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1、关于血管炎治疗中免疫抑制剂的应用第1页,讲稿共51张,创作于星期三主要内容 免疫抑制治疗方案的不确定性 免疫抑制剂的分类 免疫抑制剂的作用机制 血管炎中免疫抑制剂的应用血管炎治疗中免疫抑制剂的应用第2页,讲稿共51张,创作于星期三一、血管炎的复杂性 疾病的分类不同疾病 疾病的严重程度同一疾病 受累器官的差异同一疾病 机体的反应性同一疾病不同个体一、治疗方案的不确定性第3页,讲稿共51张,创作于星期三二、循证医学(Evidence-Based Medicine)的尴尬 循证医学与经验医学:推翻了太多的推断、假说,改变了我们的临床实践 科学研究中的急功近利:荷兰学者的造假使得欧洲心脏病协会的一个指
2、南致80余万人死亡;美国贝尔实验室一名研究人员四年内的17篇论文全是水货;美国妇女健康协会雌激素的替代疗法被紧急叫停 循证医学的证据被不恰当的利用:制药企业资助的研究结果较其它资金资助的平均被夸大4倍一、治疗方案的不确定性第4页,讲稿共51张,创作于星期三三、大数据(big data)时代的来临 沃尔玛尿布与啤酒的故事 医疗大数据:历史、现状与未来 医疗大数据对统计学的要求:样本=全体,统计方法=穷举一、治疗方案的不确定性第5页,讲稿共51张,创作于星期三四、精准医疗(Precision Medicine)基础:个体化医疗+基因测序技术进步+大数据 我国的精准医疗已经起步 精准医疗的实质=精确
3、诊断+精确治疗一、治疗方案的不确定性第6页,讲稿共51张,创作于星期三分类方法 根据生物特性分类 根据作用机制分类 按代分类 根据合成方法分类二、免疫抑制剂的分类第7页,讲稿共51张,创作于星期三根据生物特性分为两大类:非生物性制剂:免疫亲合素结合类包括神经钙蛋白抑制剂如环孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白抑制剂如雷帕霉素等;抑制细胞分裂核酸代谢包括非选择细胞毒药物如硫唑嘌呤、环磷酰胺和淋巴细胞选择性如霉酚酸酯、来氟米特等;自然物质如皮质激素类和雷公藤内酯醇;虫草提取物FTY720。二、免疫抑制剂的分类第8页,讲稿共51张,创作于星期三根据生物特性分为两大类:生物性制剂:抗体类包括多克隆抗淋
4、巴细胞如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠单抗如抗CD3及人体化单抗如抗IL一2R链;融合蛋白质如CTLA4 Ig细胞因子及其受体IL-10、IL一4、TGF、IFN、IFN受体。二、免疫抑制剂的分类第9页,讲稿共51张,创作于星期三根据作用机制又可分为五类:细胞因子合成抑制剂:CSA类、FK506 细胞因子作用抑制剂:RPM、Leflunomide DNA/RNA合成抑制剂:MMF、BQR 细胞成熟抑制剂:脱氧精胍素 非特异性抑制细胞生长诱导剂:SKF105685二、免疫抑制剂的分类第10页,讲稿共51张,创作于星期三根据合成方法,免疫抑制剂大致可分为四类:微生物酵解产物:环孢菌素、他克莫司
5、、雷帕霉素及其衍生物咪唑立宾等 完全有机合成物:烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等 半合成化合物:霉酚酸酯、脱氧精瓜素等 生物制剂:抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、各种单克隆抗体等。二、免疫抑制剂的分类第11页,讲稿共51张,创作于星期三根据其发展状况,免疫抑制剂大致可分为第一代 如强的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白等第二代 包括环孢素类和他克莫司第三代 主要药品为雷帕霉素、霉酚酸酯第四代 主要为生物制剂包括各种单克隆抗体等二、免疫抑制剂的分类第12页,讲稿共51张,创作于星期三近几年出现的新免疫抑制剂,有的已被FDA批
6、准:大环内酯类:依维莫斯(Everolimus),作用机制类似于雷帕霉素 生物制剂:贝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞外区融合蛋白,阿法赛特(Alefacept),与人IgG1Fc区连接的淋巴细胞功能相关抗原3CD2结合部分,蛋白酶体抑制物:硼替佐米(Bortezomib)单克隆抗体:依库丽(Eculizumab),针对C5a,ASKP1240,新的CD40单抗 来氟米特活性代谢产物类似物FK778(manitimus)JAK3 抑制剂二、免疫抑制剂的分类第13页,讲稿共51张,创作于星期三糖皮质激素的药理作用 抗炎作用:抑制特异性和非特异性炎症,减轻急性炎症期的渗出、水肿和
7、炎性细胞浸润减轻炎症后期的纤维化、硬化 免疫抑制作用:抑制炎症细胞反应、抑制炎症介质抑制细胞免疫、减少抗体、补体产生 其它三、免疫抑制剂的作用机制第14页,讲稿共51张,创作于星期三雷公藤作用机制 诱导T淋巴细胞的凋亡 抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应 抑制淋巴细胞的增殖 抑制核细胞因子NFB的活力,抑制VEGF,抑制细胞粘附因子等三、免疫抑制剂的作用机制第15页,讲稿共51张,创作于星期三免疫亲和素类作用机制:三、免疫抑制剂的作用机制第16页,讲稿共51张,创作于星期三MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASEBLOCKCsAFK506FKBP12CYCLOPHI
8、LINNFAT Activation *NFAT*NFAT第17页,讲稿共51张,创作于星期三雷帕霉素作用机制:三、免疫抑制剂的作用机制第18页,讲稿共51张,创作于星期三Action of rapamycinRapamycinNo RapamycinReceptor ligationPSTORTORSActive siteTOR autophosporylationactivates downstream events,e.g.P70 S6 kinaseactivates translationSteric hindrance of function(autophosporylation?)
9、prevents activation oftranslationFK-bindingprotein(FKBP)SerineRapamycin:FKBPcomplex第19页,讲稿共51张,创作于星期三硫唑嘌呤作用机制 通过在细胞分裂的S期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成而发挥抑制T及B淋巴细胞的增殖作用三、免疫抑制剂的作用机制第20页,讲稿共51张,创作于星期三环磷酰胺作用机制 通过对核酸复制的影响而发挥细胞毒作用,主要作用于S期,使细胞分裂受阻于G2期之前,对静止期细胞无影响三、免疫抑制剂的作用机制第21页,讲稿共51张,创作于星期三霉酚酸酯作用机制:MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性 的
10、IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用,可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏,抑制 DNA合成淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径,细胞将停留在S期而不再增殖,非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行,因此骁悉不会引起骨髓抑制及肝肾毒性三、免疫抑制剂的作用机制第22页,讲稿共51张,创作于星期三下图总结了各种免疫抑制剂的主要作用环节三、免疫抑制剂的作用机制第23页,讲稿共51张,创作于星期三TherapeuticmonoclonalsT-cellDrugsandothertreatmentsIL-2RG0G0G1SG2/MG1/0STEROIDCTLA-4-FcFUSIONPROTE
11、INU.V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYSActivationby antigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI:TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2RTOXINSIL-2RCytokinesynthesis第24页,讲稿共51张,创作于星期三儿童期血管炎是一类复杂的多系统疾病,临床表现及严重性取决于受累血管的大小、部位、损伤
12、的严重程度及基础病理学发病机制除了遗传背景及环境因素外,还与免疫包括体液免疫及细胞免疫功能异常有关,而感染往往是重要的诱因其治疗往往需要包括皮肤科、风湿免疫科、心脏科、肾脏科、神经科、消化科等多科协作四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用第25页,讲稿共51张,创作于星期三用不用?用什么?单用还是联用?怎么用?免疫抑制剂的应用原则:根据疾病的种类选择 根据疾病的严重性选择 根据药物的作用靶点选择四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用第26页,讲稿共51张,创作于星期三IgA血管炎川崎病结节性多动脉炎ANCA相关性血管炎多发性大动脉炎原发性中枢神经系统血管炎四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用第27页,讲稿共51张,
13、创作于星期三诊断以下肢为主的紫癜或瘀斑,加下列任何一条可诊断 关节炎或关节痛 腹痛 病理证实IgA沉积 肾脏受累(蛋白尿和/或血尿)IgA血管炎(Henoch Schnlein Purpura)第28页,讲稿共51张,创作于星期三治疗 轻型病例:皮质类固醇应用有争议,焦点在于能不能预防肾脏损害?关键在于剂量、疗程,推荐:初始足量,总疗程3个月 严重病例:甲强龙冲击(30 mg/kg,1g)后足量强的松口服,总疗程根据病情决定 威胁生命的病例(可能需要血浆置换):甲强龙+环磷酰胺(750mg/m2)双冲击,总疗程同上(CTX总量150mg/kg),IgA血管炎第29页,讲稿共51张,创作于星期三
14、典型川崎病的诊断(AHA):发热持续至少5天,加下列标准中的4条 双侧结膜充血 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹 四肢末端或会阴部改变排除类似表现的其它疾病川崎病(Kawasaki disease)第30页,讲稿共51张,创作于星期三不完全(Incomplete)川崎病诊断发热持续至少5天,下列标准4条 双侧结膜充血 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹 四肢末端或会阴部改变超声心动图发现冠脉异常川崎病第31页,讲稿共51张,创作于星期三不典型(atypical)川崎病的诊断发热持续至少5天,下列标准符合4条或10%4.单个或多个神经病变 5.迁移性肺部侵润 6.副鼻窦痛或X线片透
15、光降低 7、活检证实血管腔外嗜酸细胞侵润。ANCA相关性血管炎第40页,讲稿共51张,创作于星期三治疗 诱导缓解:儿童资料很少,主要参考成人:糖皮质激素+CTX,近来的研究表明,生物制剂及血浆置换效果不错 维持治疗:霉酚酸酯、硫唑嘌呤 难治病例:英夫利昔5 mg/kg,每月2次;利妥昔375 mg/M2/每周一次,共4次;IVIG2g/kg每月一次ANCA相关性血管炎第41页,讲稿共51张,创作于星期三诊断(2009EULAR标准)主动脉或其主要分支及肺动脉血管造影的典型改变,加下列标准之一:周围脉搏缺如或跛行 四肢血压差10mmHg 主动脉或主要分支血管杂音 高血压(收缩压或舒张压95百分位
16、)急性期反应蛋白升高(ESR/CRP)多发性大动脉炎第42页,讲稿共51张,创作于星期三治疗 糖皮质激素的诱导缓解率在60%,推荐剂量1mg,1-3月改为隔日顿服,维持1年以上,但在减量过程中50%复发 器官严重受累或威胁生命:CTX冲击 存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗等的散在报道多发性大动脉炎第43页,讲稿共51张,创作于星期三附:血管外科治疗适应症 Hypertension from stenotic coarctation of theaorta or renovascular disease.End organ ischaemia or peripheral limbischa
17、emia.Cerebral ischaemia.Aortic or arterial aneurysms,or aorticregurgitation.多发性大动脉炎第44页,讲稿共51张,创作于星期三原发性中枢神经系统血管炎(Childhood primarycentral nervous system vasculitis,cPACNS),对儿童来说,往往是灾难性的,如果早期诊断,中枢神经系统的损害可能被逆转。原发性中枢神经系统血管炎第45页,讲稿共51张,创作于星期三目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年Calabrese的成人诊断标准:健康儿童新出现的神经系统损害和/
18、或精神症状+血管造影或中枢神经系统血管炎的组织学证据,而没有可以解释的系统性疾病。原发性中枢神经系统血管炎第46页,讲稿共51张,创作于星期三根据受累血管的大小和病程,将cPACNS分成三个亚型:血管造影阳性的非进行性的cPACNS血管造影阳性的进行性的cPACNS(诊断以后3个月内出现新的损害为进展性)。这两型患儿均为中等和大血管受累,临床出现典型的神经定位表现如一侧感觉或运动神经缺陷等,全身炎性标记物及脑脊液前者多正常,后者多升高。颅脑MRI见病变血管区域的缺血性改变,血管造影可以狭窄、扭曲、串珠状改变甚至闭塞。原发性中枢神经系统血管炎第47页,讲稿共51张,创作于星期三血管造影阴性的cP
19、ACNS本型患儿受累的小血管,除了弥漫或局灶神经症状外,还可能有发热倦怠等,炎性标记物正常,但脑脊液细胞增多,蛋白增加。MRI表现为单侧或双侧单发或多灶性改变,白质及灰质均可受累。原发性中枢神经系统血管炎第48页,讲稿共51张,创作于星期三非进展性的cPACNS的患儿,3-6月的肝素抗凝,然后持续阿司匹林预防卒中,强的松用否还有争议后两种类型患儿的治疗除了抗凝外,包括每月CTX500750 mg/m2+强的松(初始计量2mg/kg/d),然后MMF或硫唑嘌呤18月。原发性中枢神经系统血管炎第49页,讲稿共51张,创作于星期三基础医学和临床医学的发展日新月异,我们的年代正在进入大数据精准医学的年代,精确诊断、精确治疗已经指日可待,不必迷信书本、不必迷信权威,但却需要不断更新自己的知识并且做出明晰的判断!结语第50页,讲稿共51张,创作于星期三感谢大家观看第51页,讲稿共51张,创作于星期三