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1、第六章 甲氧氨苄嘧啶的生产工艺原理Page 2主要内容n第一节 概述n第二节 合成路线及其选择n第三节 以鞣酸为原料的生产工艺原理及过程n第四节 以香兰醛为原料的生产工艺原理及其过程Page 3第一节 概 述甲氧氨苄嘧啶(Trimethoprim)简称TMP，化学名称为2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)-嘧啶Page 4n本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦。在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶，在冰醋酸中溶解。熔点为199-203。n 本品为抗菌增效剂，能增强磺胺类药及某些抗菌素的抗菌作用。主要作磺胺类药物的增效剂。它与磺胺甲基异恶唑(SMZ)组成的复方片剂，称
2、为复方新诺明，是目前应用很广的抗菌制剂。Page 5第一节 合成路线及其选择 A BCHOCH2ClPage 6n B部分：是2，4氨基嘧啶衍生物()：若先合成2，4二氨基嘧啶，再与A部分缩合，则由于嘧啶环上的氨基须先加以保护和5位上引入基团的困难，使工艺路线冗长。所以在生产上采取逐步形成嘧啶环的途径。Page 7理想的路线:A部分与C部分缩合，最后与D部分环合。A部分Page 8n(一)3，4，5三甲氧基苯甲醛和3，4，5三甲氧基氯苄(A部分)的合成路线n1以没食子酸为原料(3，4，5-三羟基苯甲酸，五倍子酸)半合成路线 第第(1)条路线的条路线的工艺条件较简工艺条件较简易，收率较高，易，收
3、率较高，试剂价格便宜。试剂价格便宜。一勺烩一勺烩Page 9从羧基到醛基，还有哪些方法？Page 10Page 11n2以香兰醛为原料 香兰醛的来源有天然和合成两条途径。天然来源：是从木材造纸废液中回收得木质磺酸钠(木质素水解产物)，再经氧化得香兰醛。香兰醛在木质磺酸钠中的含量约占15。这是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业上利用；n人工合成：是以邻氨基苯甲醚(1)为原料经愈创木酚(2)和引入醛基而得香兰醛(3)。Page 12n从香兰醛到3，4，5三甲氧基苯甲醛（A部分）制备A部分反应步骤最短，收率较高的路线，已应用于生产BrPage 13n3以对硝基甲苯为原料：全合成路线Pag
4、e 14n4以苯酚为原料：全合成路线n旧工艺：先做醛基，后上甲氧基，总收率20%易聚合，呈易聚合，呈树脂状树脂状 Page 15n改进的合成路线：先做甲氧基，再做醛基，总收率35%磺酸基保护对位Page 16n(二)甲氧苄氨嘧啶的合成路线n关键中间体Page 17n1以甲氧丙腈为原料Page 18n嘧啶环的D部分，最简易的合成途径是选择硝酸胍为原料，可以直接引入一个氨基。TMPPage 19n2以氰乙酸乙酯（CNCH2COOC2H5）为原料（P122）n 所得化合物在嘧啶环C6位上有一个羟基，需经氯化后，再加氢以除去之。这条合成路线各步收率都较高，总收率可达70，原料易得，但步骤嫌多，应用于生
5、产不十分理想。Page 20第三节 以鞣酸为原料的生产工艺原理及过程(一)3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯的制备1.工艺原理 鞣酸(单宁酸)，国际上称为中国五倍子单宁，就是指得自五倍子中的鞣质而言。它是一种很复杂的化合物或混合物，主要成分是没食子酸和双没食子酸的葡萄糖甙。Page 21鞣酸水解得到的没食子酸，经甲基化得3，4，5三甲氧基苯甲酸，再经酯化制得3，4，5三甲氧基苯甲酸酯。“一勺烩”工艺：包括甲基化，水解和酯化三步Page 22 游离酚羟基在碱性（为什么？）下与硫酸二甲酯甲基化反应：SN2反应温度不能过高，因为硫酸二甲酯反应活性大，且易分解Page 23n水解反应，在甲基化反应后进行，
6、要提高温度，并不断把水蒸出n羧基的甲酯化反应:nRCOO =HOCOONaCOONaPage 24（二）3，4，5三甲氧基苯甲酰肼的制备1工艺原理:SN2反应COOCH3CONHNH2Page 25Page 26n2.反应条件及影响因素n配料比：3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯：水合肼=1:20n回流不能太剧烈，以免肼挥发n水分：碱性条件下，原料酯水解成酸n3.工艺过程Page 27n(三)3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制备n1.工艺原理：铁氰化钾(赤血盐)为氧化剂，把酰肼氧化为醛类CONHNH2CHOPage 28nRCONHNH2 RCON=NH RCHO+N2n副反应：二分子酰肼缩合生成腙。
7、n2RCONHNH2 RCH=NNHCOR+H2O+N2n2.反应条件及影响因素n温度：反应温度较高容易发生副反应n氧化剂：选用温和的铁氰化钾，在过量氨水中进行；用二氧化锰容易氧化成羧酸n3工艺过程Page 29n(四)2-甲氧甲基3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(简称“单甲醚”)的制备n1工艺原理n单甲醚的制备是采用两步反应n第一步，将丙烯腈在醇钠催化下与甲醇发生亲核加成，形成甲氧丙腈(18)Page 30n第二步，甲氧丙腈再与3，4，5三甲氧基苯甲醛(419)进行Knoevenagel缩合反应Page 31反应历程Page 32n2.反应条件及影响因素n水分的存在使甲醇钠分解而产生
8、的游离碱(氢氧化钠)，因此在投入丙烯腈以前加入少量乙酸乙酯（为什么要加入？），在常温下搅拌反应半小时，使乙酸乙酯与碱发生水解反应，除去可能存在的少量碱。n CH3COOC2H5+NaOH CH3COONa+C2H5OHn反应温度：n醇钠的浓度n3.工艺过程Page 33n（五)甲氧苄氨嘧啶的制备n1工艺原理n首先，在甲醇钠和无水乙醇中加入少量乙酸乙酯进行水解反应，以除去游离碱；n由上述工序制取的单甲醚(20)制得双甲醚(21)；n硝酸胍(22)与甲醇钠生成游离胍(23)；n双甲醚和游离胍环合，同时将生成的甲醇不断蒸出，促使反应完成，即得甲氧苄氨嘧啶(24)n以上四步反应“一勺烩”Page 34Page 35n单甲醚与甲醇发生的亲核加成制得双甲醚Page 36n生成的双甲醚与胍脱去二分子甲醇，环合得甲氧苄氨嘧啶。Page 37n2.反应条件及影响因素n3.工艺过程 Page 38第四节 以香兰醛为原料的生产工艺原理及其过程