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1、关于药物制剂设计第1页，讲稿共45张，创作于星期三2 第一节第一节 概述概述n药物制剂设计的目的药物制剂设计的目的是根据临床用药的需要是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。选择合适的辅料、制备工艺，筛药物剂型。选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。第2页，讲稿共45张，创作于星期三3药物制剂设计包括以下内容：药物制剂设计包括以下内容：n处方前研究工作：处方前研究工作：对药物的理化性质
2、、药理学、药动对药物的理化性质、药理学、药动学等有一个全面认识。学等有一个全面认识。n选择合适的剂型：选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需要根据药物的理化性质和治疗需要确定给药途径和剂型。确定给药途径和剂型。n选择合适的辅料或添加剂。选择合适的辅料或添加剂。n优化处方和制备工艺。优化处方和制备工艺。第3页，讲稿共45张，创作于星期三4 第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础n给药途径和剂型的确定给药途径和剂型的确定n制剂设计的基本原则制剂设计的基本原则n制剂的剂型与药物吸收制剂的剂型与药物吸收n制剂的评价和生物利用度制剂的评价和生物利用度第4页，讲稿共45张，创作于星期三5一一 给药
3、途径和剂型的确定给药途径和剂型的确定（一）临床用药的目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药的目的及给药途径和剂型的确定 n疾病的种类和特点疾病的种类和特点n不同的给药途径不同的给药途径n不同的用药部位不同的用药部位n对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同对制剂有不同对制剂有不同的要求的要求第5页，讲稿共45张，创作于星期三61 1 口服给药的要求：口服给药的要求：n胃肠道吸收良好：胃肠道吸收良好：即良好的崩解、分散、溶出性能和吸收即良好的崩解、分散、溶出性能和吸收n避免对胃肠道刺激避免对胃肠道刺激n克服克服首过效应首过效应n具有良好的外部特征：具有良好的外部特征：如芳香气味、味觉、大小及给
4、药如芳香气味、味觉、大小及给药方法。方法。n适于特殊人群：适于特殊人群：老人和儿童常有吞咽困难，选择液体剂型或老人和儿童常有吞咽困难，选择液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。易于吞咽的小体积剂型。第6页，讲稿共45张，创作于星期三72 2 注射给药的要求注射给药的要求n根据药物性质与临床要求选用溶液型、混悬型、根据药物性质与临床要求选用溶液型、混悬型、乳剂。乳剂。n无菌、无热原，刺激性小。无菌、无热原，刺激性小。n需长期注射给药时可采用缓释注射剂。需长期注射给药时可采用缓释注射剂。n对溶液中不稳定的药物制成冻干粉针或无菌粉对溶液中不稳定的药物制成冻干粉针或无菌粉末。末。第7页，讲稿共45张，创作于
5、星期三8n皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。n按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。3.3.皮肤或粘膜部位给药皮肤或粘膜部位给药
6、第8页，讲稿共45张，创作于星期三9（二）药物的理化性质及给药途径和（二）药物的理化性质及给药途径和 剂型的确定剂型的确定n药物理化性质是药物制剂设计的基本要药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。素之一。n把握药物的理化性质把握药物的理化性质n在进行药物制剂设计时，应充分考虑理在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。和稳定性。找出制剂研发的重点找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺第9页，讲稿共45张，创作于星期三10n对于易溶于水的药物，可以制成各种固体对于易溶于水
7、的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。或液体剂型，适合于各种给药途径。n对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。的不良反应。1.1.溶解度溶解度第10页，讲稿共45张，创作于星期三11n外界因素（如空气、光、热、氧化、金属外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，离子等）的作用，使药物常常发
8、生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。n进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。的主要内容之一。n稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。可减少与外界的接触，减少分解。2.2.稳定性稳定性第11页，讲稿共45张，创作于星期三12二、制剂设计的基本原则二、制剂设计的基本原则n良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副
9、作用或其他不良性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。优势。n药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：第12页，讲稿共45张，创作于星期三13药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：药物制剂设计的基本原则主要包括以下方面：安全性：安全性：药物制剂的设计应提高药物治疗的安全性，药物制剂的设计应提高药物治疗的安全性，降低刺激性和毒副作用。降低刺激性和毒副作用。有有效效性性：药药物物的的有有效效性性不不仅仅与与给给药药途途径径有有关关，也也与与剂型和剂量有关。剂型和剂量有关。
10、可控性：可控性：体现在制剂质量的可预知性与重复性。体现在制剂质量的可预知性与重复性。稳定性：稳定性：包括物理、化学和生物学稳定性。包括物理、化学和生物学稳定性。顺应性：顺应性：指病人与医护人员对所用药物的接受程度。指病人与医护人员对所用药物的接受程度。第13页，讲稿共45张，创作于星期三14n药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。快慢的主要因素之一。n药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂型的因素有非常重要的关系。型的因素有非常重要的关系。n不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速不同剂型在体内的过程
11、不同，吸收程度与速度也不同。度也不同。三三 制剂的剂型与药物吸收制剂的剂型与药物吸收第14页，讲稿共45张，创作于星期三15（一）固体制剂与药物吸收：（一）固体制剂与药物吸收：n固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。溶出过程及跨膜转运过程的限制。n药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水水溶性、药物的浓度等有关。溶性、药物的浓度等有关。n药物本身的理化性质（如溶解度、分子量）药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。，影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。第15页，讲
12、稿共45张，创作于星期三16n同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。很大的差异。n速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。n固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。影响。第16页，讲稿共45张，创作于星期三17（二）液体制剂与药物吸收（二）液体制剂与药物吸收n溶液型制剂没有溶出过程，吸收较快溶液型制剂没有溶出过程，吸收较快n混悬型与乳剂存在溶出过程，粒子
13、越小，溶混悬型与乳剂存在溶出过程，粒子越小，溶出越快，吸收也越快。出越快，吸收也越快。n液体制剂的黏度影响药物吸收。液体制剂的黏度影响药物吸收。n眼用制剂则黏度增高，吸收增多。眼用制剂则黏度增高，吸收增多。第17页，讲稿共45张，创作于星期三18（三）皮肤、粘膜给药制剂与吸收。（三）皮肤、粘膜给药制剂与吸收。n药物通过生物膜的被动扩散与药物的脂溶药物通过生物膜的被动扩散与药物的脂溶性有密切联系。性有密切联系。n分子量大，扩散阻力大，扩散速率慢，分子量大，扩散阻力大，扩散速率慢，1000,1000,考虑加促透剂考虑加促透剂n不同粘膜吸收速率不一样。不同粘膜吸收速率不一样。第18页，讲稿共45张，
14、创作于星期三19四、制剂的评价与生物利用度四、制剂的评价与生物利用度 对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性。能地发挥疗效，降低毒性。1.1.毒理学评价毒理学评价 n包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试验。包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试验。n对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验，对于全身用药的对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验，对于全身用药的大输液，除进行刺激性试验外，还要进行过敏试验、溶血试大输液，除进行刺激性试验外，还要进行过敏试验、溶血试验及热原检查。验及热原检查。第19页，讲稿共45张，创作于星期三20
15、2.2.药效学评价药效学评价n根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，以证明该制剂有效。以证明该制剂有效。n临床前研究要求在动物体内进行，已上市的临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料代替。原料药可用资料代替。第20页，讲稿共45张，创作于星期三213.3.药物动力学与生物利用度药物动力学与生物利用度n药代动力学与生物利用度研究是药物制剂评药代动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。价的一个重要方面。n一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生验，但要求进行
16、新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。物等效性试验。n对于控缓释制剂，药典规定应在临床前进行对于控缓释制剂，药典规定应在临床前进行动物体内与普通制剂单次和多次给药的比较。动物体内与普通制剂单次和多次给药的比较。第21页，讲稿共45张，创作于星期三22第三节第三节 药物制剂处方设计前工作药物制剂处方设计前工作n一个药物从合成到最后上市，大致经历：一个药物从合成到最后上市，大致经历：药理活药理活性的筛选；性的筛选；初步药理学及分析方法研究；初步药理学及分析方法研究；处方前工作；处方前工作；处处方与制备工艺研究；方与制备工艺研究；临床研究；临床研究；申报工作。申报工作。n其中处方前工作在整个研制过程
17、中占有重要地位。其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。一、任务和要求一、任务和要求第22页，讲稿共45张，创作于星期三23处方前工作的主要任务：处方前工作的主要任务：获取新药的相关理化参数；获取新药的相关理化参数；测定其动力学特征；测定其动力学特征；测定与处方有关的物理性质；测定与处方有关的物理性质；测定新药物与普通辅料间的相互作用。测定新药物与普通辅料间的相互作用。第23页，讲稿共45张，创作于星期三24二、文献检索二、文献检索n1 1、光盘检索：、光盘检索：CACA、IPAIPA、MedlineMedline、Drug&PharmacologyDrug&Pharmacology、中国
18、、中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。n2 2、网络检索：、网络检索：MedlineMedline、RxlistRxlist、griffingriffin、pharmacypharmacy、US patentUS patent、FDAFDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPACPA等等 n3 3、期刊检索：、期刊检索：J Pharm Sci,Pharm Res,DDIP,J Contr Rel,Int J Pharm Sci,Pharm Res,DDIP,J Contr Rel,Int J
19、Pharm,J Pharm,IPA,CA,IPA,CA,中国药学文摘、国内药学期刊杂中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。志等。n4 4、书刊检索：、书刊检索：n5 5、工具书检索：、工具书检索：USPUSP、BPBP、CPCP、PDRPDR、MardindaleMardindale、Pharm ProjectPharm Project等。等。n6 6、专利检索：、专利检索：第24页，讲稿共45张，创作于星期三25（一）溶解度和（一）溶解度和pKapKa（二）分配系数（二）分配系数（三）熔点和多晶型（三）熔点和多晶型（四）吸湿性（四）吸湿性（五）粉体学性质（五）粉体学性质三、药物理化性质测定三、药
20、物理化性质测定第25页，讲稿共45张，创作于星期三26n不论何种途径给药，药物必须处于溶解状态才能吸收。不论何种途径给药，药物必须处于溶解状态才能吸收。n溶解度决定药物能否制成注射剂或液体制剂。溶解度决定药物能否制成注射剂或液体制剂。n解离常数对药物的溶解性和吸收十分重要，因为大多数药解离常数对药物的溶解性和吸收十分重要，因为大多数药物是有机的弱酸或弱碱，在不同的物是有机的弱酸或弱碱，在不同的pHpH下溶解度不同，溶解后下溶解度不同，溶解后存在的形式也不同。存在的形式也不同。npKapKa可使研究人员应用已知的可使研究人员应用已知的pHpH变化解决溶解度问题或选用合变化解决溶解度问题或选用合适
21、的盐提高制剂稳定性。适的盐提高制剂稳定性。（一）（一）溶解度和溶解度和pKpKa a第26页，讲稿共45张，创作于星期三27n药物的药物的pKapKa值、环境值、环境pHpH值、药物解离程度及溶值、药物解离程度及溶解度的关系可以用解度的关系可以用Handerson-HasselbachHanderson-Hasselbach方方程表示：程表示：n弱酸性药物弱酸性药物pH=pKa+pH=pKa+logA-/HA logA-/HA n n弱碱性药物弱碱性药物pH=pKa+pH=pKa+logB/BH+logB/BH+第27页，讲稿共45张，创作于星期三28pKapKa和溶解度的测定和溶解度的测定:
22、npKpKa a通常用酸碱滴定法。通常用酸碱滴定法。n溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和测定平衡溶解度和pH-pH-溶解度曲线，在药剂工溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl,0.1mol/L 0.9%NaCl,0.1mol/L HClHCl以及以及pH 7.4pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入的的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。第28页，讲稿共45张，创
23、作于星期三29（二）分配系数（二）分配系数n油油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。的渗透或吸收难易程度。P=在油相中药物的质量浓度在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度 第29页，讲稿共45张，创作于星期三30分配系数的测定：分配系数的测定：n用用V V2 2mlml有机溶剂提取有机溶剂提取V V1 1mlml的药物饱和溶液，测得平衡时的药物饱和溶液，测得平衡时V V2 2的的浓度为浓度为C C2 2，水相中剩余药量，水相中剩余药量M
24、=CM=C1 1V V1 1-C-C2 2V V2 2，则：，则：P=CP=C2 2V V2 2/M/Mn如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。两相中的溶解度之比。n辛醇辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P P值值差别很大。差别很大。第30页，讲稿共45张，创作于星期三31（三）熔点和多晶型（三）熔点和多晶型n多晶型（多晶型（polymorphismpolymorphism）是药物的重要物理）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶性质之一。即一种物
25、质存在着一种以上的晶型。型。n多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。第31页，讲稿共45张，创作于星期三32n具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不亚稳定型或不稳定
26、型稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。可能需要几分钟到几年的时间。n稳定型稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、具有较高的熔点、较好的稳定性、较较低的溶解度和溶出速度低的溶解度和溶出速度。相反，亚。相反，亚稳定的或稳定的或不稳定的晶型不稳定的晶型一般具有一般具有较低的熔点、较差的较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度稳定性、较高的溶解度和溶出速度。第32页，讲稿共45张，创作于星期三33（四）吸湿性（四）吸湿性n能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性。性。n药物的水溶性不同，有不同的吸
27、湿规律，药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水水溶性药物溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的湿度的增加缓缓吸湿。湿度的增加缓缓吸湿。n药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于于50%50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。容器。第33页，讲稿共45张，创作于星期三34（五）粉体学性质（五）粉体学性质n药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、
28、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。n粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散均一性及各种加工性质。散均一性及各种加工性质。第34页，讲稿共45张，创作于星期三35（六）药物的生物利用度和体内动力学参数（六）药物的生物利用度和体内动力学参数n药物制剂的剂型因素可影响药物的吸收和药效。药物制剂的剂型因素可影响药物的吸收和药效。n药动学研究主要测定药动学参数，针对药物体内的代谢药动学研究主要测定药动学参数，针对药物体内的代谢特性，结合药物的理化性质，设计合适的给药途径和剂特性，结合药物的理化性质，
29、设计合适的给药途径和剂型。型。n新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利用度和新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利用度和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。第35页，讲稿共45张，创作于星期三36四、稳定性研究四、稳定性研究n药物的稳定性研究包括两方面药物的稳定性研究包括两方面原料药原料药和制剂的稳定性。它是确定处方组成、和制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安全的重要依据。全的重要依据。n稳定性的常用测定方法有稳定性的常用测定方法有HPLCHPLC、TLCTLC、热、
30、热分析法及慢反射光谱法。分析法及慢反射光谱法。（一）（一）药物的稳定性与剂型设计药物的稳定性与剂型设计第36页，讲稿共45张，创作于星期三37n具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶型具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶型转变的速度；转变的速度；n对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行动力学研究；动力学研究；n光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性；光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性；n注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适pHpH值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存。存。第37页，
31、讲稿共45张，创作于星期三38n通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶 中，中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于室温以及室温以及5555（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用4040），然后于一定时间检查其物理性质，），然后于一定时间检查其物理性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用DSCDSC、DTADTA、TLCTLC或或HPLCHPLC进行分析。进行分析。n除了以上样品外，还需对药物和辅料在相同除了以上样品外，还需对药物和辅料在相同条件下单独进行对比实验。条件下单
32、独进行对比实验。（二）（二）固体制剂的配伍研究固体制剂的配伍研究第38页，讲稿共45张，创作于星期三39（三）（三）液体制剂的配伍研究液体制剂的配伍研究1.pH-1.pH-反应速度图反应速度图n对液体进行配伍研究最重要的是建立对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-pH-反应反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的制剂时，选择其最稳定的pHpH值和缓冲液。值和缓冲液。n对于药物溶液和悬浊液，应研究其在酸性、对于药物溶液和悬浊液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时，不同温度
33、条件下的稳定性。定剂时，不同温度条件下的稳定性。第39页，讲稿共45张，创作于星期三402 2 液体制剂液体制剂 n对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定是了解药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。性，为注射剂处方的初步设计提供依据。n对口服药物制剂，常研究
34、药物与乙醇、甘油、糖浆、对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能。主药降解反应的活化能。第40页，讲稿共45张，创作于星期三41第四节第四节 新药制剂的研究与申报新药制剂的研究与申报n药品注册管理办法药品注册管理办法适用于在中华人民共适用于在中华人民共和国境内从事药物研究和临床研究，申请药和国境内从事药物研究和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进行物临床研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品注册检验、监督管理。相关的药品注册检验、监督管理。第41页，讲稿共4
35、5张，创作于星期三42一、药品注册申请一、药品注册申请n药品注册是指依照法定程序，对拟上市销售的药品药品注册是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并作的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并作出是否同意申请的审批过程。出是否同意申请的审批过程。n药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及补充申请和再注册申请。品申请及补充申请和再注册申请。n药品涉及化学药品、中药、天然药物和生物制品。药品涉及化学药品、中药、天然药物和生物制品。第42页，讲稿共45张，创作于星期三43n新药申请是指未曾在中国境内上市销售
36、药品新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。药途径的，按照新药管理。n进口药品申请是指在境外生产的药品在中国进口药品申请是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。上市销售的注册申请。n补充申请是指新药申请、已有国家标准药品补充申请是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。增加或取消原批准事项或内容的注册申请。第43页，讲稿共45张，创作于星期三44n审批过程中的药品注册申请、已批准的临床审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。按补充申请办理。n国家食品药品监督管理局主管全国药品注册国家食品药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责对药品的临床研究、药品生管理工作，负责对药品的临床研究、药品生产和进口的审批。产和进口的审批。第44页，讲稿共45张，创作于星期三感谢大家观看第45页，讲稿共45张，创作于星期三