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1、设备清洗清洁验证2008年3月FDA（CGMP）n设备清洁和维护：n间隔一定时间应该对设备和用具清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染。改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度。欧盟GMP：n336生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁，并储存在清洁干燥的条件下。n337洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染。良好的清洗结果的重要性n降低交叉污染的风险。n使得产品受污染报废的可能性最小。n患者的负面效应可能性最小。n降低产品投诉的发生率。n降低药监部门或其它机构检查不合格的风险。n延长设备的使用寿命。设备清洗n定义：从设备表面去除可见及不可见物质的
2、过程。n生产设备表面（接触物料）1.内表面2.外表面清洗过程去除的物质n活性成分n活性物质的衍生物n辅料（赋型剂）n清洁剂（来自清洁过程）n微生物（来自物料污染、清洁污染）清洗过程去除的物质n延长设备的使用消毒剂n润滑剂（可能接触物料的必须为食品级）n环境污染物质n设备运行过程中释放出的异物n冲洗水中残留的异物设备清洗的4个步骤：1.清洗2.消毒3.干燥4.贮存设备清洗需要说明（1）n产品配方与生产工艺必须经过评估，确定需清洁的残留物。n生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备需清洗的残留物。n当多种产品的生产使用同一设备时，应确定最难去除的组分。n说明设备组成的材质，特别是与产品接触的部
3、分。n说明设备的结构，列出取样点及取样方法，可用图示表示。设备清洗需要说明（2）n说明清洁工艺参数，例如清洁时间、温度、压力和清洗剂、消毒剂浓度。n设备清洁时的拆卸或重新装配程序。设备清洗需要说明（2）n说明清洁方式，例如在线清洗（CIP），外用设备清洗（COP），使用的溶剂或洗涤剂，清洁过程等。n清洁程序应说明清洁有效期，可通过清洁验证中微生物检测来确定。n生产完成到清洗开始之间可等待的时间应确定，可在清洁验证过程中确定，并应在三批清洁验证中重复进行。清洁验证：n清洁验证Cleaning validationn可证明用于直接与产品接触的设备表面的清洁的程序具有再现性与有效性的书面证据。清洁验
4、证的基本要求：n评估工艺过程确定应去除残留的类型。n选择合适的清洁剂n检查生产设备组成确定清洁方法，取样方法和取样点清洁验证的基本要求：n检测方法必须适合适用并经验证n必须建立书面接受标准n建立书面证据表明设备已被清洁并符合接受标准。n验证或检查中的不符合必须进行调查并通过纠偏（CAPA）程序提出报告。FDA清洗验证检查标准：n检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预期制定的标准。FDA清洗验证的要求通则：n建立书面标准操作程序（SOP）n必须建立书面的清洁方法验证通则。n清洗方法验证通则要规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证时
5、间n制订专一特定的书面验证计划n记录严正结果n最终的验证报告开始清洁验证：n最难清洁的物质和参照物质n最难清洁的部位和取样点n目检不得有可见残留物n残留物限度的确定n微生物限度标准n取样和测试方法n验证方案设备清洁的类型：n手工清洗：由操作人员用擦洗或用高压软管进行的清洗。n自动清洗：由自动控制进行洗刷直至干燥的清洗（用来模仿生产进行的清洗）。n半自动清洗：结合以上两者的清洗过程。清洁验证的策略：n质量、制造部门和技术部门必须科学地审定。n确定在验证过程中需要的文件支持。n决定的条件：产品分组设备分组限度计算选择分析方法取样位置选择最难清洁的物质和参照物质：n活性成分、复方制剂（多种活性成分）
6、n残留的“参照物”：多种活性成分中最难清洁（溶解）的物质。n辅料（赋型剂）最难清洁的部位和取样点：n设备内部死角。n清洁剂不易接触的部位。n压力、流速迅速变化处。n管径变化处。n各类工艺管路的连接处。清洁验证取样点的确定：n取样点的确定依据：1.设备最难清洗部位。2.关键部位。3.最有代表性部位。4.结构材料的不同部位。5.取样点的方便性和重现性。6.设备的总尺寸。n绘制取样点位置示意图设备清洁验证的三个层面：1.目检（肉眼检测）2.化学检验3.微生物检验1、肉眼检测限度：n目检不得有可见残留物n是直观、定性、简单评估清洁的方式n经验数据：目见能发现最低的残留物限度是1ug/cm2、化学检验-
7、残留物限度的确定n残留物浓度限度：10*10-6（百万分之十）n生物活性度：正常治疗量的1/1000n残留溶剂限度标准（1）残留物浓度限度n10*10-6（百万分之十）/10ppmn含义：上批产品残留在设备里析物质全部溶解到下批产品中的浓度限度不大于10*10-6n检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度不大于10*10-6（2）生物活性度：n正常治疗量的1/1000n含义：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000n检测：MTDD每次给药数*活性成分*每日最少给药次数（2）生物活性度：允许残留物总量（ug/cm2）=MTDD*最小生产批量*1000单个制剂质量*每日最多使用制剂数*设备内表面积（3）
8、残留溶剂限度标准：n可用于清洗的化学溶剂（三级溶剂）在下批生产中允许的溶剂残留小于初始溶剂浓度的0.5%3、微生物检测：n清洁设备的微生物限度标准应该等同于所生产的产品的微生物限度。n清洗周期验证。清洁验证取样方法：n擦拭取样（表面直接取样法）棉签取样n最终冲洗水取样漂洗液样品棉签取样n优势：1.属于物理取样2.适用于多种表面取样3.价格经济4.可以在任何的表面取样5.允许取样多种药物残渣6.可以在干燥或潮湿的表面取样7.溶剂可以很好帮助残渣分散在稀释液内棉签取样n劣势：1.依赖取样技术2.棉签和棉签的各类对回收率和特异性试验有影响3.可以有预先浸润的棉签4.不允许有较硬的棉签划伤取样表面5.
9、必须要确定回收率6.取样区域不准7.棉纤维会脱落接触平板n预罐装平板1.尺寸：15*65mm2.单位面积25cm23.用途：表面取样4.无菌包装冲洗水取样n优势1.适应在线检测2.出结果快速3.取样简单4.适用于大面积和难以到达的位置取样5.仅表面取样6.多种药物残渣可以溶出7.可以加大冲洗水的量，增加药物的溶出。冲洗水取样n劣势1.不能直接在表面取样2.残渣的溶解性取决于冲洗水的性能。3.检验量大4.冲洗水的用量可能较大5.冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出6.不能够保证相同性质的物质溶出微生物限度标准（1）n可接受标准：微生物限度决定于产品生产环境，相应产品的微生物限度，以及致病菌检验要求。n
10、棉签取样：口服制剂：100cfu/25cm2微生物限度标准（2）n在清洁结束后，干燥前，取最终清洗水。最终清洗水限度：100cfu/ml清洁验证取样：n化学取样1.棉签取样2.冲洗水取样3.最终清洗水取样n微生物取样1.棉签取样2.最终清洗水取样清洁验证检验方法：n检验方法对于分析物是特定的n检验方法必须经过验证以证明：1.合适的取样方法2.有效的检验方法清洁验证检验方法：薄膜过滤n滤膜孔径为0.45um清洗剂的选择n根据将要去除的残留物选择清洗剂n与材料相容的n安全、无危害的n经济实惠的n对环境无污染的n无毒的n对去除微生物有效的n本身非常容易去除的n低发泡的n配方应该是可控的清洗剂的使用n
11、如果有任何可能，不建议使用清洗剂1.需要对清洗剂的残留进行验证，清洗剂的使用引入了许多复杂潜在的风险2.必须有清洗剂完全信息3.在很多情况下，清洗剂的测定和分析的验证需要非常专业的知识和人力物力何时要做清洁验证n首次使用验证n日常工作中检查n清洁程序变更后n检查操作者的工作质量n产品、工艺或设备变化后n设备维修后n周期性验证设计一个全面合理的清洁验证n设备/器具清洁验证n清洁周期验证n存放周期验证n连续生产清洁验证清洁验证的新手段：TOC检测nTOC（总有机碳）：特别适用于清洁剂残留及冲洗水样的残留测定n样品中的有机碳：1.活性成分2.辅料3.清洁剂引入TOC法的好处：n可以作为清洗干净的综合
12、指标n高的灵敏度（1ppm）n使用简便n测试快速n测试成本低TOC的局限性：n进行测定的成分必须含有碳n进行测定的成分必须为水溶的n不是专门针对碳的含量测定实验室玻璃仪器的清洁验证：n在清洗验证中出现的未知峰可能是由于实验室未清洗干净的玻璃仪器引入的1.在进行玻璃仪器清洗验证时要引入至少2种活性成份2.在进行玻璃仪器清洗验证时应该使用最不容易溶解的（最难清洗的活性成份）实验室玻璃仪器的清洁验证：1.在进行玻璃仪器清洗验证时应该使用实验室最常用的玻璃仪器，最难清洗的玻璃仪器，多种材质的玻璃仪器2.如果使用洗瓶机进行玻璃仪器清洗，洗瓶机就处于最差状态（满载状态）3.手工清洁玻璃仪器仍需要进行玻璃仪器清洗验证，需要确认清洗规程不会受到人员差异的影响中国GMP修订稿（2006）n第一章总则n第四条：本规范鼓励技术进步，药品生产企业采用创新或改进的方法至少应达到本规范相同的质量保证水平，并经验证n谢谢！