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1、川崎病进展川崎病进展第一页，讲稿共六十二页哦川崎病（Kawasaki disease KD）一种以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病1962年在日本首次发现,1967年日本学者川崎富作首先报道,此后欧亚美澳洲及南非各地均有报道。病因不明临床缺乏特异性检测指标我国儿童后天获得性心脏病主要病因之一我国儿童后天获得性心脏病主要病因之一第二页，讲稿共六十二页哦流流 行行 病病 学学发病率：约为4/10万（80年代）发病率增多趋势,不典型病例增多，季节：全年均可发病，冬春居多。年龄：80病例 1.5cm具备以上5项主征即可诊断本病,如有冠状动脉病变,具备4项主征即可确诊第十二页，讲稿共六十二页哦第
2、三届国际川崎病会议修订的诊断标准 (1988年12月)(1)发热持续5以上;(2)肢体末端变化:在急性期有手足硬性水肿,掌跖及指(趾)端有红斑;在恢复期,甲床皮肤移行处有膜样脱皮;皮疹:多形性红斑,躯干部较多,不发生水疱和痂皮;双眼睑结膜充血;口腔黏膜:口唇潮红,杨莓舌,口!咽部黏膜弥漫性充血;非化脓性颈淋巴结肿大,直径1.5cm;(3)疾病不能被其他已知疾病所解释“发热加上述(2)中主要体征4项即可诊断”第十三页，讲稿共六十二页哦(1)发热是必备条件,并强调(3)需排除其他疾病后方可诊断,如病毒感染、溶血性链球菌感染(暴发型、猩红热)、葡萄球菌感染(中毒性休克综合征)和耶尔森菌感染(耶尔森菌
3、感染时约10%的患者临床表现符合川崎病诊断)，冠状动脉瘤或冠状动脉扩张的特征性改变也见于耶尔森菌感染和慢性活动性病毒感染。上述标准强调第十四页，讲稿共六十二页哦日本川崎病研究委员会2002年修订第五版诊断标准(1)发热5d;(2)双眼结膜充血(无渗出物);(3)唇及口腔所见:口唇绛红、皲裂、杨莓舌、弥漫性充血;(4)皮肤改变:多形性红斑、皮疹;(5)肢体改变:(急性期)手掌、足底及指(趾)端潮红!硬肿“(恢复期)指趾端甲床及皮肤移行处膜样脱皮;(6)颈部非化脓性淋巴结肿大,常为单侧,直径1.5。上述主征符合5项及以上者即可诊断;4项者需加冠状动脉瘤或冠状动脉扩张;除外其他疾病第十五页，讲稿共六
4、十二页哦2、不完全川崎病(KD)即不典型(KD)，由于不完全患儿的临床特征比典型患儿少,但其实验室诊断指标却与典型患儿表现一致,而并非其临床特征不典型,故不完全的术语似比不典型更准确。第十六页，讲稿共六十二页哦 不典型(KD)，多发生于婴儿,冠状动脉病变的发生率比完全(KD)患儿高约85%,早期易误诊，因此必须倍加警惕。诊断不完全(KD)强调超声检查心血管病变,而不强调发热一定5天，目的防治冠状动脉病变及其后遗症。第十七页，讲稿共六十二页哦不完全川崎病(KD)诊断(美国2004年)不明原因发热5d，伴有其他诊断标准5项中的2项或3项；婴儿(6个月)除发热外,仅有其他标准中的1项或2项者,应进行
5、心脏彩超检查，并评价血沉(ESR)及C-反应蛋白(CPR)。第十八页，讲稿共六十二页哦不完全(KD)诊断的参考项目卡介苗接种处再现红斑(8个月内)；早期肛周脱屑；血小板显著增多(7d后)；超声心动图示冠状动脉壁辉度增加；CPR、ESR明显增加；心脏杂音(左房室瓣关闭不全)或心包摩擦音；低蛋白血症、低钠血症。第十九页，讲稿共六十二页哦第二十页，讲稿共六十二页哦第二十一页，讲稿共六十二页哦3、川崎病冠状动脉病变（1）超声心动图急性期可见心包积液，左室增大，二尖瓣、主动脉瓣或三尖瓣反流，冠状动脉壁辉度增强狭窄或冠状动脉扩张第二十二页，讲稿共六十二页哦正常冠状动脉无扩张，内径：3岁2.5mm,9岁3m
6、m,14岁3.5mm；冠状动脉内径（CA）/主动脉内径（OA）0.17第二十三页，讲稿共六十二页哦冠状动脉扩张超声诊断标准：轻度 内径4 mm。中度47mm；重度 8mm（即巨大动脉瘤）（CA）/（OA）0.3冠状动脉某一节段的内径超过相邻节段内径1.5倍（日本84年）第二十四页，讲稿共六十二页哦冠状动脉瘤样扩张第二十五页，讲稿共六十二页哦注意超声有一定的局限性，早期(36天)超声检查可不出现改变,发病23周检出率最高,因而失去了免疫球蛋白治疗的最佳时点；仅有1/3的患儿有冠状动脉病变；超声窗、仪器及操作人员的熟练程度等因素可影响诊断，不强调超声,将会使诊断扩大。第二十六页，讲稿共六十二页哦第
7、二十七页，讲稿共六十二页哦第二十八页，讲稿共六十二页哦男性，年龄1岁；发热超过2周以上；C反应蛋白强阳性，血小板低于20109/L；血浆蛋白低于35g/L；红细胞压积35；血沉大于100mmh或血沉增快达4周以上。（2）发生冠状动脉瘤的高危因素第二十九页，讲稿共六十二页哦半数以上的病人2年后冠状动脉瘤消失。个别患儿发展为冠状动脉狭窄或阻塞性病变引起心肌缺血、心肌梗塞 （3）冠状动脉瘤的自然病程第三十页，讲稿共六十二页哦冠状动脉瘤的最大径8 mm；冠状动脉瘤形态：囊状、念珠状、香肠状；急性发热持续21天以上；急性期使用皮质激素；发病年龄2岁以上。（4）并发心肌梗塞的高危因素第三十一页，讲稿共六十
8、二页哦4、诊断需注意川崎病常累及全身各个系统 心血管:心肌炎、心包炎+少量的心包积液、心力衰竭、心肌损害(25%),冠状动脉损害。呼吸系统:咳嗽,偶有肺梗死。第三十二页，讲稿共六十二页哦消化系统:腹痛、腹泻、肝功能损害、黄疸、胆囊积液；泌尿系统:蛋白尿、尿沉渣中白细胞数增高；神经系统:面瘫、肢体瘫痪、无菌性脑膜炎；(6)关节:肿痛。第三十三页，讲稿共六十二页哦二、川崎病的治疗二、川崎病的治疗二、川崎病的治疗二、川崎病的治疗第三十四页，讲稿共六十二页哦（一）急性期治疗1、大剂量静脉注射丙种球蛋白（IVIG）最主要治疗方法应用方法仍有争议第三十五页，讲稿共六十二页哦一般认为治疗越早越好，但部分研究
9、提示发热5d内应用者对CAA发生率无影响,但退热效果降低,用第2个疗程IVIG的患儿增多。（1 1）应用时间）应用时间第三十六页，讲稿共六十二页哦目前推荐应用时间为:病程10d内；患儿确诊在病程10日14日,只要患儿仍有症状如发热、皮疹、口唇干裂等,实验室检查示白细胞数增高、ESR增快、CPR阳性等,也应使用；如病程已超过14d，且无炎症症状和实验室指标改变则不必使用。第三十七页，讲稿共六十二页哦（2）方法与剂量：400mg/（kgd）5d；1g（kgd）2d；2g（kgd）1d。目前推荐给予单剂2 g/kg治疗第三十八页，讲稿共六十二页哦 多项Meta分析显示冠状动脉异常发生率的降低依赖IV
10、GG的剂量,且明显缩短热程，单剂2 g/kg IVGG疗效明显优于400 mg/(kgd)5 d，不良反应无差异。部分资料报道单剂1 g/kg与单剂2 g/kg疗效无显著差异，认为单剂1 g/kg是最经济的有效剂量。对心功能不良不能耐受单剂大剂量IVGG的液体量者,可以考虑几天内分次给予。第三十九页，讲稿共六十二页哦2、阿司匹林(ASA)：现为基础治疗首选药物。多项Meta分析提示:冠状动脉病变的发生率依赖IVGG的剂量,而不依赖于ASA的剂量,其在急性期的用量仍有争议第四十页，讲稿共六十二页哦（1）剂量：大剂量 80100mg/（kgd），分4次口服。大剂量ASA容易发生胃肠道反应,且导致谷
11、丙转氨酶(ALT)升高，耐受性差。亦有报道大剂量ASA可抑制血管内皮细胞环氧化酶,影响前列环素(前列腺素I2)的形成,从而促进血栓形成。第四十一页，讲稿共六十二页哦中剂量 3050mg/（kgd），分3次口服。我国多数医院治疗KD时均使用中等剂量。因ASA见效缓慢,不能显著降低CAL发生率,因此必须与IVIG同时使用。第四十二页，讲稿共六十二页哦KD热退后,ASA如何减量意见有分歧：热退后ASA应改为小剂量,即35mg/（kgd）,分12次口服,此剂量能防止血小板凝集和冠状动脉病变处的血栓形成。（2）减量与疗程：第四十三页，讲稿共六十二页哦KD热退后,炎症情况如白细胞和血小板数增高、血沉增快、
12、CRP阳性等仍存在,减量过快,可能会使CAL发生率增高。因此退热后72 h,减15-30mg/（kgd），再用2周,根据血沉、CRP等恢复情况再减为小剂量3-5mg/（kgd）,第四十四页，讲稿共六十二页哦小剂量ASA的疗程：意见较一致,对无CAL的KD患儿,持续应用68周；对有CAL的患儿需持续应用至CAL消失。第四十五页，讲稿共六十二页哦在首次报道静脉注射丙种球蛋白治疗有效之前,GCs一直作为早期治疗的一线药物。至1979年有报道单用GCs治疗冠脉瘤发生率高达65%，因此认为KD使用GCs为禁忌证，其理由在于其破坏成纤维细胞,影响冠脉病变的修复,还有增加血栓形成。1988年后陆续有报告如同
13、时使用GCs和ASA则有较好的疗效,又不增加CAL的发生。近来对治疗无反应KD患儿应用GCs治疗的争议越来越少。3、肾上腺皮质激素(GCs)：第四十六页，讲稿共六十二页哦（1）可考虑GCs作为首选药物与阿司匹林合并应用的情况：并发严重的心脏炎伴心功能不全时，大剂量IVIG治疗有加重心功能不全危险,可首选静脉给药,继之口服给药。无法得到大剂量IVIG，可根据病情采用静脉给药或口服给药；对IVIG无反应KD患儿如使用IVIG 2g/kg2剂36 h后，体温超过385(建议可观察到72 h)可加用GCs。第四十七页，讲稿共六十二页哦（2）GCs用法:甲基泼尼松2 mg/（kgd）静脉注射。热退且CR
14、P下降后改为口服并逐渐减量至停药;甲基泼尼松龙冲击治疗法:甲基泼尼松龙2030 mg/（kgd）1次/d 静脉注射,连用13 d，然后改为泼尼松2 mg/（kgd）分2次口服,CRP正常后,减至1mg/（kgd）1次/d,2周逐渐减量至停药;泼尼松口服12 mg/（kgd）,热退后减量,共用46周。第四十八页，讲稿共六十二页哦（3）注意事项：GCs可加重血凝状态,必须与ASA同用,大剂量GCs冲击治疗时建议使用肝素抗凝并行超声心动图和血压监测,如已有CAA不应使用冲击疗法。第四十九页，讲稿共六十二页哦4、其他：双嘧达莫：ASA不耐受者选用。有扩张冠状动脉、抗血小板凝聚作用,3一5 mg/(kg
15、d)。维生素E 能稳定血管壁内皮细胞、线粒体、内质网、济酶体膜，改善血管壁通透性、抵抗性，20一30 mg/(kgd)。第五十页，讲稿共六十二页哦亦称耐IVIG性KD,是指KD发病39d内,大剂量IVIG治疗后发热(38)持续4872h和CRP等检查未改善者。治疗IVIG不敏感者的对策：重复1一2次大剂量IVIG（2g/kg）皮质激素治疗；5、IVIG无反应性川崎病（KD）第五十一页，讲稿共六十二页哦对应用GCs治疗发热仍不退,可加用乌司他丁（蛋白酶抑制剂）、英利昔单抗(抗TNF2A单抗)、已酮可可碱(抑制TNF2ARNA的转录)、阿昔单抗（血小板糖蛋白bPa受体的单抗）细胞毒性药物：如环磷酰
16、氨、氨甲喋呤；血浆置换第五十二页，讲稿共六十二页哦6、考虑不完全KD,如果ESR40mm/h或CRP3mg/dL,应进行心脏超声检查并使用IVIG+ASA治疗。年龄特别小的KD患者可能只有发热症状,应及时考虑心脏超声检查和炎性指标的检测,既使不符合KD的特异性诊断标准,如果ESR和/或CRP特别高也应考虑IVIG+ASA治疗第五十三页，讲稿共六十二页哦急性期后的治急性期后的治疗与管理疗与管理第五十四页，讲稿共六十二页哦1、随访策略：(1)在病程中无冠脉扩张或急性期冠脉仅呈短暂性扩张者,无需限制日常活动，发病后4周、8周、6个月、1年和5年,随诊体检，复查2DE（二维超声心动图）、ECG（心电图
17、），最后一次随访时建议加做负荷ECG检查。第五十五页，讲稿共六十二页哦(2)小到中等冠脉瘤:口服阿司匹林35mg/kgd,直到冠脉瘤消失。一年内随访内容同时间同无冠脉扩张或急性期冠脉仅呈短暂性扩张者，之后每年复查2DE和ECG至升入初中。第五十六页，讲稿共六十二页哦如果心脏负荷试验提示心肌缺血或超声提示冠状动脉狭窄,建议做冠脉造影检查，此后每隔45年进行1次包括负荷ECG在内的随访,直至升入大学。对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者,升入初中后建议每25年行1次负荷检查,并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗。该类患儿病程第8周后不应限制日常活动,根据负荷试验结果决定限制体力活动与否。
18、第五十七页，讲稿共六十二页哦巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤应长期服用阿司匹林+华法令抗凝治疗,终生随访,限制日常活动,禁止体育运动,至少每6个月复查1次ECG,每年复查12次胸片和负荷ECG。第五十八页，讲稿共六十二页哦若心脏负荷试验或2-DE检查提示冠状动脉狭窄,则需冠脉造影确诊。有心脏缺血表现者，视情选用介入治疗（经导管冠状动脉成形术）植入入支架或手术治疗（冠脉旁路移植术）。第五十九页，讲稿共六十二页哦2、高脂血症预防：KD患儿脂代谢异常可能导致过早的动脉粥样硬化，故无论有无冠状动脉病变，都要注意饮食的合理性，低胆固醇、低盐饮食、保持适活动量，禁烟，防止高脂血症、高血压、肥胖，以减少长大后发生冠心病的危险性。第六十页，讲稿共六十二页哦3.预防接种：应用IVIG患儿，9个月后接种麻疹、风疹、流行性腮腺炎、水痘疫苗，由于IVIG中含有某些病毒抗体，如果接种过早，存留在体内的获得性抗体将中和疫苗的免疫作用。单用ASA患儿，病后2个月即可进行预防接种。第六十一页，讲稿共六十二页哦制作人：吴星恒制作人：吴星恒第六十二页，讲稿共六十二页哦