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1、关于药物微粒分散系的制备技术第1页，讲稿共34张，创作于星期三一、概述一、概述微微囊囊(microcapsule)(microcapsule)系系利利用用天天然然或或合合成成高高分分子子材材料料(称称为为囊囊材材)，将将固固态态药药物物或或液液态态药药物物(称称为为囊囊心心物物)包裹而成药库型微型胶囊。包裹而成药库型微型胶囊。若若使使药药物物溶溶解解或或分分散散在在高高分分子子材材料料基基质质中中，形形成成骨骨架架型型(matrix(matrix type)type)的的 微微 小小 球球 状状 实实 体体 则则 称称微微 球球(microsphere)(microsphere)。微微囊囊和和
2、微微球球的的粒粒径径属属微微米米级级（1-2501-250m m），而而粒粒径径在在纳纳 米米 级级 的的 分分 别别 称称 纳纳 米米 囊囊(nanocapsule)(nanocapsule)和和 纳纳 米米 球球(nanosphere)(nanosphere)。第四节第四节 微囊和微球微囊和微球第2页，讲稿共34张，创作于星期三药物微囊化的目的：药物微囊化的目的：(1)(1)掩盖药物的不良气味及口味。如大蒜素、鱼肝油等掩盖药物的不良气味及口味。如大蒜素、鱼肝油等 (2)(2)提高药物的稳定性。如提高药物的稳定性。如胡萝卜素、阿司匹林等胡萝卜素、阿司匹林等 (3)(3)防止药物在胃内失活或减
3、少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4)(4)使液态药物固态化便于应用与贮存。如使液态药物固态化便于应用与贮存。如VEVE (5)(5)减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化 (6)(6)可制备缓释或控释制剂。吲哚美辛微囊可制备缓释或控释制剂。吲哚美辛微囊 (7)(7)使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 (8)(8)将活细胞或生物活性物质包囊将活细胞或生物活性物质包囊第3页，讲稿共34张，创作于星期三药物微囊化进程：药物微囊化进程：近年采用微囊化技术的药物已有近年采用微囊化技术的药物已有3030多种，如解热镇痛多种，如解热镇
4、痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。断用药等。抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。应用影细胞应用影细胞(ghost cell)(ghost cell)或重组细胞或重组细胞(如红细胞如红细胞)作载作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体滴度提高。可使抗体滴度提高。近近1010年年报报道道得得较较多多的的是是多多肽肽蛋蛋白白类类、酶酶类类（包包括括疫疫苗苗）、酶酶和和激激素素类类药药物物的的微微囊囊化化。这这对对微微囊囊化化
5、研研究究及及应应用用都都起起了很大的促进作用。了很大的促进作用。第4页，讲稿共34张，创作于星期三二、微囊与微球的载体材料二、微囊与微球的载体材料(一一)囊心物囊心物(core material)(core material)主药，稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促主药，稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。(二二)囊材囊材为天然、半合成或合成的高分子材料为天然、半合成或合成的高分子材料第5页，讲稿共34张，创作于星期三1.1.天然高分子材料天然高分子材料明胶明胶(gelitin)(gelitin)、阿拉伯胶、海藻酸钠
6、、阿拉伯胶、海藻酸钠(alginate)(alginate)、壳、壳聚糖聚糖(chitosan)(chitosan)、蛋白、蛋白(protein)(protein)、淀粉衍生物、淀粉衍生物2.2.半合成高分子材料半合成高分子材料CMC-Na,CAP,EC,MC,HPMCCMC-Na,CAP,EC,MC,HPMC3.3.合成高分子材料合成高分子材料生物不降解且不受生物不降解且不受pHpH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等。影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等。生物不降解但可在一定生物不降解但可在一定pHpH条件下溶解的囊材：聚丙烯条件下溶解的囊材：聚丙烯酸树脂类等。酸树脂类等。生物可降解的材料：如聚碳酸酯、聚
7、氨基酸、聚乳酸生物可降解的材料：如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)(PLA)、聚乳酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚体聚乙醇酸共聚体(PLGA)(PLGA)、聚乳酸、聚乳酸-聚乙聚乙二醇嵌段共聚体二醇嵌段共聚体(PLA-PEG)(PLA-PEG)、乙交酯丙交酯共聚物、乙交酯丙交酯共聚物、-己内酯与丙交酯共聚物等。己内酯与丙交酯共聚物等。第6页，讲稿共34张，创作于星期三三、微囊的制备三、微囊的制备物理化学法物理化学法物理机械法物理机械法化学法化学法第7页，讲稿共34张，创作于星期三(一一)物理化学法（相分离法）物理化学法（相分离法）本法的微囊化步骤大体可分为四步本法的微囊化步骤大体可分为四步 ：囊心
8、物的分散囊心物的分散囊材的加入囊材的加入囊材的凝聚沉积囊材的凝聚沉积囊材的固化。囊材的固化。第8页，讲稿共34张，创作于星期三（1 1）基本原理和工艺流程）基本原理和工艺流程 ：凝聚剂：强亲水性电解质硫酸钠凝聚剂：强亲水性电解质硫酸钠 1.1.单凝聚法单凝聚法第9页，讲稿共34张，创作于星期三（2 2）成囊的因素条件）成囊的因素条件浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；温度过高不能胶凝，降低温度可加速胶凝。温度过高不能胶凝，降低温度可加速胶凝。交联剂的影响：交联剂的影响：交联固化交联固化胺醛缩合反应胺醛缩合反应使用甲醛作交联剂的最佳使用甲醛作交联剂
9、的最佳pHpH范围是范围是8-98-9。交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶微囊脆性太大。微囊脆性太大。明胶溶液浓度与温度的影响：明胶溶液浓度与温度的影响：第10页，讲稿共34张，创作于星期三u药物与凝聚相的性质药物与凝聚相的性质亲水性适度：药物与凝聚相有亲和力亲水性适度：药物与凝聚相有亲和力药物过于疏水药物过于疏水-不能混悬于水及凝聚相中，空囊不能混悬于水及凝聚相中，空囊药物过于亲水药物过于亲水-只能混悬于水，不能混悬于凝聚相中只能混悬于水，不能混悬于凝聚相中呈囊呈囊u电荷电荷 电位的增加值较大者电位的增加值较大者(9-90mV)(9-90mV
10、)，均能制得，均能制得明胶微囊；而明胶微囊；而电位的增加值较小者电位的增加值较小者(0-8mV)(0-8mV)，往往就，往往就无法包裹成囊。无法包裹成囊。u凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 浓度低浓度低第11页，讲稿共34张，创作于星期三2.2.复凝聚法复凝聚法(complex coacervation)(complex coacervation)系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。的方法。复合材料：明胶与阿拉伯胶（或复
11、合材料：明胶与阿拉伯胶（或CMC或或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。等。第12页，讲稿共34张，创作于星期三复凝聚法的工艺流程复凝聚法的工艺流程 将溶液将溶液pHpH值调至明胶的等电点以下值调至明胶的等电点以下(如如pH pH 4.04.5)4.04.5)使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊物，溶解度降低而凝聚成囊。第13页，讲
12、稿共34张，创作于星期三3.3.溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法(solvent-nonsolvent)(solvent-nonsolvent)是是在在囊囊材材溶溶液液中中加加入入一一种种对对囊囊材材不不溶溶的的溶溶剂剂(非非溶溶剂剂)，引引起起相相分分离离，而而将将药药物物包包裹裹成成囊囊的的方方法。法。药药物物可可以以是是固固体体或或液液体体，但但必必须须对对溶溶剂剂和和非非溶溶剂剂均不溶解，也不起反应。均不溶解，也不起反应。第14页，讲稿共34张，创作于星期三4.4.改变温度法改变温度法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素基纤维素(EC)(EC)作囊
13、材时，可先在高温溶解，作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。后降温成囊。第15页，讲稿共34张，创作于星期三5.5.液中干燥法液中干燥法从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法剂挥发法(in-liquid drying)(in-liquid drying)。第16页，讲稿共34张，创作于星期三（二）（二）物理机械法物理机械法1.1.喷雾干燥法喷雾干燥法(spray drying)(spray drying)2.2.喷雾冻凝法喷雾冻凝法(spray congealing)(spray
14、congealing)3.3.流化床包衣法流化床包衣法(fluidized bed coating)(fluidized bed coating)4.4.多孔离心法多孔离心法（m multiorifice centrifugal ultiorifice centrifugal process)process)5.5.锅包衣法（锅包衣法（pan coatingpan coating）6.6.超临界流体法（超临界流体法（supercritical fluidssupercritical fluids）7.7.转碟法（转碟法（spinning disk atomizationspinning dis
15、k atomization）第17页，讲稿共34张，创作于星期三（三）化学法（三）化学法1.1.界面缩聚法界面缩聚法(interface polycondensation)(interface polycondensation)2.2.辐射交联法：辐射交联法：6060CoCo 第18页，讲稿共34张，创作于星期三明胶微球：明胶微球：用明胶等天然高分子材料，以乳化交联法用明胶等天然高分子材料，以乳化交联法制备微球。制备微球。白蛋白微球：白蛋白微球：清蛋白微球可用上述的液中干燥法或喷雾干清蛋白微球可用上述的液中干燥法或喷雾干燥法制备。燥法制备。淀粉微球：淀粉微球：淀粉微球系由淀粉水解再经乳化聚合制
16、得。淀粉微球系由淀粉水解再经乳化聚合制得。聚酯类微球：聚酯类微球：聚酯类微球可用液中干燥法制备。聚酯类微球可用液中干燥法制备。磁性微球：磁性微球：首先用共沉淀反应制备磁流体（首先用共沉淀反应制备磁流体（FeFe3 3O O4 4）。）。再制备含药磁性微球。最后在无菌操作条件下静态吸附再制备含药磁性微球。最后在无菌操作条件下静态吸附药物，制得含药磁性微球。药物，制得含药磁性微球。四、微球的制备四、微球的制备第19页，讲稿共34张，创作于星期三五、影响微囊五、影响微囊(球球)粒径的因素粒径的因素 1.1.药物的粒径药物的粒径微囊的粒径约为微囊的粒径约为l0l0 m m时，囊心物粒径应达到时，囊心物
17、粒径应达到l-2l-2 m m；微囊的粒径约为微囊的粒径约为5050 m m时，囊心物粒径应在时，囊心物粒径应在6 6 m m以下。以下。2.载体材料的用量载体材料的用量3.制备方法制备方法4.温度温度5.搅拌速率搅拌速率6.附加剂浓度附加剂浓度7.材料相的粘度材料相的粘度第20页，讲稿共34张，创作于星期三六、微囊（球）中药物的释放及体内转运六、微囊（球）中药物的释放及体内转运（一）药物的释放（一）药物的释放1.1.扩散扩散2.2.囊膜或骨架的溶解囊膜或骨架的溶解3.3.囊膜或骨架的消化与降解囊膜或骨架的消化与降解（二）体内转运（二）体内转运生物粘附系统：生物粘附系统：HPMC,Carbop
18、ol 941HPMC,Carbopol 941第21页，讲稿共34张，创作于星期三七、微囊（球）质量的评定七、微囊（球）质量的评定 （二）微囊的载药量与包封率（二）微囊的载药量与包封率（三）药物的释放速率（三）药物的释放速率（四）体内分布实验（四）体内分布实验 1.1.给药部位微球残余药量的测定给药部位微球残余药量的测定 2.2.血药浓度的测定血药浓度的测定（五）稳定性考察（五）稳定性考察（六）有机溶剂残留（六）有机溶剂残留（七）表面特性（七）表面特性（八）生物相容性和生物降解性（八）生物相容性和生物降解性（一）形态、粒径及其分布（一）形态、粒径及其分布光学显微镜、扫描或透射电子显微镜光学显微
19、镜、扫描或透射电子显微镜第22页，讲稿共34张，创作于星期三八、微囊（球）作为药物载体的应用八、微囊（球）作为药物载体的应用（一）口服用药（一）口服用药吲哚美辛微粉吲哚美辛微粉复凝聚法制成明胶微囊复凝聚法制成明胶微囊缓释缓释作用作用（二）肺部吸入给药（二）肺部吸入给药胸腺五肽胸腺五肽喷雾干燥技术制成固体脂质微球喷雾干燥技术制成固体脂质微球具有良好的吸入特性。具有良好的吸入特性。（三）注射给药（三）注射给药蛋白和多肽类的长效注射微球制剂蛋白和多肽类的长效注射微球制剂第23页，讲稿共34张，创作于星期三第五节第五节 纳米粒与亚微粒纳米粒与亚微粒 一、概述一、概述纳米粒（纳米粒（Nanopartic
20、lesNanoparticles）：粒径）：粒径10-10-100nm100nm。架实体型的架实体型的纳米球（纳米球（NanospheresNanospheres）膜壳）膜壳药库型药库型纳米囊（纳米囊（NanocapsulesNanocapsules）。）。亚微粒：亚微囊、亚微球，亚微粒：亚微囊、亚微球，100-1000nm100-1000nm第24页，讲稿共34张，创作于星期三纳米粒的特点纳米粒的特点纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内皮系统纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内皮系统丰富的部位具有被动性的靶向性；丰富的部位具有被动性的靶向性；经过一些特殊的包衣技术处理也会产经过一些特殊的包衣技术处理也会产生
21、主动靶向作用。生主动靶向作用。第25页，讲稿共34张，创作于星期三 纳米粒的应用纳米粒的应用 提高治疗癌症的药效，纳米粒直径小于提高治疗癌症的药效，纳米粒直径小于100nm100nm，能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏，能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；的血管壁对纳米粒有生物粘附性；提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的效果；细菌感染的效果；第26页，讲稿共34张，创作于星期三 作为口服制剂，纳米粒载体可以防止多肽、作为口服制剂，
22、纳米粒载体可以防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物利用度。利用度。作为粘膜给药的载体，如一般滴眼剂消除半衰期作为粘膜给药的载体，如一般滴眼剂消除半衰期仅仅13min13min，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上,可大大延长作用时间；纳米粒还可制成鼻粘膜、可大大延长作用时间；纳米粒还可制成鼻粘膜、经皮吸收（作为微贮库在角质层贮藏）等各种经皮吸收（作为微贮库在角质层贮藏）等各种给药途径的制剂，达到延长或提高药效的目的。给药途径的制剂，达到延长或提高药效的目的。第27页，讲稿共34张，创作于星期三二、纳米粒与亚微粒
23、的制备方法二、纳米粒与亚微粒的制备方法天然高分子凝聚法天然高分子凝聚法乳化聚合法乳化聚合法液中干燥法液中干燥法自动乳化法自动乳化法聚合物囊束法聚合物囊束法第28页，讲稿共34张，创作于星期三三、固体脂质纳米粒的制备方法三、固体脂质纳米粒的制备方法 固体脂质纳米粒（固体脂质纳米粒（Solid Lipid NanoparticlesSolid Lipid Nanoparticles，SLNSLN）系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。）系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。制备方法：制备方法：l熔融熔融-匀化法匀化法l冷却冷却-匀化法匀化法l纳米乳法纳米乳法第29页，讲稿共
24、34张，创作于星期三四、磁性纳米粒的制备方法四、磁性纳米粒的制备方法 第一步先用共沉淀反应制备磁流体第一步先用共沉淀反应制备磁流体第二步制备含药磁性纳米粒第二步制备含药磁性纳米粒第30页，讲稿共34张，创作于星期三五、纳米粒与亚微粒的修饰五、纳米粒与亚微粒的修饰 1.1.长循环纳米球：长循环纳米球：用用PEGPEG修饰修饰PLA/PGAPLA/PGA共聚物共聚物纳米球，表面被纳米球，表面被PEGPEG覆盖，所得的纳米球表覆盖，所得的纳米球表面亲水性增强，明显延长在血液循环中的面亲水性增强，明显延长在血液循环中的滞留时间，称长循环纳米球。滞留时间，称长循环纳米球。2.2.表面电荷修饰亚微粒表面电
25、荷修饰亚微粒 :紫杉醇紫杉醇PLGAPLGA（乙交（乙交酯共聚物）亚微粒表面带负电荷，为了对带负酯共聚物）亚微粒表面带负电荷，为了对带负电荷的血管壁增加吸附，用阳离子表面活性剂电荷的血管壁增加吸附，用阳离子表面活性剂DMAB(DMAB(溴化双十二烷基二甲基胺溴化双十二烷基二甲基胺)修饰亚微修饰亚微粒，使亚微粒表面带负电荷，提高紫杉醇粒，使亚微粒表面带负电荷，提高紫杉醇的药效。的药效。第31页，讲稿共34张，创作于星期三3.3.免疫纳米球：免疫纳米球：单克隆抗体与药物纳米单克隆抗体与药物纳米球、亚微粒结合，静脉注射可产生自动球、亚微粒结合，静脉注射可产生自动靶向作用。靶向作用。4.4.温度敏感纳
26、米粒与亚微粒温度敏感纳米粒与亚微粒:应用温敏应用温敏高分子材料，温度改变理化性质改变，高分子材料，温度改变理化性质改变，加速药物释放。加速药物释放。5.pH5.pH敏感纳米粒与亚微粒敏感纳米粒与亚微粒 :某些高分某些高分子材料可在介质子材料可在介质pHpH改变时提高释药速率改变时提高释药速率，而达到在，而达到在pHpH不同的病灶组织实现靶向不同的病灶组织实现靶向给药。给药。第32页，讲稿共34张，创作于星期三 六、纳米粒的质量评定、纳米粒的质量评定1.1.形态和粒径分布形态和粒径分布形态：电镜观察，并提供照片。形态：电镜观察，并提供照片。粒径分布：激光散射粒度分析仪粒径分布：激光散射粒度分析仪2.2.电位：电位：15mV15mV3.3.再分散性再分散性 4.4.载药量与包封率载药量与包封率5.5.药物释放速率药物释放速率 纳米粒在开始纳米粒在开始0.5h0.5h内的释放量应低于内的释放量应低于4040。6.6.稳定性、有机溶剂残存量稳定性、有机溶剂残存量第33页，讲稿共34张，创作于星期三感谢大家观看第34页，讲稿共34张，创作于星期三