1、2018 必须关注的 31 个单抗药物 单抗即单抗隆抗体（Monoclonal antibody，Mab），自1986 年第一个单抗产品问世以来，全球已近有 80 个单抗上市。截止目前单抗已经发展到了四代，第一代为鼠源单抗（momab），第二代为人鼠嵌合型单抗（ximab），第三代为人源化单抗（zumab），第四代为全人源化单抗（mumab）。人源化单抗的优势在于可以克服人抗鼠抗体反应，可避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除，提高单抗分子的生物学活性。（图片来自网络）尽管产品不多，然而尚在市场活跃的四十余个单抗却撑起全球近 1000 亿美金的市场，而且单抗的用药市场增长速度远高于同行
2、业的其它水平。优良的疗效，庞大的市场以及超高的附加值，催生出大量开发单抗产品的公司，近年来全球单抗行业的发展速度已经显著加快。2017 年美国和欧洲首次获批的单抗首次达到 2 位数水平，2018 年上市的单抗有望进一步达到新高。2017 年 12月 1 日，已经有 9 个单抗产品处在 FDA/EMA 的审评之中，有 12 个产品已经拿到或即将拿到关键性临床的数据，它们有望在 2018 年内提交上市申请。除此之外，还有近 20 个单抗产品已经处在临床末期阶段，在不远的未来，必定是单抗产品“百舸争流”的时代。2017 欧美批准的单抗回顾 截止 2017 年 12 月 1 日，有 10 个单抗药物在
3、美国和欧洲获得首次批准，除 brodalumab 已经于 2016 年获得日本批准和 sarilumab 于 2017 年 1 月获得加拿大批准外，其它产品都是全球首批。这是 10 个单抗药物，有 5 个属于免疫领域，4 个是抗肿瘤领域，1 个是血液病领域。2017 年欧美获批的单抗 Brodalumab Brodalumab(Siliq,Lumicef,Kyntheum,AMG-827)是一种人IgG2 抗体，靶点是白介素-17 受体（IL-17RA），可通过 IL-17RA 阻断 IL-17A 的炎症信号，促炎性细胞因子 IL-17F 和IL-17C。Brodalumab 最早于 2016
4、 年 7 月 4 日在日本首次获批，商品名为 Lumicef，获批适应症为红皮病型银屑病、脓疱性银屑病、银屑病关节炎和寻常性银屑病。2017 年 2月和 2017 年 7 月，Brodalumab 分别又获得美国和欧洲批准，用于对系统性疗法或光照疗法（紫外线治疗）不响应的成人中重度斑块状银屑病的治疗。Brodalumab 的安全有效性在 3 项安慰剂对照的三期临床试验中进行了研究，AMAGINE-1(NCT01708590)，AMAGINE-2(NCT01708603)和 AMAGINE-3(NCT01708603)三项试验共纳入患者 4373名。主要终点是第 12 周银屑病面积与严重程度改善
5、达 75%以上(PASI75)和医生静态总体评估(sPGA)得分（0/1）比基线至少下降 2 分的患者比例。AMAGINE-1 结果显示，Brodalumab 210mg 达 PASI75 的比例为 83%，140mg 组为60%，而安慰剂组为 3%。sPGA 得分达标率同样高于安慰剂组，分别为 76%，54%和 1%。AMAGINE-2 和 AMAGINE-3试验数据显示，本品对中重度银屑病临床症状改善情况明显优于安慰剂组。AMAGINE-2 中 210mg 组 PASI 达标率为 86%，140mg 组为 67%，而安慰剂组为 8%，AMAGINE-3则依次为 86%，69%和 6%，本品
6、治疗组 sPGA 达标率同样更高，AMAGINE-2 中 210mg 组达标率为 79%，140mg 组为58%，安慰剂组为 4%;AMAGINE-3 中，则依次为 80%，60%和 4%。Avelumab Avelumab(Bavencio，MSB0010718C)是一种以 PD-L1 为靶点的人 IgG1 单抗，首次批准于 2017 年 5 月 23 日。获批适应症为成人和 12 岁以上儿童的转移性默克尔细胞癌。2017年 9 月，该适应症也在欧洲获批。Avelumab 的获批是基于二期关键性临床试验 Javelin Merkel 200 研究(NCT02155647)的数据，该试验包括两
7、部分，Part A 患者事先经过化疗，Part B 患者则使用 Avelumab 初次治疗。在10mg/kg 的剂量下，每两周一次静注。Part A 中，88 名事先经过化疗的患者使用本品治疗后病情得到了控制，中位随访期为 10.4 个月，客观缓解率为 31.8%，其中 8%完全缓解，20%部分缓解。Part B 中，39 名使用本品首次治疗的患者，主要终点中位缓解时间的数据有望在 2019 年 9 月获得。此前，Avelumab 在欧洲和澳大利亚均获得了默克尔细胞癌的孤儿药地位，还获得 FDA 突破性疗法认定。2017 年5 月 9 日，FDA 授予 avelumab 用于经铂化疗后进展的局
8、部晚期或转移性尿路上皮癌适应症优先审评。除此以外，本品用于非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌和胃癌治疗的 4项三期临床试验将在 2018 年达到终点，而且被美国和欧洲双双授予胃癌的孤儿药资格。Dupilumab Dupilumab(Dupixent，REGN668/SAR231893)是一种以 IL4R为靶点的 IgG4 单抗，于 2017 年 4 月 28 日和 2017 年 9 月28 日分别获得 FDA 和 EMA 批准用于特应性皮炎治疗。Dupixent 的获批是基于一项名为 LIBERTY 的特应性皮炎研究项目，该项目包括 SOLO1，SOLO2 和 CHRONOS 三项临床试验。在 S
9、OLO1 和 SOLO2 中，患者分别每周一次接受300mg Dupixent 或安慰剂治疗，或每两周一次接受 300mg Dupixent 治疗后，换用安慰剂治疗。CHRONOS 试验则是以安慰剂为对照研究 Dupixent 与皮质类固醇联合用药的疗效。试验的主要终点为 16 周时研究者整体评价法(IGA)得分（0/1）比基线下降大于 2 分的患者比例。结果显示，Dupixent 单药治疗 16 周，IGA 达标情况显著高于安慰剂组，SOLO1 为 37%，SOLO2 为 36%。CHRONOS 的试验结果与此相似，dupilumab 皮质类固醇联合治疗组为 39%，而安慰剂组 类固醇组为
10、12%。因为疗效卓著，本品获得 FDA的特应性皮炎的突破性疗法认定。除特应性皮炎之外，dupilumab 还在开展哮喘和鼻息肉方面的适应症，目前处在三期临床阶段。2017 年 9 月，赛诺菲/再生元宣布dupilumab 用于无法控制的持续性哮喘的 LIBERTY ASTHMA QUEST (NCT02414854)试验达到治疗终点。另外两项关于鼻息肉治疗的临床试验(NCT02912468,NCT02898454)也将在 2018 年达到终点。更可喜的是本品还能用于嗜酸性食道炎治疗，目前研究处于临床二期阶段，而且还获得了 FDA的孤儿药认定。Ocrelizumab Ocrelizumab(Oc
11、revus)是一种人源化的 IgG1 单抗，作用靶点是 CD-20 阳性的 B 细胞。这种 B 细胞可通过产生促炎性细胞因子、分泌自身抗体和活化促炎性 T 细胞，而在髓鞘损伤和多发性硬化症发病中发挥作用。Ocrevus 主要通过三种方式消灭 CD20 阳性 B 细胞：补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，以及在靶细胞上与 CD20结合而使其凋亡。这种单抗在内风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮(SLE)上都进行了临床研究，但预期效果不理想。Ocrevus 于 3 月 29 日获得 FDA 批准用于复发缓解型的多发性硬化以及原发进展型多发性硬化治疗，此前该适应症获得了 FDA 突
12、破性疗法认定、快速通道和优先审评资格。OPERAI（NCT01247324）和 OPERAII（NCT01412333）两项试验对 Ocrevus 治疗发缓解型的多发性硬化的安全和有效性分别进行了评估，结果显示Ocrevus 治疗组的年华复发率显著低于 干扰素组，其中OPERAI 低 46%，而 OPERAII 低 57%。原发进展型多发性硬化方面，ORATORIO 试验的结果显示，与安慰剂相比，Ocrevus 使 12 周（主要终点）的临床残疾进展显著降低(32.9%vs 39.3%)。另外 MRI 显示，接受 Ocrevus 治疗的患者脑病变的总体积下降 3.4%，而安慰剂增加 7.4%。
13、Durvalumab Durvalumab(Imfinzi，MEDI4736)是一种人 IgG1 抗体，可直接激活 PD-L1 以阻断 PD-L1 及其受体(PD-1,CD80)间的联系。Durvalumab 设计初衷是阻断细胞毒性效应与 PD-L1 阳性免疫细胞间的作用，于 2017 年 5 月 1 日获 FDA 加速批准用于铂化疗恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是一个集优先审评和突破性疗法于一身的产品，此次获批是基于一项 182 名患者参与的 1/2 期临床试验(NCT01693562)。以 10mg/kg 的剂量每二周一次静脉注射Durvalumab，连续用药 12 个月，PD-L1
14、 高表达亚组的客观缓解率为 27.4%，PD-L1 低表达亚组为 4.1%。此外，铂化疗进展后局部晚期或无法手术治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）适应症 NDA 已进入 FDA 审评阶段，此前该申请获得了 FDA优先审评和突破性疗法认定。与此同时，该适应症的上市许可申请（MAA）也获得 EMA 受理，三期 PACIFI 临床试验(NCT02125461)的数据也已一同提交到 EMA。临床结果显示化疗后进展的 NSCLC，以化疗为背景添加本品治疗，中位无进展生存期为 16.8 月，而安慰剂只有 5.6 月。除以上两个适应症外，Durvalumab 治疗 PD-L1 阳性的转移性头颈癌还被 FDA
15、授予快速通道资格，三期临床试验 EAGLE（NCT02369874）和 KESTREL（NCT02551159）有望在2018 年 2 月和 3 月分别达到终点。Sarilumab Sarilumab(Kevzara，SAR153191，REGN88)是一种以 IL-6R为靶点的 IgG1 单抗，2017 年 2 月在加拿大首次获批，2017 年 5 月和 2017 年 7 月分别又获 FDA 和 EMA 批准用于对一种或多种生物制品或非生物制品疾病调节性抗风湿药物（DMARDs）不充分响应或不耐受的中重度活动性类风湿性关节炎。Sarilumab 的获批是基于一项全球多中心的SARIL-RA
16、临床研究项目，其包括 MOBILITY(NCT01061736)，TARGET(NCT01709578)和 MONARCH(NCT02332590)三项三期临床试验。在 MOBILITY 和TARGET 试验中，sarilumab 均与甲氨蝶呤或其他 DMARD合用。MOBILITY 研究结果显示，200mg sarilumab 治疗组24 周 ACR20 达 66%，150mg 组为 58%，而安慰剂组仅33%。Sarilumab 同样可改善患者生理功能，200mg sarilumab 治疗组 HAQ-DI 评分下降 0.58，150mg 组为0.54，安慰剂组为 0.30。TARGET 试
17、验结果与前者相似，DMARD 200mg sarilumab 治疗组 ACR20 达 61%，150mg组为 56%，而安慰剂组为 34%。生理功能改善方面，DMARD 200mg sarilumab 治疗组 HAQ-DI 评分下降 0.50，150mg 组下降 0.49，而安慰剂组仅 0.29。MONARCH 试验则以阿达木单抗为对照评估 sarilumab 的安全有效性。24周治疗结果显示，使用红细胞沉降率计算的 28 个关节的疾病活动度评分(DAS28-ESR)从基线下降 3.28，而阿达木单抗组则只下降 2.20，该试验也达到主要终点。Guselkumab Guselkumab(Tre
18、mfya)是一种人 IgG1 单抗，能够阻滞 IL-23 的 p19 亚基，从而限制炎症响应。IL-23 是一种参与Th17 细胞分化和维持的细胞因子，通过 T 细胞亚群生成促炎性细胞因子 IL-17、IL-22 和 TNF。2017 年 7 月 13 日，guselkumab 获得 FDA 批准用于适合系统疗法（注射或口服治疗）或光治疗（紫外线治疗）的中重度斑块型银屑病治疗，2017 年 11 月，guselkumab 再次获得 EMA 批准，适应症与美国相同。Guselkumab 获批是基于三项临床试验的结果，分别为 VOYAGE1（NCT02207231），VOYAGE2（NCT0220
19、7244）和 NAVIGATE（NCT02203032）。其中VOYAGE1 和 VOYAGE2 评估了 Tremfya 相对于安慰剂和阿达木单抗的疗效和安全性，结果显示，guselkumab 治疗 16周，IGA 达标率远高于安慰剂组（85.1%vs 6.9%），另外，Tremfya 治疗组分别有 73.3%和 70.0%的患者实现 PASI90 缓解，而阿达木单抗治疗组分别为 49.7%和 46.8%。NAVIGATE试验则评估了 Tremfya 相对于 Stelara 的疗效和安全性，患者在 0、4 周接受 ustekinumab 治疗，16 周后响应不足的患者分别再次给予 usteki
20、numab 或 guselkumab 治疗，主要终点是 28 周的 IGA 评分相比基线下降最低 2 分的患者比例。而结果显示经 ustekinumab 或 guselkumab 治疗，28 周 IGA评分达标率分别为 14.3%和 31.1%，32 周时则分别为 17.3%和36.3%，数据说明 Tremfya 在既往接受 Stelara 治疗应答不足的患者中仍具有显著的疗效。Inotuzumab ozogamicin Inotuzumab ozogamicin(Besponsa，CMC-544)是一种抗 CD22 的人源化 IgG4 抗体与细胞毒类药物卡奇霉素的偶联物。Besponsa 于
21、 2017 年 6月 30 日在欧洲首次获批，2017 年 8 月 17 日再次获得 FDA批准，适应症均为成人复发性或难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）。在此此前，Besponsa 已经获得欧美双方的孤儿药资格，和 FDA 的 ALL 突破性疗法认定。Besponsa 的获批是基于一项名为 INOVATE ALL 三期临床试验(NCT01564784)，该试验以现有的标准疗法进行对照。患者在第 1 天（0.8mg/m2）、第 8 天(0.5mg/m2)和第 15 天(0.5mg/m2)分别接受三个剂量的 Besponsa 治疗或标准化疗。起始疗程为 21 天，此后每个疗程均为
22、28 天，直达 6个疗程。结果显示 Besponsa 组患者完全缓解率为 80.7%，中位总生存期为 7.7 个月，标准化疗组完全缓解率为29.4%，中位总生存期为 6.7 个月。Benralizumab Benralizumab(Fasenra，MEDI-563)是一个去岩藻糖基化的IgG1 单抗，靶点为 IL-5R 的 亚基。FDA 于 2017 年 11 月14 日批准本品用于 12 岁以上 12 岁及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘 患者的附加维持治疗，2017 年 11 月 10 日，EMA 的专家委员会也对本品的上市给出积极的意见。本品的安全有效性 WINDWARD 研究项目中得到评估
23、，该项目包括 SIROCCO，CALIMA，ZONDA，BISE，BORA 和GREGALE 等 6 项三期临床试验。其中SIROCCO(NCT01928771)和 CALIMA(NCT01914757)两项随机、双盲、平行、安慰剂控制的临床试验评价了本品长期用药安全性，患者长期以 30mg 的固定剂量皮下注射benralizumab 长达 56 周，研究的结果在 2016 年公开。在为期 28 周的 ZONDA(NCT02075255)试验中，中重度哮喘患者在口服糖皮质激素的基础上每四周或 8 周一次注射Benralizumab 30mg 或安慰剂对病情维持治疗，结果显示，Benralizu
24、mab 组糖皮质激素用量降低 75%，而安慰剂组仅下降 25%。Emicizumab Emicizumab(Hemlibra，emicizumab-kxwh，ACE910，RO5534262)是一种双特异性 IgG4 抗体，靶点为IXa 和 X，2017 年 11 月 16 日首次获得 FDA 批准用于预防或减少体内含有凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病患者的出血频率。在此之前，Emicizumab 已经获得 FDA 的孤儿药和突破性疗法认定。日本和欧洲的上市许可申请审评中，欧洲被授予加速审评资格，日本则给予孤儿药认定。Emicizumab 最早由中外发现，与罗氏一同开发并推向全球推向
25、市场。本品的获批是基于 HAVEN1(NCT02622321)的临床研究结果和 HAVEN2(NCT02795767)的中期结果。HAVEN1 研究表明，12 岁及以上的体内含有 VIII 因子抑制物的 A 型血友病患者在接受 Hemlibra 预防治疗后，与没有接受预防患者相比，年出血率显著降低 87%(2.9 vs 23.3)。AVEN2 研究的中期结果表明，12 岁以下的体内含有抑制物的 A 型血友病儿童患者，在接受 Hemlibra 预防后，有 87%未出现出血。在参加 NIS 的 13 名儿童患者的患者内分析中，Hemlibra 预防治疗与接受旁路制剂治疗（BPA）的患者相比出血率降
26、低 99%。处于欧美审评中的单抗 截止 2017 年 12 月 1 日，一共有 9 个单抗产品在欧美的审评中，除 mogamulizumab 于 2012 年已经在日本获批外，ibalizumab，burosumab，tildrakizumab，caplacizumab，erenumab，fremanezumab，galcanezumab，romosozumab 尚未在任何国家批准。这些产品有望在 2018年问世，其中 burosumab 和 ibalizumab 有望在 1 月或 2 月获批上市。注册中的单抗药物 Ibalizumab Ibalizumab 是一种以 CD4 为靶点的 IgG
27、4 单抗，目前处于FDA 审评中，申请适应症为多种抗病毒药物治疗耐药的 HIV感染。这是一个集孤儿药资格和突破性疗法于一身的药物，因为手握 FDA 的优先审评资格，PDUFA 期限至 2018年 1 月 3 日。用于支持 BLA 的是一项名为 TMB-301(NCT02475629)的三期临床试验，该试验开放标签地研究了 Ibalizumab 的安全有效性。2017 年 10 月，Thera technologies Inc 宣布 TMB301 研究已经完成，并将继续拓展研究项目 TMB-311(NCT02707861)。27 名完成 TMB-301 24 周试验的患者被纳入 TMB-311
28、研究，他们将每二周一次接受 ibalizumab 800mg 持续 48 周。在 TMB-311 试验中，15 名在 24 周未检出病毒载量的患者，该状态被保持至 48周。其余在 24 周时能检测到病毒载量的患者，17 名（63%）在 48 周时病毒载量下降至 200 拷贝/ml 以下。Burosumab Burosumab(KRN23)是一种人 IgG1 单抗，靶点为成纤维细胞生长因子 23(FGF23)。Burosumab 由日本麒麟公司发现，申请适应症为家族性低磷酸盐血症佝偻病(XLH)。FGF23 是一种激素，它与肾脏磷分泌控制和活性维生素 D 生成相关。这种病的特点主要是 FGF23
29、 水平过剩造成骨骼肌缺陷，以及肿瘤导致的骨软化。Burosumab 的上市申请已经同时提交到 FDA 和 EMA，在美国已经获得 XLH 突破性疗法认定和优先审评资格，PDUFA 至 2018 年 4 月 17 日，欧洲方面，本品已经在 2017 年 12 月 14 日获得 CHMP 的积极意见。在一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验（NCT02526160）中，Burosumab 可显著增加 XLH 患者的血磷水平，治疗达到主要终点。试验中，35 名 XLH 患者 4周一次随机接受 1mg/kg 的 burosumab 或安慰剂治疗 24周，结果显示 94%的 burosumab 治疗组
30、患者（n=64）血磷水平超过正常下限，而且持续 24 周维持血磷水平在正常范围内，而相比之下，安慰剂血磷达正常范围的患者仅 8%。另一项 burosumab 与口服磷/活性维生素 D 联合治疗儿童XLH 的临床试验(NCT02915705)将在 2018 年 7 月完成。Tildrakizumab Tildrakizumab(SCH900222/MK-3222)是一种人源化的 IgG1单抗，靶点为 IL-23p19，用于中重度斑块银屑病的上市申请已经提交到 FDA 和 EMA。支持 BLA 的数据来于两项三期临床试验(reSURFACE1/2)，在这两项试验中，共 1800 余名患者被纳入研究
31、，部分患者治疗周期长达 3.5 年。为期 52周、安慰剂对照、平行设计的 reSURFACE2 试验(NCT01729754)比较了 Tildrakizumab（100/200mg）相对依那西普的安全性和耐受性。reSURFACE1 试验(NCT017223310)与 reSURFACE2 的设计相似，但加入了活性药物对照组。在 reSURFACE2 试验的 12 周，tildrakizumab 200mg 组和 100mg 组达 PASI75 的患者比例分别为 66%和 61%，显著高于依那西普治疗组的 48%和安慰剂组的 6%。tildrakizumab 200mg 组和 100mg 的
32、PGA 达标率均为 59%，而依那西普治疗组为 48%，安慰剂组为 4%。reSURFACE1 试验也得到基本相似的结果。Caplacizumab Caplacizumab(ALX-0081)是一个纳米抗体，靶点为血管性血友病因子，申请适应症为获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)。这是一种罕见而严重的弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害（如肾脏、中枢神经系统等）为特征。此前 Caplacizumab 已分别获得FDA 和 EMA 的 aTTP 孤儿药认定，FDA 还给予了快速审评通道支持。2017 年 2 月，Ablynx 宣布 M
33、AA 已经提交到EMA，aTTP 的三期临床试验 HERCULES 数据已经获得，产品的安全性和有效性得到了确认。该试验共招募了 145 名急性 aTTP 患者，患者被 1:1 随机分配到 caplacizumab 组或安慰剂组，所有患者给予标准护理，即每日血浆置换和免疫抑制剂。患者在血浆置换后的第一天被静注 10mg 的caplacizumab 或安慰剂，然后每日皮下注射 caplacizumab或安慰剂，连续治疗 30 天。根据患者的应答情况，在 30天的基础上再加一个 7-28 天的额外治疗期，主要终点为血小板计数响应所需时间。研究结果显示，caplacizumab 治疗组患者的血小板计
34、数响应时间比安慰剂发生统计学意义上的显著减少，患者达到血小板计数响应的概率增加 50%，试验期间患者死亡率、aTTP 复发率、一次以上血栓事件的发生率综合降低 74%，整个研究期间的 aTTP 复发率降低67%。完成 HERCULES 试验后的患者已经被纳入为期三年的follow-up 试验(NCT02878603)中，该试验目前尚在进行中。Erenumab Erenumab(Aimovig，AMG334)是一种人 IgG2 单抗，靶点为降钙素基因相关肽(CGRP)，而 CGRP 被认为与感受神经元敏化和受损情况进展相关，申请适应症为偏头痛，目前上市申请已经提交到 FDA 和 EMA。本品由安
35、进和诺华共同开发，美国的经营权归安进公司所有，PDUFA 期限至 2018 年5 月 17 日，欧洲和除日本以外的其它地区，经营权归诺华所有。支持 BLA 的数据为 4 项二期或三期临床试验的研究结果。超过 2600 名每月头痛超过 4 次的患者加入了临床试验，这些试验证明 erenumab 相比安慰剂可显著减少患者每月头痛的天数，显著降低头痛致残或急性发作用药治疗的次数。一项关于阵发性偏头痛的临床试验 NCT02456740 研究结果显示，955 名参与研究的患者每月平均偏头痛发作天数为 8.3 天，试验 4-6 个月后，70mg Erenumab 组月均偏头痛减少 3.2 天，140mg
36、Erenumab 组月均偏头痛减少 3.7天，而安慰剂组月均偏头痛减少 1.8 天。70mg Erenumab组 43.4%的患者以及 140mg Erenumab 组 50.0%的患者偏头痛发作天数减少 50%及以上，而安慰剂组该终点达标率为26.6%；70mg Erenumab 组机体功能损伤得分减少 4.2 分，140mg Erenumab 组减少 4.8 分，而安慰剂组减少 2.4 分；70mg Erenumab 组日常活动得分改善 5.5 分，140mg Erenumab 组改善 5.9 分，而安慰剂组改善 3.3 分。Fremanezumab Fremanezumab(TEV-48
37、125)是一种 IgG2 单抗，靶点为降钙素基因相关肽(CGRP)，适应症也是偏头痛。支持本品 BLA的数据包括 HALO 研究项目在内的三期临床试验数据，临床试验纳入了 2000 多名阵发性偏头痛或慢性偏头痛患者，而且试验的主要终点和次要终点都已经达到。纳入 HALO研究项目的阵发性偏头痛患者按 1:1:1 分随机三组，一组皮下给予 fremanezumab 225mg/月，持续 3 个月，另一组起始给予 fremanezumab 675mg，随后的 2 个月给予安慰剂，第三组则给予相应的安慰剂。试验的治疗终点为 12 周时，患者每月头痛天数相对基线的改变情况。结果显示按月给药方案，患者每月
38、偏头痛天数相对基线显著下降 41.6%（-3.7 天 vs-2.2 天），按季度给药方案，每月偏头痛次数降低 3.4 天或 37.0%。纳入 HALO 研究项目的慢性偏头痛患者同样按 1:1:1 分随机三组，一组皮下给予 fremanezumab 225mg/月，持续 3 个月，另一组起始给与 fremanezumab 675mg，随后的 2 个月给予安慰剂，第三组则给予相应的安慰剂。结果显示，患者 12 周内每月偏头痛天数相对安慰剂下降 2.5 天，按月给药方案每月头痛天数降低 4.6 天，按季度给药方案每月头痛天数下降 4.3 天。Galcanezumab Galcanezumab(LY2
39、951742)是一种 IgG4 单抗，靶点为降钙素基因相关肽(CGRP)，适应症还是偏头痛。支持 BLA 的临床数据来自 3 项三期临床试验 EVOLVE-1，EVOLVE-2 和 REGAIN。在 EVOLVE-1 中，120mg galcanezumab 组患者每月头痛天数相对基线下降 50%的比例为 62.3%，240mg 组为 60.9%，安慰剂组为 38.6%，120mg galcanezumab 组患者每月头痛天数相对基线下降 75%的比例为 38.8%，240mg 组为 38.5%，安慰剂组为 19.3%；120mg galcanezumab 组患者每月头痛天数相对基线下降 10
40、0%的比例为 15.6%，240mg 组为 14.6%，安慰剂组为 6.2%。EVOLVE-2 试验也得到相似的结果数据。在安慰剂对照的REGAIN 试验中，慢性偏头痛患者被给予 120mg 或 240mg的 galcanezumab，持续 3 个月以上治疗，患者每月平均头痛天数显著低于对照组。除此以外，本品还在进行安慰剂对照的慢性丛集性头痛三期临床研究(NCT02438826)。患者每月一次皮下注射 galcanezumab，连续治疗 12 个月，主要结果指标是每周丛集性头痛发作频率相对基线的改善，该临床试验已经招募了 162 名受试者，试验结果有望在2018 年 3 月揭晓。此前，该适应症
41、已获得 FDA 的快速审评通道资格，该认证有望加速丛集性头痛适应症的上市速度。Romosozumab Romosozumab(EVENITYTM，AMG785)是一种人源化 IgG2单抗，靶点为硬骨素，romosozumab 的 BLA 已经于 2016年 7 月提交到 FDA，申请适应症为骨质疏松。支持 BLA 的数据包括安慰剂对照的 FRAME(NCT01575834)三期临床研究结果。受试者每月一次接受 romosozumab 210mg 皮下注射，持续至第 12 个月，然后每半年一次皮下注射romosozumab 60mg，持续至第 24 个月。随后三期临床试验 ARCH(NCT016
42、31214)结果显示，每月一次皮下注射本品210mg 与每周一次口服阿仑膦酸钠相比，严重心血管不良事件大幅增加（2.5%vs 1.9%），2017 年 7 月，安进公司宣布收到 FDA 的完全回信，要求其提供 ARCH 的安全性数据和三期临床试验 BRIDGE(NCT02186171)数据，以评估男性骨质疏松患者的用药安全有效性。Mogamulizumab Mogamulizumab(KW-0761，Poteligeo)是一种去岩藻糖基的人源化 IgG1 单抗，靶点为表达在皮肤 T 细胞淋巴瘤患者肿瘤细胞上的 CC 趋化因子受体 4(CCR4)。本品已经在 2012年 3 月获得日本 PMDA
43、 批准用于复发或难治性 CCR4 阳性的成人 T 细胞白血病(ATL)治疗，2014 年 3 月获准用于CCR4 阳性的周围 T 细胞淋巴瘤和皮肤 T 细胞淋巴瘤治疗，2014 年 12 月又获准用于未经化疗的 CCR4 阳性成人 T 细胞白血病治疗。2017 年 7 月，日本麒麟公司宣布mogamulizumab 用于至少经过一种药物系统性治疗后复发的 T 细胞淋巴瘤治疗的上市申请已经处于 EMA 的审评中。支持 MAA 的数据是一项随机、开放标签、多中心的三期临床试验 MAVORIC(NCT01728805)，试验以 vorinostat 为对照评估了 mogamulizumab 的安全有
44、效性。372 名难治性CTCL 患者随机接受 vorinostat 或 mogamulizumab，2017年 4 月麒麟公司宣布，MAVORIC 试验达到既定的 PFS 临床终点（254 天 vs169 天），2017 年 8 月，mogamulizumab获得 FDA 的蕈样肉芽肿和塞扎里综合征突破性疗法认定。将在 2018 提交上市申请的单抗 已经获得关键性临床终点数据，在 2018 年有望提交 BLA 的单抗药物有 12 个，分别为 lanadelumab,crizanlizumab,ravulizumab,eptinezumab,risankizumab,satralizumab,b
45、rolucizumab,PRO140,sacituzumab govitecan,moxetumomab pasudotox,cemiplimab 和 ublituximab。其中前 8 个为一般药物，后 4 个是抗癌药。2018 年有望提交上市申请的单抗 Lanadelumab Lanadelumab(SHP643，DX-2930)是一种人 IgG1 单抗，可通过抑制血浆激肽释放酶而阻止缓激肽的生产。Lanadelumab 在三期临床开展的适应症为遗传性血管性水肿（HAE），遗传血管性水肿是一种以身体受到外界侵害后引发组织水肿为特征的罕见病。Lanadelumab 已经获得美国和欧洲授予的
46、HAE 孤儿药资格和 FDA HAE 突破性疗法认定。2017 年 5 月，夏尔报告了一项为期 26 周的三期临床HELP 试验(NCT02586805)数据，该试验就 lanadelumab 的安全性和阻止 I 型和 II 型 HAE 患者急性血管水肿发生率的疗效进行了评估。试验中，49 名患者每二周一次给予lanadelumab 300mg，或每四周一次给予 lanadelumab 300mg，或每四周一次给予 lanadelumab 150mg 或安慰剂。结果显示，每二周一次给予 lanadelumab 300mg，每四周一次给予 lanadelumab 300mg 和每四周一次给予la
47、nadelumab 150mg 的患者，血管水肿发生率相比安慰剂分别下降 87%，73%和 76%，试验达到既定的主要终点和次要终点。另一项开放标签的三期临床长期安全有效性研究(NCT02741596)用以评估 lanadelumab 阻止 I 型和 II 型HAE 患者急性血管水肿发生的效率，治疗终点将在 2018 年2 月到达。本品的上市申请将在 2018 年初提交到 FDA 和EMA。Crizanlizumab Crizanlizumab(SEG101)是一种人源化单抗，靶点为血小板选择蛋白，也就是众所周知的 CD62，研究的适应症为镰状细胞疼痛危象(SCPC)。镰状细胞危象临床表现为慢
48、性溶血性贫血，易感染和再发性疼痛危象以致慢性局部缺血导致器官组织局部损坏。在安慰剂对照的二期 SUSTAIN 试验(NCT01895361)中，198 名 16 到 65 岁的患者，以 5mg/kg的剂量，每四周一次给予 crizanlizumab，连续治疗 50 周，SCPC 年化率中位值相对安慰剂下降 45.3%(1.63 vs 2.98)，用药后首次发生 SCPC 的时间相比安慰剂延长 2.9 倍（中位时间分别为 4.07 月和 1.38 月），第二次发生 SCPC 的时间相比安慰剂延长 2.0 倍（中位时间分别为 10.32 月和 5.09 月）。此前，crizanlizumab 在美
49、国和欧洲均已获得 SCPC 孤儿药认定，如果 PK/PD 数据与最终的生产工艺生产的产品一致，诺华将在 2018 年提交 BLA。Ravulizumab Ravulizumab (ALXN1210)是一种人源化，以补体 5(C5)为靶点的单抗，是 eculizumab 的下一代，目前处于注册前期阶段。其开展的临床试验包括 2 项与阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)相关的三期临床试验和 2 项与非典型溶血尿毒综合征(aHUS)相关的三期临床试验。这 2 项(PNH)三期临床试验 NCT02946463 和 NCT03056040 是基于一项 1/2 期临床试验的结果。未经补体抑制剂治疗的患者使用
50、Ravulizumab 后血浆乳酸脱氢酶（LDH）水平快速并持续下降，FACIT 疲劳量表得分显著改善。3 期临床试验NCT02946463 旨在评估 Ravulizumab 相对 eculizumab 治疗未经补体抑制剂治疗的成年 PNH 患者的安全有效性。该试验中，患者基于体重在第一天给予一个负荷剂量，第 15 天给予维持剂量(40 至 60kg 体重：负荷剂量 2400mg，维持剂量每 8 周 3000mg；60 至 100kg 体重:负荷剂量2700mg，维持剂量每 8 周 3300mg；体重大于 100kg 的患者，负荷剂量 3000mg，维持剂量每 8 周 3600mg)，而ecu