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1、工艺用水的制备及验证工艺用水的制备及验证1第一页，讲稿共六十一页哦前言前言n n在水的处理、储存和分配过程中，水的质量（包括微生物和化学质量）控制是关注焦点n n与其他产品的组分不同，水通常从水系统环路的使用点直接取用，不像其他物料要经过质量检验和质量评价程序n n因此，在水系统的各个环节，都应采取措施，以使水的质量符合设定标准第二页，讲稿共六十一页哦无菌医疗器械资源管理无菌医疗器械资源管理n n制水设备应当满足水质要求并通过验证，其制备、储存、制水设备应当满足水质要求并通过验证，其制备、储存、输送应能防止微生物的污染和滋生，并不应对产品质量和输送应能防止微生物的污染和滋生，并不应对产品质量和
2、性能造成影响。制水设备应定期清洗、消毒、维护。应当性能造成影响。制水设备应定期清洗、消毒、维护。应当配备水质监控的仪器与设备，并定期记录监控结果。配备水质监控的仪器与设备，并定期记录监控结果。n n建立基本规程和记录工艺用水建立基本规程和记录工艺用水n n应制定工艺用水的规程，验证并规定工艺用水的质应制定工艺用水的规程，验证并规定工艺用水的质量标准、检验周期和保存期限。应当配备相应的储量标准、检验周期和保存期限。应当配备相应的储水条件和水质监测设备，定期记录并保存监测结果。水条件和水质监测设备，定期记录并保存监测结果。第三页，讲稿共六十一页哦无菌医疗器械资源管理无菌医疗器械资源管理n n制水过
3、程是一个“特殊过程”n n过程的确认应通过客观证据证明这个制水过程能够在相当长的时间持续地制备出符合要求的水n n清洗第四页，讲稿共六十一页哦医疗器械生产质量管理规范无菌医疗医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）器械实施细则（试行）n n第二十一条第二十一条生产企业应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应通过管道输送至洁净区。工艺用水应当满足产品质量的要求。n n第二十二条第二十二条生产企业应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。第五页，讲稿共六十一页哦医疗器械生
4、产质量管理规范无菌医疗医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）器械实施细则（试行）n n是否确定了整个生产和辅助过程中所用工艺用水的种类和用量 n n工艺用水的输送或传递是否能防止污染。若产品的加工过程需要工艺用水时，是否配备了工艺用水的制备设备，并且当用量较大时通过管道输送到洁净区的用水点。是否按规定对工艺用水进行检测第六页，讲稿共六十一页哦医疗器械生产质量管理规范无菌医疗医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）器械实施细则（试行）n n对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，是否使用符合药典要求的注射用水；若
5、用于末道清洗是否使用符合药典要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的同等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水是否使用符合药典要求的纯化水第七页，讲稿共六十一页哦医疗器械生产质量管理规范无菌医疗医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）器械实施细则（试行）n n是否有工艺用水管理规定和记录n n工艺用水的储罐和输送管道是否是用不锈钢或其他无毒材料制成，工艺用水的储罐和输送管道是否定期清洗、消毒并进行记录 第八页，讲稿共六十一页哦依据依据n n美国药典美国药典n n欧洲药典欧洲药典n nPIC/S GMPPIC/S GMPn n21 CFR 210,2
6、1121 CFR 210,211n nWHO GMPWHO GMPwaterwater技术报告技术报告Series929Series92939th Report 39th Report Annex 3Annex 3n nFDA Guide to inspections of high purity water systemsFDA Guide to inspections of high purity water systemsn nEMEAEMEAn nFDA Audits 483sFDA Audits 483s相关警告信相关警告信第九页，讲稿共六十一页哦工艺用水的划分工艺用水的划分n n饮
7、用水（Potable-Water)Potable-Water)工艺用水的“原水”n n可以是自来水或深井水n n符合国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准n n“原水”不能直接用于医疗器械的精洗.生活饮用水水质常规指标及限值.docn n纯化水（Purified Water)n n为“原水”经蒸馏、离子交换、反渗透等或其他适宜的方法制得的符合中国药典规定的水第十页，讲稿共六十一页哦工艺用水的划分工艺用水的划分n n注射用水(Water for Injection)n n为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素的试验要求。注射用水必须在有效防止内毒素产生的条件下制取、储存及分装。n n
8、灭菌注射用水(Sterile Water for Injection)(Sterile Water for Injection)n n为注射用水按照注射剂生产工艺制备而得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。第十一页，讲稿共六十一页哦工艺用水的划分工艺用水的划分n n工艺用水的应用精洗、配制和溶解针剂等工艺用水的应用精洗、配制和溶解针剂等n n关于去离子水和蒸馏水根据水的制备方法来划分。关于去离子水和蒸馏水根据水的制备方法来划分。中国药典中国药典不采用此种分类方法，而是采用名称与不采用此种分类方法，而是采用名称与水的制造过程脱钩，用化学和微生物的角度根据质量水的制造过程脱钩，用化学和
9、微生物的角度根据质量指标对水进行分类指标对水进行分类n n注意：注意：n n由于各种制备方法存在不同污染的可能性，因此对各生产装置由于各种制备方法存在不同污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染，对各个部位及流出的水应经常要特别注意是否有微生物污染，对各个部位及流出的水应经常监测，尤其是这些部位停用几小时后再使用时。监测，尤其是这些部位停用几小时后再使用时。第十二页，讲稿共六十一页哦水中的污染物水中的污染物n n可溶性无机物n n可溶性有机物n n胶质n n颗粒n n微生物n n热源n n气体等n n根据污染物的不同采取不同的纯化手段第十三页，讲稿共六十一页哦工艺用水系统微生物
10、污染的主要原因工艺用水系统微生物污染的主要原因n n进料水（革兰氏阳性菌）n n使用了没有过滤器保护的排气口n n使用了质量可信度不高的空气过滤器n n被污染的出口处发生了水的倒流n n排气口堵塞等n n水的分配系统有内源性污染n n革兰氏阳性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒革兰氏阳性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖，成为内毒素的发源地。主要采用阻止微生物进入和抑制繁殖素的发源地。主要采用阻止微生物进入和抑制繁殖的方法对系统进行清洗消毒。的方法对系统进行清洗消毒。第十四页，讲稿共六十一页哦去除热原去除热原n n去除热原是工艺用水系统设计建造的重要目标之一。自去除热原是工艺用水系统设计建造的重要目标之
11、一。自水的预处理开始，直到注射用水的使用点，水处理的许水的预处理开始，直到注射用水的使用点，水处理的许多工艺环节都考虑了去除热原的要求，如活性炭过滤、多工艺环节都考虑了去除热原的要求，如活性炭过滤、有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏。有机物去除器、反渗透、超过滤及蒸馏。n n纯化水也有控制细菌内毒素的要求（纯化水也有控制细菌内毒素的要求（纯化水也有控制细菌内毒素的要求（纯化水也有控制细菌内毒素的要求（USP32USP32和中国和中国和中国和中国20102010），），），），欧洲药典欧洲药典欧洲药典欧洲药典20002000增补版中，已作出了增补版中，已作出了增补版中，已作出了增补版中，已作出了
12、“细菌内毒素低细菌内毒素低细菌内毒素低细菌内毒素低于于于于0.25EU/mL0.25EU/mL”的规定，这意味着对制药用水细菌内毒的规定，这意味着对制药用水细菌内毒的规定，这意味着对制药用水细菌内毒的规定，这意味着对制药用水细菌内毒素的控制将会更加严格。素的控制将会更加严格。素的控制将会更加严格。素的控制将会更加严格。n n注射用水，中国药典和欧美药典对细菌内毒素的控制注射用水，中国药典和欧美药典对细菌内毒素的控制标准完全一致。标准完全一致。第十五页，讲稿共六十一页哦对化学和微生物限度的控制对化学和微生物限度的控制n n工艺用水的制备、储存与分配n n工艺用水系统的化学指标控制n n工艺用水系
13、统的微生物控制n n工艺用水系统的制水流程n n工艺用水系统的材料与安装n n工艺用水系统的验证第十六页，讲稿共六十一页哦水系统需要关注的水系统需要关注的n n水的质量n n压力系统正压n n温度n n流速n n采样点n n自控第十七页，讲稿共六十一页哦水系统总体设计水系统总体设计n n企业所在地的饮用水在不同季节的理化和微生物指标进行调查研究，以明确胶质、硬度、二氧化碳和含氯量水平等n n还应考虑：n n制水系统要求.docn n总体设计.doc第十八页，讲稿共六十一页哦纯化水系统配置原则纯化水系统配置原则n n制备设施防止微生物的滋生和污染n n储水罐、输水泵、管道及阀门材质、种类n n储
14、水罐的通气口n n储水管道及其配置原则n n任何不流动的支管死水n n储水管道的管内流动速度应大于2m/sn n保温循环水温.JPG（不是必须，注射用水必须）第十九页，讲稿共六十一页哦纯化水系统配置原则纯化水系统配置原则n n使用点和取样点的设置n n静止存水24h不能用完必须放空n nWFI回路的用户点不设过滤器Deadleg.wmv，原因一是容易微生物集聚；二是影响流速同样有微生物孳生风险n n换热器两边压差检测n n现场检测仪器设备第二十页，讲稿共六十一页哦纯化水制备纯化水制备第二十一页，讲稿共六十一页哦注射用水系统配置原则注射用水系统配置原则n n除了符合纯化水的一般要求外，还应采用循
15、环水系统除了符合纯化水的一般要求外，还应采用循环水系统n n储水罐、输水泵、管路及阀门材质、种类应符合要求储水罐、输水泵、管路及阀门材质、种类应符合要求n n储水罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器储水罐的通气口安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器n n一般采用多效蒸馏的方法一般采用多效蒸馏的方法n n具备产生纯蒸汽的设备具备产生纯蒸汽的设备n n注射用水的储存应注射用水的储存应8080度保温、度保温、7575度以上保温循环度以上保温循环或或4 4度以下存放度以下存放n n总进水口及总回水口应设有温度计，并应设有取样口总进水口及总回水口应设有温度计，并应设有取样口n n储罐和管路要规定清洗、灭菌
16、周期储罐和管路要规定清洗、灭菌周期第二十二页，讲稿共六十一页哦小型制水设备小型制水设备第二十三页，讲稿共六十一页哦水处理系统的规模水处理系统的规模n n取决于“原水”水质、生产用水量及工艺对水质的要求n n“原水”水质和工艺对水质的要求决定了制水流程的繁简，而用水量只决定了设备的大小n n系统设计应简单、可靠、拆装简便；应尽量采用标准化、通用化和系统化的零部件第二十四页，讲稿共六十一页哦工艺管路的安装工艺管路的安装n n工艺管路的安装宜采用由顶棚穿越进入用水点（不宜由地面穿出），以避免工艺用水在管道中的滞留；n n循环回路不宜安装过低，进水管路安装也不宜过低，可能造成双向污染的风险；n n支管
17、路的零死水段n n隔膜阀的原理及选用n n管路内表面质量的重要性表面抛光第二十五页，讲稿共六十一页哦工艺管路的安装工艺管路的安装n n管路设计无多余支管、管件、阀门和盲管。管路设计无多余支管、管件、阀门和盲管。n n管路设计尽量遵从给水管路宜竖向布置，在靠近用水设备附近横管路设计尽量遵从给水管路宜竖向布置，在靠近用水设备附近横向引入的原则向引入的原则n n尽量不在设备上方布置横向管路，防止水在横管上静止滞留尽量不在设备上方布置横向管路，防止水在横管上静止滞留n n从竖管上引入支管长度要短，一般不超过支管直径的从竖管上引入支管长度要短，一般不超过支管直径的6 6倍倍n n管路弯曲半径尽量大，若小
18、容易积水管路弯曲半径尽量大，若小容易积水n n管路中的阀门采用不易积水的旋塞、球阀、隔膜阀、卫生蝶管路中的阀门采用不易积水的旋塞、球阀、隔膜阀、卫生蝶阀和卫生截止阀等阀和卫生截止阀等n n管路连接最大程度避免丝扣连接，采用不易积水的对接法兰或活管路连接最大程度避免丝扣连接，采用不易积水的对接法兰或活套法兰套法兰第二十六页，讲稿共六十一页哦管路的坡度管路的坡度n n管路分配设计中应考虑适当的坡度，有利于管路内能管路分配设计中应考虑适当的坡度，有利于管路内能排净水排净水n n一般排水管的坡度为一般排水管的坡度为1 1或或1cm/m1cm/mn n若有积水，必须设置积水排泄点和阀门，排水点应尽若有积
19、水，必须设置积水排泄点和阀门，排水点应尽量少量少n n美国药典对纯化水和注射用水系统的管路处于美国药典对纯化水和注射用水系统的管路处于“湍流状湍流状态态”下流动，而不是下流动，而不是“滞流滞流”n n“湍流湍流”的状态越明显，各点速度趋向平均的程度越高。的状态越明显，各点速度趋向平均的程度越高。当处于十分稳定的湍流状态时，其平均速度为管中心最大当处于十分稳定的湍流状态时，其平均速度为管中心最大速度的速度的80809090第二十七页，讲稿共六十一页哦重要的辅助设施重要的辅助设施n n洁净蒸汽对工艺用水系统周期灭菌n n压缩空气对系统实施过压或冷却，也可用于阴阳离子混床中再生后的树脂的重新混和n
20、n氮气使纯化水储罐保持正压n n检测仪器现场测试电导率和氯离子、硫酸根离子等n n压力表用于检测系统阻力第二十八页，讲稿共六十一页哦制水流程制水流程n n原水饮用水原水饮用水n n水的软化钙镁离子的去除（硬度）、再生周期的控制、水的软化钙镁离子的去除（硬度）、再生周期的控制、树脂的更换和树脂床的消毒等树脂的更换和树脂床的消毒等n n活性炭去除水中的自由氯和有机物活性炭去除水中的自由氯和有机物n n反冲洗周期反冲洗周期n n连续循环连续循环n n活性炭的更换活性炭的更换n n过滤过滤n n去除大颗粒的预过滤去除大颗粒的预过滤n n微率微率n n超滤超滤第二十九页，讲稿共六十一页哦制水流程制水流程
21、n n离子交换去除溶解的离子杂质离子交换去除溶解的离子杂质n n注意：来自树脂的污染；来自漂洗水的污染物；水量过大时的微生物注意：来自树脂的污染；来自漂洗水的污染物；水量过大时的微生物控制；控制；PHPH的调节和测量等等的调节和测量等等n n反渗透能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热源去除反渗透能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热源去除n n注意：膜的完整性试验；温度对流量的影响；氯和注意：膜的完整性试验；温度对流量的影响；氯和PHPH的影响；冲洗时的影响；冲洗时间的影响；浓水排放率和电导率的监测等等间的影响；浓水排放率和电导率的监测等等n n超滤与反渗透相似，超滤与反渗透相似，PHPH适应性较好
22、适应性较好n n蒸馏灭菌和除热源性能稳定，重现性强蒸馏灭菌和除热源性能稳定，重现性强n n紫外线紫外线n n加热控制制成的水的微生物指标加热控制制成的水的微生物指标第三十页，讲稿共六十一页哦纯化水制水流程纯化水制水流程n n推荐新工艺推荐新工艺n n原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器第一级反渗透密过滤器第一级反渗透PHPH调节中间水箱第二级反渗调节中间水箱第二级反渗透纯化水箱纯水泵紫外线灭菌器微孔过滤器透纯化水箱纯水泵紫外线灭菌器微孔过滤器用水点用水点n n传统工艺传统工艺n n原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器原水原
23、水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器第一级反渗透中间水箱中间水泵离子交换精密过滤器第一级反渗透中间水箱中间水泵离子交换器纯化水箱纯水泵紫外线灭菌器微孔过滤器用水点器纯化水箱纯水泵紫外线灭菌器微孔过滤器用水点第三十一页，讲稿共六十一页哦注射用水制水流程注射用水制水流程n n纯化水多效蒸馏注射用水储罐紫外线灭菌器微孔过滤器（超滤）用水点第三十二页，讲稿共六十一页哦典型制水设备典型制水设备n n原水储罐原水储罐n n设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯等水箱材料多采用非金属，如聚乙烯等n n原水泵原
24、水泵n n可采用离心泵。设置高过热保护器、压力控制器，最好设有可采用离心泵。设置高过热保护器、压力控制器，最好设有自动报警系统自动报警系统n n药箱、计量泵药箱、计量泵n n假如原水水质浊度较高，通常运用精密计量泵进行自动假如原水水质浊度较高，通常运用精密计量泵进行自动加药，或根据原水水质加入适量的絮凝剂，使原水中的加药，或根据原水水质加入适量的絮凝剂，使原水中的藻类、胶体、颗粒及部分有机物凝聚为较大的颗粒，以藻类、胶体、颗粒及部分有机物凝聚为较大的颗粒，以便经后面的砂滤去除便经后面的砂滤去除第三十三页，讲稿共六十一页哦典型制水设备典型制水设备n n机械过滤器机械过滤器n n所用的滤料多采用大
25、颗粒石英砂，把原水中的絮状杂质所用的滤料多采用大颗粒石英砂，把原水中的絮状杂质去除，通过机械过滤器处理后，出水的浊度降低。机械去除，通过机械过滤器处理后，出水的浊度降低。机械过滤器罐体可采用玻璃内衬过滤器罐体可采用玻璃内衬PEPE胆的非金属罐体，或不锈钢内胆的非金属罐体，或不锈钢内衬橡胶罐体衬橡胶罐体n n活性炭过滤器活性炭过滤器n n因反渗透进水除了要求淤积密度指数因反渗透进水除了要求淤积密度指数SDI5SDI5外，还要求余氯外，还要求余氯0.1mg/L保温750C循环保温40C无菌状态存放第五十五页，讲稿共六十一页哦纯化水和注射用水的区别纯化水和注射用水的区别n n纯化水与注射用水二者的区
26、别还在于制水工艺，纯化水的制备工艺可以有各种选择，但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件，如美国药典明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透，中国药典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏。第五十六页，讲稿共六十一页哦水质检测水质检测n n中国药典中国药典20052005版版n n酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属，微生物氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属，微生物限度、细菌内毒素等限度、细菌内毒素等n nTOCTOC测试。美国药典用此项目替代了易氧化物的定性检测。测试。美国药典用此项
27、目替代了易氧化物的定性检测。n nTOCTOC是宏观调控项目，各种有机污染物、微生物及细菌内毒素等有机碳是宏观调控项目，各种有机污染物、微生物及细菌内毒素等有机碳化合物经过催化、氧化后均会转变成二氧化碳，进而改变水的电导率化合物经过催化、氧化后均会转变成二氧化碳，进而改变水的电导率n n如果如果TOCTOC控制在一个低水平上，就意味着水中有机物。微生物及细菌内控制在一个低水平上，就意味着水中有机物。微生物及细菌内毒素的含量处于较好的受控状态毒素的含量处于较好的受控状态n n微生物限度微生物限度n n纯化水：最小样品量纯化水：最小样品量1.0ml1.0ml；n n注射用水：最小样品量注射用水：最
28、小样品量100ml100ml（滤膜法）（滤膜法）第五十七页，讲稿共六十一页哦工艺用水的验证必须确认的内容工艺用水的验证必须确认的内容n n整个系统设计、零件和所用材质都要符合功能要求整个系统设计、零件和所用材质都要符合功能要求n n要达到的质量指标要达到的质量指标n n与系统运行有关的清洗、消毒、维修、预防性维护与系统运行有关的清洗、消毒、维修、预防性维护保养等详细计划和实施保养等详细计划和实施n n为确保探测到系统的超标情况所采取的措施并能确保有为确保探测到系统的超标情况所采取的措施并能确保有效效n n对系统进行连续控制的全面采样计划对系统进行连续控制的全面采样计划n n运行和维修人员的培训
29、运行和维修人员的培训n n纪录和文件的完整性纪录和文件的完整性第五十八页，讲稿共六十一页哦工艺用水的验证与设备有关的工艺用水的验证与设备有关的n n热交换器n n泵n n过滤器n n管路斜度n n不锈钢管路的焊缝n n系统原理图和竣工平面布置图第五十九页，讲稿共六十一页哦工艺用水的验证与设计有关的工艺用水的验证与设计有关的n n任何常规的清洗和维修必须容易进行，预防性保养也是重要组成部分n n一定要包含定期灭菌n n在可能的情况下，放弃赘余以及为今后使用留存一些使用点的设计（潜在污染）n n采样点以及在线探测n n分配系统和储存第六十页，讲稿共六十一页哦工艺用水的验证与验收有关的工艺用水的验证与验收有关的n n仔细检查，包括管路斜度的测量和试验仔细检查，包括管路斜度的测量和试验n n系统的压力试验（建议采用无油压缩空气）系统的压力试验（建议采用无油压缩空气）n n建造后的清洗以及钝化建造后的清洗以及钝化n n系统的功能测试（包括仪表和控制器等）系统的功能测试（包括仪表和控制器等）n n膜的完整性试验膜的完整性试验n n消毒剂的化学残留物的去除等消毒剂的化学残留物的去除等n n极限水量极限水量/正常水量正常水量/过小水量时的微生物控制等过小水量时的微生物控制等第六十一页，讲稿共六十一页哦